葉鑫鑫，王亞軍 綜述 周航 審校

遵義醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腹部腫瘤科，貴州 遵義 563000

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是最常見(jiàn)的女性腫瘤死亡原因之一。2018年對(duì)全球癌癥進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)可見(jiàn)：宮頸癌是全球女性人群中發(fā)病率和死亡率排第二的腫瘤[1]。高危型人乳頭瘤病毒(HPV)的感染是其主要的發(fā)病原因，它會(huì)引起婦女宮頸上皮內(nèi)瘤變和宮頸癌的發(fā)生。目前發(fā)達(dá)國(guó)家中宮頸癌的數(shù)量已較前明顯減小，但在發(fā)展中國(guó)家，宮頸癌的數(shù)量仍在上升，死亡率也隨之增加[2]。手術(shù)和放化療一直是宮頸癌主要的治療手段，早期患者主要以手術(shù)為主，中晚期患者大多通過(guò)放化療治療。晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者一般采用單純化療法，但因?yàn)榛熌退幀F(xiàn)象越來(lái)越普遍，所以化療藥物的療效和應(yīng)用大打折扣，使得治療效果不佳甚至失敗，這類患者一年生存率僅為10%~20%[3]，所以宮頸癌化療耐藥的難題長(zhǎng)期困擾著臨床工作者們。

順鉑作為經(jīng)典的宮頸癌化療藥物，于1845年首次被發(fā)現(xiàn)并制備出來(lái)，后對(duì)該藥物的測(cè)試發(fā)現(xiàn)其對(duì)多種動(dòng)物腫瘤均有效。宮頸癌的化療建議采用單用順鉑或是含順鉑方案的聯(lián)合化療。但是，天然耐藥和后天耐藥都極大地削減了順鉑對(duì)腫瘤的治療作用。順鉑抗腫瘤作用的分子機(jī)制主要為與作用細(xì)胞的DNA形成DNA-順鉑復(fù)合物，進(jìn)而引起其作用細(xì)胞的DNA損傷。當(dāng)順鉑誘導(dǎo)的DNA損傷無(wú)法修復(fù)時(shí)，細(xì)胞就會(huì)發(fā)生凋亡并死亡。其中P-糖蛋白(P-gp)在影響順鉑發(fā)揮抗腫瘤的作用過(guò)程中起著重要的作用，也是目前在順鉑耐藥原因中研究的較多的一個(gè)蛋白分子。

1 P-gp簡(jiǎn)介

P-gp即P-糖蛋白，是由多藥耐藥基因1(MDR1)編碼的首個(gè)人體ABC(ATP結(jié)合盒)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它屬于依賴ATP的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)。人體的P-gp氨基酸殘基多達(dá)1 280個(gè)，有著170 kD的相對(duì)分子量[4]。它大量存在于身體的五臟六腑中，包括大腦、腎臟、睪丸、腎上腺素、肝臟、子宮、腸組織、卵巢、胎盤(pán)等正常人體器官內(nèi)，身體中各種內(nèi)、外源性物質(zhì)的吸收、代謝和排泄都與之相關(guān)，對(duì)維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)有著關(guān)鍵意義。許多腫瘤中都存在它過(guò)表達(dá)的現(xiàn)象，比如常見(jiàn)的一些癌癥，包括肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌和宮頸癌等，大量的研究表明P-gp與腫瘤的化療耐藥關(guān)系緊密。

