李雯潔,黃 穎

(中國中醫(yī)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗中心,北京 100700)

中風是以半身不遂、肌膚不仁、口舌歪斜、言語不利,甚則突然昏仆、不省人事為主要表現(xiàn)的疾病[1],是我國成年人致殘、致死的首位病因,在臨床上有較高的發(fā)病率、致殘率和病死率[2],且發(fā)病率具有上升趨勢[3]。經(jīng)典名方三化湯為金元時期醫(yī)家劉完素所擬,用于治療中風,經(jīng)過千年來的傳承與運用已被證實其有效性。全方由羌活、大黃、枳實、厚樸4味藥組成,配伍方簡而力專。方中羌活驅(qū)散外風,引諸藥上達頭部;大黃、枳實、厚樸3味藥斡旋中焦氣機。4藥相伍,表里同治,升降相因,對治療中風類疾病具有重要的啟示意義。筆者通過基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn),三化湯對腦缺血再灌注損傷大鼠的血腦屏障具有保護作用,且能改善損傷大鼠的神經(jīng)功能缺損癥狀,但其配伍機制及作用機制尚不明確。筆者對三化湯治療中風的中醫(yī)學(xué)理論、組方分析、現(xiàn)代作用機制及臨床運用方面進行綜述,以期為該方的深入研究提供參考依據(jù)。

1 中風的中醫(yī)學(xué)認識

中醫(yī)學(xué)關(guān)于中風的病因?qū)W說十分豐富,可分為內(nèi)因、外因兩大類[4]。其中外風致病是我國古籍中最早出現(xiàn)的論述,《素問·風論篇》載:“風中五臟六腑之俞……各入其門戶所中,則為偏風。”指出中風的病機為正氣虧虛,外風侵襲?！督饏T要略·中風歷節(jié)病脈證并治第五》曰:“浮者血虛,絡(luò)脈空虛,賊邪不瀉……正氣即急,正氣引邪,僻不遂?！闭J為營衛(wèi)氣血虛弱,外風侵襲,使氣血運行受阻,從而引起中風?！侗怡o心書》曰:“真氣虛,為風邪所乘,客于五臟之俞,則為中風偏枯等證?！睆娬{(diào)了外風侵襲在中風發(fā)病時的重要性。唐宋時期,內(nèi)因逐漸得到重視。孫思邈在《備急千金要方》中指出“凡中風多由熱起”,認為中風是由于熱氣太甚引動肝風上犯于腦所致,提倡病初應(yīng)當滌痰清熱以治標,養(yǎng)陰清熱、平肝息風以治本。金元時期,經(jīng)過各醫(yī)家的思想碰撞,突出了中風病程中風、火、痰、虛、氣、血的作用[5]。劉完素將前代醫(yī)家的認識與自己的臨床經(jīng)驗相結(jié)合,指出“中風癱瘓者……由乎將息失宜,而心火暴盛,腎虛衰不能制之”,認為中風的病機為心火暴盛,氣血逆亂,上沖于腦,導(dǎo)致神竅閉阻,猝然昏倒不省人事。明清之后,內(nèi)風學(xué)說逐漸成為主流學(xué)說。張錫純指出中風的病因病機,言:“肝中所寄之相火,焮然爆發(fā),挾氣血而上沖腦,以致昏厥?！焙蟠t(yī)家據(jù)此創(chuàng)立了鎮(zhèn)肝潛陽、平息內(nèi)風的治法?，F(xiàn)代學(xué)者根據(jù)中風的臨床特征,在外風、內(nèi)風的基礎(chǔ)上,提出瘀血、痰、滯、毒的重要性[6],認為氣機逆亂以生瘀血、痰、滯、毒,這些病理產(chǎn)物又可使氣機升降失司,導(dǎo)致腦竅閉阻,從而引發(fā)或加重中風[7]。因此,氣機升降失常是中風的重要發(fā)病環(huán)節(jié)[8]。朱丹溪言:“治風之法,初得之當順氣,及日久即當活血,此萬古不易之理?！盵9]指出通過恢復(fù)氣機有序的升降出入,可達到開竅通閉、治療中風的目的。

