于淑鳳，王彩霞，馬麗麗，李向紅

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心，山東 青島 266000)

0 引言

NLE常發(fā)生于胎兒及出生后3個月以內(nèi)的嬰兒，發(fā)病率約為1/20000[1]，全球男女比例大約1：2～3，但我國男女比例無明顯差異。NLE主要以胎兒及新生兒先天心臟傳導(dǎo)異常和/或新生兒皮疹、肝功能或血液等其他系統(tǒng)異常為臨床表現(xiàn)。該病早在1954年由McCuistion和 Schoch首先報道，19世紀(jì)70年代，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)母體的抗SSA和抗SSB抗體與患兒在生后發(fā)生的心臟傳導(dǎo)功能、皮膚、血液及肝膽系統(tǒng)的異常有關(guān)，遂將這一系列病變命名為NLE。我國在1991年報道了第一例[2]。

1 致病因素及發(fā)病機制

1.1 母體抗體傳遞

目前認(rèn)為由母親經(jīng)胎盤過繼給胎兒的自身抗體，是NLE的主要致病因素。研究表明當(dāng)孕母抗SSA、SSB抗體陽性時，其胎兒發(fā)生NLE幾率約為1%-2%。如果孕母已經(jīng)有了1個NLE患兒，其再次分娩的新生兒患病幾率為 20%-25%[3]，而且隨著母源性抗體的減少，除心臟以外的多數(shù)臨床癥狀會逐漸好轉(zhuǎn)[4]。有研究認(rèn)為經(jīng)胎盤傳遞的抗U1RNP抗體也與NLE的發(fā)生有關(guān)，但通?；純褐挥衅つw表現(xiàn)和Ⅰ°房室傳導(dǎo)阻滯(AVB) 表現(xiàn)[3]。

對于母親傳遞抗體導(dǎo)致NLE發(fā)病的機制目前仍不清楚，多數(shù)研究者認(rèn)為與胎兒細(xì)胞凋亡后其表面移位的SSA和SSB抗原與母體的自身抗體結(jié)合后產(chǎn)生的一系列反應(yīng)有關(guān)[5]。例如心肌細(xì)胞凋亡后其細(xì)胞表面的SSA和SSB抗原發(fā)生移位，與母體的自身抗體結(jié)合，被周圍的巨噬細(xì)胞吞噬后，刺激其釋放轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，使心臟成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，最終形成纖維化，甚至造成擴張型心肌病[6]。也有學(xué)者認(rèn)為母體抗SSA與抗SSB抗體還可通過與心肌細(xì)胞表面的某些位點結(jié)合，比如，與鈣離子通道結(jié)合，致鈣離子平衡紊亂，從而對胎兒心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)產(chǎn)生直接影響[7]。E. Jaeggi等人[8]認(rèn)為心臟傳導(dǎo)異常及皮膚損害是由不同抗體導(dǎo)致的，抗52/60-kd Ro/SSA抗體和抗48-kd La/SSB抗體與心臟傳導(dǎo)阻滯相關(guān)，而抗50-kd La/SSB抗體與皮膚損害有關(guān)。

其實在很多病例中患兒抗體和母體抗體并不是百分百契合的，而且也有抗體陰性母親產(chǎn)下NLE患兒的報道。這就說明母體抗體傳遞并不是唯一的致病因素[9]。

1.2 基因背景與遺傳易感性

Meisgen等[10]研究結(jié)果顯示，組織相容性白細(xì)胞抗原(HLA)的部分基因位點變異，與胎兒發(fā)生心臟傳導(dǎo)阻滯的易感性有關(guān)。而Zhou KY等人[11]認(rèn)為α-干擾素及轉(zhuǎn)化生長因子基因的多態(tài)性與胎兒的心臟傳導(dǎo)阻滯也有相關(guān)性，機制可能為在α-干擾素基因高表達的基因背景下，胎兒體內(nèi)Ro52的表達也會增多，進而導(dǎo)致胎兒發(fā)病。

1.3 母體微嵌合體

母體微嵌合體是母體細(xì)胞在孕期通過胎盤進入胎兒體內(nèi)，并定植于胎兒組織中，可在子代體內(nèi)持續(xù)存在20年以上。母體微嵌合體通產(chǎn)不會對子代產(chǎn)生不利影響，但是少數(shù)也可能誘發(fā)子代發(fā)生自身免疫反應(yīng)，并發(fā)展為自身免疫性疾病，例如NLE[7]。