高國(guó)蘭等[5]基于免疫組化法對(duì)51個(gè)宮頸癌組織和9個(gè)正常宮頸組織進(jìn)行了相應(yīng)的檢測(cè)，涉及其中的P-gp、GST-π和TS蛋白的表達(dá)區(qū)別，結(jié)果發(fā)現(xiàn)51個(gè)宮頸癌組織P-gp蛋白陽(yáng)性表達(dá)率達(dá)到45.10%(23/45)。隨后的曾四元等[6]對(duì)宮頸癌組織中P-gp、GST-π、Topo-Ⅱ的表達(dá)及意義探索時(shí)發(fā)現(xiàn)P-gp表達(dá)現(xiàn)象還存在于正常宮頸、宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)、初治宮頸癌和復(fù)發(fā)癌組織里，它們的表達(dá)強(qiáng)弱排序如下：正常宮頸組織最低，其次是CIN，初治宮頸癌又大一些，最高的是復(fù)發(fā)宮頸癌組織。P-gp低、高表達(dá)組三年生存率依次為93.3%和63.3%，隨之做出如下猜想：P-gp表達(dá)上升不但會(huì)作用于宮頸癌的發(fā)生發(fā)展，也會(huì)對(duì)宮頸癌的預(yù)后產(chǎn)生影響。郭慈仁等[7]對(duì)P-gp、GST-π和TopoⅡ在巨塊型宮頸癌中的表達(dá)和與新輔助化療的關(guān)聯(lián)一并進(jìn)行了探索研究，并且得出了結(jié)論：P-gp不光在新輔助化療組，在單純手術(shù)組中也會(huì)有表達(dá)，這種現(xiàn)象猜測(cè)是腫瘤細(xì)胞天然耐藥的證據(jù)，所以對(duì)于腫瘤細(xì)胞有原發(fā)性耐藥現(xiàn)象的論述是贊同的。繼而發(fā)現(xiàn)P-gp在新輔助化療后的表達(dá)率和單純手術(shù)組相比增高，這個(gè)發(fā)現(xiàn)證明化療能夠使得耐藥分子發(fā)生表達(dá)轉(zhuǎn)變，從而導(dǎo)致后天耐藥，也就是獲得性耐藥。該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)新輔助化療組中P-gp表達(dá)陽(yáng)性組的化療有效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于表達(dá)陰性組的有效率。以上發(fā)現(xiàn)表明，P-gp在宮頸正常組織和腫瘤組織中都普遍存在，但在腫瘤組織中的表達(dá)大于正常組織。因此P-gp的高表達(dá)是引起化療耐藥的關(guān)鍵因素。

2 P-gp介導(dǎo)的宮頸癌順鉑耐藥機(jī)制

2.1 P-gp導(dǎo)致化療藥物的外排增加 既往已有大量研究表明，5"-三磷酸腺苷(ATP)結(jié)合盒(ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可能通過(guò)增加順鉑外排介導(dǎo)順鉑耐藥，ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白包括多藥耐藥蛋白(MRP)一系列：MRP1、MRP2、MRP3和MRP5在內(nèi)。MRP1過(guò)表達(dá)已被發(fā)現(xiàn)在一些宮頸癌細(xì)胞中與宮頸癌順鉑耐藥相關(guān)聯(lián)。下文所述研究表明，宮頸癌順鉑耐藥株SiHaR中MRP1和P-gp1的過(guò)表達(dá)使宮頸癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。比如姜黃素作為MRP1和P-gp1的抑制劑應(yīng)用于耐順鉑的宮頸癌細(xì)胞中后，結(jié)果對(duì)比未加入姜黃素組顯著減少了順鉑的化療劑量，化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的敏感性得到了增強(qiáng)[8]。童文娟等[9]在P-gp對(duì)宮頸癌化療耐藥影響及耐藥分子機(jī)制方面進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)宮頸癌細(xì)胞在含依托泊苷的培養(yǎng)基中在較短時(shí)間內(nèi)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)依托泊苷藥物含量上升，抑制或提升P-gp活性對(duì)細(xì)胞內(nèi)藥物含量不產(chǎn)生相關(guān)作用。表明P-gp對(duì)依托泊苷的攝入過(guò)程沒(méi)有相關(guān)作用，而在持續(xù)培養(yǎng)細(xì)胞過(guò)程中，細(xì)胞內(nèi)依托泊苷含量表現(xiàn)出了減小趨勢(shì)，這個(gè)時(shí)候當(dāng)P-gp活性再次被抑制時(shí)，此時(shí)細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度恒定，證實(shí)P-gp參與依托泊苷的泵出過(guò)程。因此，他們的研究充分說(shuō)明了P-gp導(dǎo)致化療藥物的外排增加。