2 三化湯的組方分析

2.1 三化湯整方研究

三化湯載于劉完素的《素問病機氣宜保命集·中風論第十》,書曰:“中臟者,唇吻不收,舌不轉(zhuǎn)而失音,鼻不聞香臭,耳聾而眼瞀,大小便秘結(jié)……宜以三化湯通其滯。”全方由大黃、厚樸、枳實、羌活4味藥等分而成,主治中風外有六經(jīng)之形、內(nèi)有便溺之阻格?！氨隳缰韪瘛闭f明不是單純的大便不暢(大便不通或雖有大便但便干難解),小便亦不順暢,體現(xiàn)了氣機運行紊亂之病機[10],故三化湯治療中風具有理氣通滯之用。三化湯方中大黃為君藥[11],逐瘀通經(jīng),瀉下攻積;枳實為臣藥,瀉痞滿,消陳腐;厚樸為佐藥,行氣消積。三藥相伍,斡旋中焦之氣機,中焦通暢,氣行無阻則清氣升而濁氣自降,上逆之氣得以從下而行,逆亂之氣機得以恢復(fù),失和之氣血得以調(diào)和[12]。羌活為使藥,不僅可發(fā)表邪,驅(qū)散外風,還能引三藥上至巔頂,使藥力直達病所。四藥相配,升降相因,祛風理氣,使“三焦之氣無所阻塞,而復(fù)其傳化之職矣”。[13]

2.2 單味藥物作用

2.2.1 大 黃

《得配本草》記載大黃曰:“苦,大寒……性沉而不浮,用走而不守。蕩滌腸胃之邪結(jié),祛除經(jīng)絡(luò)之瘀血,滾頑痰,散熱毒……”《本草原始》載大黃曰:“瀉諸實熱不通,除下焦?jié)駸?消宿食,瀉心下痞滿?！本J為大黃性味苦寒,有攻積瀉熱、逐瘀通經(jīng)之效。風能生熱,而大黃能通腑瀉熱、逐邪外出以瀉逆上之火[14],故其常用于中風急性期,以恢復(fù)逆亂的氣機[15]。顏正華教授認為,中風病因不外乎虛實兩端,虛責之氣虛,實責之血瘀[16]。大黃在三化湯中并未后下,可見用其并非單純攻下,還取其祛瘀之義[17],瘀血去而新血生,體現(xiàn)了其在中風治療中推陳致新的作用。

2.2.2 厚 樸

厚樸苦,辛,溫,有行氣、消積、平喘的功效。《醫(yī)方考》曰:“厚樸之溫苦,可使下七氣。”陳修園在《神農(nóng)本草經(jīng)讀》中言:“中風有便溺阻隔癥……俱宜主以厚樸也。”認為厚樸可通過調(diào)暢氣機,對中風起到治療作用。除此之外,厚樸性溫味辛,其力不僅下行,還能上升外達[18],降中寓升,在本方中與大黃合用,消積導(dǎo)滯,可留大黃而不驟降,以達瀉實滿而不傷正之功。

2.2.3 枳 實

陶弘景在《本草經(jīng)集注》中記載枳實曰:“除寒熱熱結(jié)……破結(jié)實,消脹滿,心下急、痞痛、逆氣……”可用其治療痰濁阻塞氣機之證,在三化湯中取本品行氣消痰以通痞塞之功。

2.2.4 羌 活

《雷公炮制藥性解》記載羌活曰:“氣清屬陽,善行氣分……可發(fā)表邪……”該藥輕清升發(fā),直上巔頂,橫行肢臂,不僅可盡搜風通痹之職,還可引諸藥直達病所[19]。羌活味辛能散,清代馮兆張認為其具有“祛風豁痰順氣”之效。三化湯于沉降之藥中配伍羌活,具有通經(jīng)升清、宣竅于上、引諸藥直達巔頂、理氣機升降之效[20]。

羌活在三化湯方中發(fā)揮了重要作用。首先,羌活可驅(qū)散外風。吳昆在《醫(yī)方考》中已言明在三化湯中“用羌活者,不忘乎風也”;汪昂在《醫(yī)方集解》中亦認同此觀點,認為三化湯中配伍羌活實乃“初中之時,外挾表邪,故用風藥以解表”,強調(diào)了外風在發(fā)病中的重要性,指出使用羌活可發(fā)散外風,有利于病情好轉(zhuǎn)。其次,羌活可直達病位。《本草備要》言:“巔頂之上,唯風藥可到也。”羌活為風藥,質(zhì)輕氣盛,可上達巔頂,直入于腦,發(fā)揮治療作用。再者,羌活可載諸藥上行。三化湯方中大黃、枳實、厚樸的作用集中在調(diào)暢中焦,羌活輕清上浮,故可載諸藥上行,提高療效。最后,羌活辛散,可鼓動氣血,保持經(jīng)脈暢通[11]。《景岳全書》曰:“蓋其脈絡(luò)不通,皆由血氣……宜散而通之,如麻黃、桂枝、柴胡、羌活、細辛、白芷之屬是也?！闭J為羌活可通痹宣絡(luò),能治療中風所致的脈絡(luò)不通、肢體痿廢。羌活與大黃、枳實、厚樸3藥配伍,將外風與內(nèi)風有機結(jié)合,形成一升一降、一表一里、一寒一溫的局面,進而調(diào)暢氣機、宣通內(nèi)外,頗有《金匱要略》所言“大氣一轉(zhuǎn),其氣乃散”之妙[21]。