1.4 其他因素

Sabrina Meisgen等[12]的一項研究顯示，環(huán)境因素、感染及情緒異常對孕母的影響都有可能與其胎兒發(fā)生NLE的發(fā)病相關(guān)。

2 臨床表現(xiàn)

NLE常見的臨床表現(xiàn)主要包括先天性心臟傳導(dǎo)阻滯(CHB)和皮疹，部分有肝膽系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)表現(xiàn)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常。

2.1 心臟表現(xiàn)

心臟異常包括心臟傳導(dǎo)異常以及心臟結(jié)構(gòu)異常、心內(nèi)膜彈力纖維增生癥(EFE) 、擴張型心肌病(DCM) 、心肌炎、心包積液、充血性心衰等結(jié)外表現(xiàn)。心臟傳導(dǎo)異常可表現(xiàn)為心臟Ⅰ°-Ⅲ°的各種程度的傳導(dǎo)阻滯，其中最嚴(yán)重的為Ⅲ°傳導(dǎo)阻滯，也稱為完全性先天傳導(dǎo)阻滯(CCHB)，最常發(fā)生于胎齡18～24周時，主要表現(xiàn)為心動過緩，一旦出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)。其他的傳導(dǎo)異常還包括竇性心動過緩、Q-T 間期延長以及室性和交界性心動過速、房撲、不規(guī)則心律等[13]。結(jié)構(gòu)和瓣膜異常包括室間隔缺損、繼發(fā)孔型房間隔缺損和卵圓孔未閉、持續(xù)性導(dǎo)管未閉動脈硬化、肺動脈狹窄、肺動脈瓣發(fā)育不良、三尖瓣腱索融合也偶有報道。但這些異常與NLE是否有關(guān)目前還沒有明確的證據(jù)[14]。

2.2 皮膚表現(xiàn)

NLE最常見的臨床表現(xiàn)是皮膚表現(xiàn)，國外發(fā)生率為50%，我國約為77.7%[13]。NLE的皮疹通常為邊緣凸起伴中心輕微萎縮的環(huán)形紅斑或弓形斑疹，主要位于頭皮和眼眶周圍區(qū)域，也可在手掌、足底或其他部位出現(xiàn)。鱗屑型皮疹常呈“浣熊”眼狀，后期呈萎縮性病變，可有少許鱗屑和毛細(xì)血管擴張。其典型病理表現(xiàn)為真皮表皮交界和皮膚附件空泡性改變[14]。NLE的皮疹約80%早期不明顯，多在生后數(shù)周出現(xiàn)，平均6周左右，紫外線照射可誘發(fā)或加重[14]。多數(shù)皮疹在6～8個月內(nèi)自行緩解，一般不需要特殊處理。

2.3 肝膽系統(tǒng)表現(xiàn)

肝膽系統(tǒng)的損害可表現(xiàn)為肝衰竭，膽汁淤積，轉(zhuǎn)氨酶升高，黃疸，肝、脾腫大等。Antonio等[4]在對抗SSA抗體陽性孕母娩出的抗SSA抗體陽性的新生兒的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，該50例新生兒剛出生時抗SSA抗體滴度平均值為186.9UI/mL，同時只有1例嬰兒出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶輕度升高；3個月時有37例(74%)的新生兒抗SSA抗體陽性，抗體滴度平均值為162.5UI/mL，其中28例(56%)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和γ-氨基轉(zhuǎn)移酶升高，但并無臨床表現(xiàn)；6個月時有17例(34%)的新生兒抗SSA抗體陽性，抗體滴度平均值為84.6UI/mL，有20例(40%)轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和γ-氨基轉(zhuǎn)移酶升高；9個月時只有5例(10%)的新生兒抗SSA抗體陽性，抗體滴度平均值為41.4UI/mL，其中3例(6%)轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶升高。該研究證明隨著母源性抗體的消失，肝膽系統(tǒng)損害的癥狀可逐漸緩解。

2.4 血液系統(tǒng)表現(xiàn)

血液系統(tǒng)的異常主要包括貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少。這些異常多無明顯臨床表現(xiàn)，只在實驗室檢查中發(fā)現(xiàn)相應(yīng)指標(biāo)異常，少數(shù)有發(fā)生再生障礙性貧血或溶血性貧血的報道。同樣，有研究證明隨著母源性抗體的消失，這些血液系統(tǒng)的異常可逐漸緩解[4]。

2.5 神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

NLE患兒出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的情況較少見，多數(shù)沒有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，超聲隨訪也沒有特異性的神經(jīng)系統(tǒng)損傷。楊群等[15]報道2例中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的NLE患兒，其中1例為腦室周白質(zhì)異常，有神經(jīng)精神發(fā)育落后表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)NLE患兒腦積水、大頭畸形的患病率明顯高于其他新生兒，但是否與該病有關(guān)尚不清楚。

2.6 其他系統(tǒng)表現(xiàn)

NLE患兒腎臟受累也較少見，曾有1例NLE出現(xiàn)膜性腎小球腎炎的報道[16]，尚未有腎衰竭、尿毒癥等重癥腎臟損傷的報道。直腸出血、足底萎縮、巨噬細(xì)胞活化綜合征也偶有報道。

3 輔助檢查

3.1 產(chǎn)前

對存在孕有NLE胎兒風(fēng)險的女性，都需進行抗核抗體、抗雙鏈DNA、抗Ro/SSA、抗La/SSB和抗U1-RNP等相關(guān)抗體的篩查。對于抗SSA、抗SSB抗體陽性女性孕期(18周-26周)應(yīng)增加胎兒超聲心動圖檢查的頻次，建議每周一次。對于高Ro抗體滴度(≥50 U/mL)的孕婦，應(yīng)進行連續(xù)產(chǎn)前超聲/心電圖檢查[17]。

胎兒心磁圖(fMCG) 是一種新型、無創(chuàng)的檢查手段?？捎糜跈z測胎兒心律失常、胎兒心率及提取信號振幅變化。其PQ 部分包括了心電圖的 PR 間期，且不受心房去極化時間的影響，可用于診斷Ⅰ° AVB。

3.2 新生兒

強烈建議對NLE的患兒進行風(fēng)濕免疫病相關(guān)血清學(xué)檢查，包括ESR、C2、C3、C4、循環(huán)免疫復(fù)合物、ANA、抗ds-DNA抗體、抗SSA/Ro抗體、 抗SSB/La抗體、抗U1-RNP抗體、抗ENA抗體和人類白細(xì)胞抗原-DB2/3等，但檢查的時機以及對于疾病的指導(dǎo)意義存在爭議[17]。需完善血常規(guī)、CRP、生化功能等常規(guī)檢查，以及超聲心動圖及心電圖檢查，必要時行24小時動態(tài)心電圖。皮膚活檢可協(xié)助診斷，但各種炎癥和感染均可能表現(xiàn)出相似的組織學(xué)特征，所以皮膚活組織檢查不是必要條件。

4 診斷及鑒別診斷

目前認(rèn)為滿足以下兩點即可診斷NLE：母親存在抗SSA/Ro和/或抗SSB/La抗體和/或抗U1-RNP抗體；胎兒或新生兒出現(xiàn)心臟傳導(dǎo)阻滯，或新生兒出現(xiàn)典型的皮疹、肝臟或血液系統(tǒng)表現(xiàn)，無法用其他原因解釋[18]。

NLE的皮膚改變需與蕁麻疹、體癬、脂溢性皮炎、兒童期環(huán)形紅斑、先天性毛細(xì)血管擴張性大理石樣皮膚、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、自身炎癥綜合征相鑒別。心臟改變需要與先天性心臟結(jié)構(gòu)缺陷、特發(fā)性家族性傳導(dǎo)阻滯相鑒別。

5 治療

5.1 孕母預(yù)防性用藥

Shinohara等人[19]在一項對抗Ro/SSA陽性母親孕期藥物治療預(yù)防NLE的研究中發(fā)現(xiàn)，87例新生兒中26例孕母接受過激素治療的新生兒無心臟傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生，4例出現(xiàn)了皮膚表現(xiàn)。剩下61例孕母未接受激素治療的新生兒有15例出現(xiàn)了心臟傳導(dǎo)阻滯。所以Shinohara認(rèn)為抗Ro/SSA陽性孕母在孕早期接受激素治療不能預(yù)防NLE的皮膚損害，在預(yù)防先天性心臟傳導(dǎo)阻滯方面是有效的，但是先天性完全性傳導(dǎo)阻滯一旦出現(xiàn)，便不可逆轉(zhuǎn)。Leroux 等[20]發(fā)現(xiàn)，患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的母親在孕期使用羥氯喹可降低胎兒早產(chǎn)及發(fā)生宮內(nèi)生長受限的風(fēng)險，也可以降低死亡率，所以建議對有 NLE 胎兒妊娠史的母親在后續(xù)妊娠胎次中從孕 6 ～10 周開始口服羥氯喹[21,22]。