3 三化湯治療中風的現(xiàn)代機制

研究發(fā)現(xiàn),三化湯組能有效改善腦缺血再灌注模型大鼠腦組織神經(jīng)細胞排列的整齊性[22],降低缺血后腦組織含水量,且用藥后大鼠腦梗死體積明顯減小[23]。方中羌活與大黃配伍或發(fā)揮了重要作用[24]。

三化湯可有效減輕腦缺血再灌注后的炎癥反應(yīng)。樊凱芳等[25]研究表明,三化湯對腦組織的保護作用可能與降低老齡腦缺血再灌注大鼠腦組織中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的含量有關(guān)。三化湯還可降低腦缺血再灌注后大鼠腦組織中白細胞介素-1β(IL-1β)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達,提示三化湯能通過抑制腦缺血損傷后ICAM-1介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),減少腦缺血后的細胞凋亡[26]。

三化湯對腦缺血再灌注后的神經(jīng)細胞具有保護作用。CUADRADO E等[27]認為,基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)參與了腦缺血的炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元損傷等機制。三化湯或許可以通過降低腦缺血再灌注后大鼠腦組織MMP-9的表達[28],達到保護神經(jīng)細胞的目的。研究[23,29-31]證實,三化湯可以上調(diào)腦缺血再灌注大鼠腦組織Nav 1.1 mRNA的表達,推測三化湯可能是通過調(diào)控細胞膜上鈉離子通道、阻止鈉離子內(nèi)流來保護缺血神經(jīng)元的。有研究通過向腦缺血再灌注大鼠缺血側(cè)的側(cè)腦室內(nèi)注射慢病毒介導(dǎo)的AQP4-siRNA證明,三化湯可以下調(diào)AQP4的表達,降低腦水腫程度,從而保護腦缺血再灌注后的神經(jīng)細胞。三化湯還能通過調(diào)節(jié)Reelin信號通路的下游分子,下調(diào)Tau蛋白磷酸化水平,并可促進內(nèi)源性神經(jīng)干細胞的增殖、遷移和分化以發(fā)揮神經(jīng)保護作用。大黃可能在保護腦缺血后的神經(jīng)細胞方面發(fā)揮了重要作用[32-33]。

三化湯可增強缺血腦組織抗氧化功能。研究[34]表明,三化湯可升高SOD含量,降低MDA含量,提示該方能夠增加腦缺血后機體清除自由基的能力,減少過氧化反應(yīng),從而保護腦缺血后的腦組織。研究[35]發(fā)現(xiàn),在缺氧缺血的病理條件下,羌活可增強腦組織的抗氧化功能。

三化湯可減輕血腦屏障損傷。樊凱芳等[36]經(jīng)股靜脈向腦缺血再灌注大鼠注射伊文思藍(EB)后采用比色法觀察腦組織中的EB含量,結(jié)果表明,三化湯組大鼠腦組織EB含量明顯低于模型組。在血腦屏障開放或受損時,S100B蛋白可由中樞到達外周血中,而三化湯組大鼠血清S100B蛋白含量明顯低于模型組,說明三化湯可起到保護腦缺血再灌注大鼠血腦屏障的作用,這種保護作用可能是通過上調(diào)在跨膜蛋白與細胞骨架蛋白之間起著重要的中心作用的ZO-1蛋白的表達來實現(xiàn)的[37]。

曹淑霞[24]研究發(fā)現(xiàn),三化湯除了具有對腦組織的直接保護作用外,還可改善老齡腦缺血再灌注大鼠的全血黏度。此為三化湯在臨床運用時能提高患者遠期療效提供了依據(jù)。此外,三化湯可保護胃腸組織。三化湯可能通過降低腦缺血再灌注大鼠胃腸組織的TXB2含量、升高6-Keto-PGF1α含量,改善大鼠胃腸黏膜的缺氧缺血狀態(tài),對胃腸組織起到保護作用[38]。三化湯還可通過升高Na+-K+-ATP酶與Ca2+-ATP酶活性改善腦缺血再灌注后引起的胃腸組織能量代謝紊亂和離子平衡失調(diào),從而保護胃腸組織[39]。目前,“腸-腦軸”學(xué)說認為,胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間存在信號傳遞,并具有調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)生理和病理過程的潛力[40]。三化湯對腦缺血再灌注大鼠腦組織的保護作用或許與其能改善胃腸道功能有關(guān)。