5.2 胎兒宮內(nèi)治療

5.2.1 I°心臟傳導(dǎo)阻滯

有研究證明I°心臟傳導(dǎo)阻滯未經(jīng)治療也可以恢復(fù)為正常竇性心律，部分專家不建議治療。但多數(shù)專家建議先觀察24小時，當(dāng)確認(rèn)存在PR間期延長(＞150毫秒)，開始讓母親口服糖皮質(zhì)激素(地塞米松4mg/天或倍他米松3mg/天)，同時每周監(jiān)測一次胎兒超聲心動圖。如果傳導(dǎo)阻滯未進展或者轉(zhuǎn)為竇性心律，激素可持續(xù)至26周停用。

5.2.2 Ⅱ°心臟傳導(dǎo)阻滯

宮內(nèi)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)多數(shù)Ⅱ°心臟傳導(dǎo)阻滯可發(fā)展為完全性傳導(dǎo)阻滯，所以一旦發(fā)現(xiàn)，建議立即應(yīng)用激素(地塞米松4mg/天或倍他米松3mg/天)，同時每周監(jiān)測一次胎兒超聲心動圖，但何時停用存在爭議，多數(shù)建議治療至妊娠期末。

5.2.3 Ⅲ°心臟傳導(dǎo)阻滯

一旦確診，無法逆轉(zhuǎn)，5%-20%會胎死宮內(nèi)。Jaeggi等提出地塞米松可改善Ⅲ°AVB 患胎的總體情況[23]。但也有學(xué)者認(rèn)為，地塞米松并不能減少Ⅲ° AVB 患胎心臟結(jié)外病變的發(fā)生率，也不能減少患兒生后起搏器的植入率[24]。反而應(yīng)用地塞米松可能會給母親及胎兒均造成不良影響，所以應(yīng)用需謹(jǐn)慎[25,26]。從目前研究結(jié)果看，血漿置換、IVIG和糖皮質(zhì)激素三聯(lián)療法在增加Ⅲ° AVB 患胎的心室率，降低患胎發(fā)生結(jié)外病變的風(fēng)險，延緩患兒心臟起搏器植入的時間方面可能有效[27]。當(dāng)胎兒心率＜50bpm時，可讓孕母接受β受體激動劑治療，以增加心率和每搏輸出量。多數(shù)建議激素與β受體激動劑聯(lián)合使用。

5.2.4 心肌病/心內(nèi)膜彈力纖維增生癥

如果胎兒存在結(jié)外病變，可使用糖皮質(zhì)激素和/或丙種球蛋白，然而對于治療效果不明確。

5.3 新生兒的治療

5.3.1 監(jiān)測

所有孕母ENA相關(guān)抗體陽性的新生兒，即使宮內(nèi)并未發(fā)現(xiàn)任何異常，生后均應(yīng)監(jiān)測心電圖。

5.3.2 心臟方面

宮內(nèi)一過性I°心臟傳導(dǎo)阻滯生后心電圖正常的，建議1歲時復(fù)查超聲心動圖及心電圖。宮內(nèi)一過性Ⅱ°心臟傳導(dǎo)阻滯的，需在生后3月內(nèi)動態(tài)監(jiān)測超聲心動圖及心電圖。生后I°或Ⅱ°心臟傳導(dǎo)阻滯的需于兒童心內(nèi)科監(jiān)測。宮內(nèi)或生后存在Ⅲ°心臟傳導(dǎo)阻滯的，若心率＜55bpm，生后需立即安裝心臟起搏器，若心率＞55bpm，且為無癥狀的完全性傳導(dǎo)阻滯可待到兒童期、青春期甚至成年期安裝心臟起搏器。

5.3.3 皮疹方面

通常生后6-8月消失且無后遺癥，多無需治療；避免紫外線直射；外用皮質(zhì)醇可能會加速皮疹消退；毛細(xì)血管擴張可考慮激光治療。

5.3.4 其他系統(tǒng)

多數(shù)血液系統(tǒng)、肝臟損傷、神經(jīng)系統(tǒng)異常都是無癥狀的，無需治療。患有嚴(yán)重肝臟和血液疾病的嬰兒可以給予全身激素、靜脈免疫球蛋白和/或免疫抑制劑[28,29]。

6 預(yù)后

NLE的預(yù)后取決于受影響的器官系統(tǒng)。對于只有皮膚表現(xiàn)的NLE預(yù)后最好，皮疹很少會留有疤痕。有研究報道存在皮膚表現(xiàn)的患兒在以后容易患系統(tǒng)性紅斑狼瘡或其他自身免疫疾病，這可能與他們的遺傳易感性有關(guān)[30]。心臟受累的NLE患兒在新生兒期有20%-30%的死亡率。主要死亡原因多為CCHB以及CHB合并心肌病或者先天性心臟病導(dǎo)致充血性心力衰竭。大約57%-66%的CHB患兒最終需要起搏器，但即使安裝起搏器也會面臨發(fā)生擴張型心肌病的風(fēng)險。許多CHB的患兒在兒童時期沒有癥狀，等到到青春期，隨著活動量的增加，可能會出現(xiàn)乏力、暈厥等癥狀，從而需要植入起搏器。CHB的復(fù)發(fā)率較低，大約15%[29]。大多數(shù)NLE患兒肝臟或血液系統(tǒng)損傷為一過性，通常在4-6月內(nèi)自然好轉(zhuǎn)。但有些嚴(yán)重的情況，如膽汁淤積性肝炎、肝衰竭以及嚴(yán)重的血小板減少癥導(dǎo)致的臟器出血，預(yù)后通常不良[28]。

在新生兒喂養(yǎng)方面，Sara等[31]人認(rèn)為NLS的發(fā)生與患病母親母乳喂養(yǎng)無關(guān)，所以常規(guī)情況下建議母乳喂養(yǎng)。當(dāng)患病母親在哺乳期仍需藥物治療時，有研究證明在應(yīng)用非甾體抗炎藥、抗瘧藥、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、他克莫司、生物制劑、秋水仙堿、丙種球蛋白及小于50mg的醋酸潑尼松時可正常哺乳，當(dāng)應(yīng)用醋酸潑尼松＞50mg時，4h后方可哺乳，而應(yīng)用甲氨蝶玲、嗎替麥考酚酯時不建議哺乳[32]。在疫苗接種方面，日本學(xué)者Masato等[33]報道了兩例NLE皮膚損害患兒接種疫苗后皮疹加重甚至出現(xiàn)皮膚潰瘍的情況，該兩例患兒在未接受治療的情況下皮疹均逐漸消退。目前雖尚無接種疫苗引起其他系統(tǒng)損害加重的報道，但Masato認(rèn)為NLE患兒皮疹的惡化可能與接種疫苗后的系統(tǒng)免疫反應(yīng)有關(guān)。

7 總結(jié)

NLE為一種少見病，發(fā)病機制目前尚不明確，致病因素主要與母體傳遞抗體有關(guān)，發(fā)病機制考慮與胎兒細(xì)胞凋亡后其表面移位的SSA和SSB抗原與母體的自身抗體結(jié)合后產(chǎn)生的一系列反應(yīng)有關(guān)。NLE的臨床表現(xiàn)以皮膚損害、心臟傳導(dǎo)異常、血液及肝膽系統(tǒng)異常為主，除心臟傳導(dǎo)阻滯以外，多數(shù)癥狀會隨母源性抗體減少而逐漸好轉(zhuǎn)。目前建議對抗SSA、SSB、U1RNP等抗體陽性孕母生產(chǎn)的新生兒檢測其相關(guān)抗體同時監(jiān)測其心超及心電圖。而對于患病新生兒應(yīng)注意動態(tài)監(jiān)測受損系統(tǒng)指標(biāo)，對于胎兒及新生兒發(fā)現(xiàn)Ⅰ°心臟傳導(dǎo)阻滯的應(yīng)嚴(yán)密管觀察，若持續(xù)存在或進展需積極治療，Ⅱ°心臟傳導(dǎo)阻滯可發(fā)展為完全性傳導(dǎo)阻滯，所以一旦發(fā)現(xiàn)，建議立即應(yīng)用激素治療。宮內(nèi)或生后存在Ⅲ°心臟傳導(dǎo)阻滯的，若心率＜55bpm，生后需立即安裝心臟起搏器，若心率＞55bpm，且為無癥狀的完全性傳導(dǎo)阻滯可待到兒童期、青春期甚至成年期安裝心臟起搏器。對于其他系統(tǒng)損害除重癥肝膽、血液系統(tǒng)損害以外，多數(shù)不需治療，預(yù)后較好。