4 三化湯治療中風的臨床應(yīng)用

三化湯治療中風有較好的臨床療效[41]。孫國柱[42]認為,中風急性期的治療應(yīng)以祛邪為主,盡早使用三化湯可穩(wěn)定患者病情。李海英等[43]認為,中風急性期給予三化湯進行治療,可達到上病下取的效果,有利于醒腦開竅。袁敏[44]采用加味三化湯聯(lián)合常規(guī)療法治療急性腦出血,治療后,治療組的格拉斯哥昏迷(GCS)評分高于對照組,美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分低于對照組,提示加味三化湯輔助治療有利于改善患者的神經(jīng)功能缺損,改善臨床癥狀,提高治療效果。此外,治療組患者的血清IL-6和TNF-α水平均低于對照組,證明三化湯治療機體內(nèi)炎癥反應(yīng)的效果確切,可以提高患者遠期療效。李霞等[45]采用三化湯加味治療急性中風,對照組給予常規(guī)治療,治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加用三化湯加味治療,治療后,治療組患者的中醫(yī)證候積分及GCS評分均高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05),提示采用三化湯加味治療能有效延緩中風急性期的病情進展。孟旭等[46]認為,芎菖三化湯具有理氣通絡(luò)的作用,以芎菖三化湯為基本方加減治療急性中風患者60例,治療2周后,患者患側(cè)肌力明顯提高。

楊正志等[47]在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用三化湯加味治療急性腦梗死,結(jié)果發(fā)現(xiàn),三化湯可改善患者的血流動力學(xué)指標。劉健紅[48]采用三化湯治療急性腦梗死28例,對照組根據(jù)病情給予溶栓、降纖、抗凝等西醫(yī)基礎(chǔ)治療,治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加服三化湯,治療2周后,治療組患者血液黏稠度顯著下降(P＜0.05)。上述臨床研究均證實,三化湯可有效改善腦梗死患者的血液流變學(xué),與基礎(chǔ)研究結(jié)果部分相吻合,提示采取三化湯治療可減少血栓再形成,或可降低梗死面積擴大的風險。朱樹寬等[49]認為,三化湯不僅可用于中風急性期,還能通過調(diào)整大黃的炮制方法、煎煮方式及用量,將三化湯用于中風后遺癥期,防止疾病復(fù)發(fā)。張志強等[50]采用利氣平逆湯合三化湯加減治療中風后頑固性呃逆,收效甚佳,認為三化湯可使腑氣得通、逆氣自降,從而促使病情好轉(zhuǎn)。

5 小結(jié)與展望

氣機升降失常是中風的重要發(fā)病環(huán)節(jié),外風侵襲是中風的重要發(fā)病原因。三化湯方中大黃、枳實、厚樸理氣沉降,使逆亂之氣從下而行;羌活升清宣竅,使清氣得以上升。一降一升,達到調(diào)暢氣機、開竅通閉的目的。羌活為風藥,驅(qū)散外風,表里同治,有利于病情好轉(zhuǎn)。三化湯治療中風的作用機制包括減輕炎癥反應(yīng)、保護神經(jīng)細胞、抗自由基損傷、保護血腦屏障。臨床采用三化湯加減及三化湯聯(lián)合西醫(yī)治療中風,可改善中風患者的神經(jīng)功能缺損程度,提高患者肌力,對患者血液黏稠度等指標亦有改善作用。

三化湯全方共4味藥,方簡力專,在調(diào)暢氣機的基礎(chǔ)上配伍祛風藥治療中風療效明顯,在實際運用中可在原方基礎(chǔ)上進行加減以提高治愈率?？偠灾?三化湯作為治療中風的方劑具有重要的研究價值。然而,目前對于三化湯調(diào)暢氣機升降的作用及祛風藥羌活在該方中發(fā)揮的作用未給予重視,對其組方配伍的研究尚不深入,該方發(fā)揮治療作用的機制亦尚不明確,因此,深入研究三化湯的組方配伍、明確其作用機制對于提高中風的臨床療效具有重要意義。