2.2 P-gp參與凋亡抑制 P-gp介導(dǎo)的耐藥性并不僅僅只有增加藥物外排這一原因，這種蛋白也參與很多凋亡抑制的過(guò)程，尤其是通過(guò)抑制凋亡信號(hào)通路和或抑制凋亡信號(hào)因子，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞耐藥。TAINTON等[10]進(jìn)行了試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)突變過(guò)的P-gp不再具有泵出藥物的活性，但對(duì)胱天蛋白酶(凋亡作用酶)的激活還存在著抑制作用，得到結(jié)論：P-gp耐藥不是只靠其藥物外排作用，在凋亡抑制中發(fā)揮影響亦是引起腫瘤細(xì)胞耐藥的關(guān)鍵因素。還有一種發(fā)現(xiàn)是：P-gp在抑制胱天蛋白酶-3、激活胱天蛋白酶-8中有一定的效力，從而對(duì)細(xì)胞的凋亡產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)一步使得細(xì)胞耐藥形成[11]。腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)是腫瘤壞死因子家族中的一員，可誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞凋亡。GALSKI等[12]研究表明，P-gp表達(dá)與TRAIL介導(dǎo)的凋亡相關(guān)，并且P-gp的活性是能夠逆轉(zhuǎn)TRAIL介導(dǎo)凋亡的關(guān)鍵，也證明了P-gp具有抗凋亡作用。Survivin蛋白是迄今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)凋亡抑制因子，已有多種研究證實(shí)它在宮頸癌組織中高表達(dá)。WANG等[13]在對(duì)宮頸癌紫杉醇耐藥株進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，宮頸癌紫杉醇耐藥株有著明顯的耐藥性，與親本株相比，其P-gp和谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶顯著增加，與抗凋亡蛋白Bcl-2和Survivin的高表達(dá)顯著正相關(guān)，是腫瘤組織化療失敗的重要原因。于春霞等[14]研究了50例宮頸癌患者，得到結(jié)果：宮頸癌新輔助化療后Survivin表達(dá)的陽(yáng)性率(34.00%)相比于化療前(78.00%)小許多。基于上述研究，陳芬等[15]通過(guò)制定P-gp、MRP1、Survivin在宮頸鱗癌新輔助化療前后的表達(dá)差異和對(duì)臨床療效的預(yù)測(cè)作用研究中得出結(jié)果：化療后Survivin的表達(dá)量顯著低于化療前水平，且新輔助化療有效組Survivin的表達(dá)量顯著低于化療無(wú)效組，同時(shí)P-gp的表達(dá)水平與Survivin呈正相關(guān)。綜上可見(jiàn)P-gp可通過(guò)抑制凋亡信號(hào)通路和或抑制凋亡信號(hào)因子發(fā)揮抗凋亡作用，進(jìn)一步導(dǎo)致癌細(xì)胞對(duì)化療藥物耐藥。

2.3 P-gp參與腫瘤細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能 P-gp與腫瘤免疫細(xì)胞的表達(dá)、活化、表型轉(zhuǎn)換和細(xì)胞因子釋放有關(guān)。比如P-gp在外周血單核細(xì)胞中的表達(dá)很少，但在腫瘤浸潤(rùn)抗炎MΦ2組織巨噬細(xì)胞中的表達(dá)極高[16]。在所有天然免疫細(xì)胞中，自然殺傷(NK)細(xì)胞的P-gp表達(dá)水平最高，同時(shí)P-gp的表達(dá)調(diào)控了下游細(xì)胞毒性功能，對(duì)炎性毒性細(xì)胞分泌顆粒的形成和釋放產(chǎn)生作用，直至調(diào)控靶細(xì)胞死亡。P-gp在適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞中的功能因細(xì)胞類型而異。在B細(xì)胞中，P-gp的表達(dá)與細(xì)胞遷移和淋巴結(jié)移行表型有關(guān)。在CD4+T細(xì)胞中，P-gp與炎性Th1/Th17效應(yīng)細(xì)胞表型相關(guān)，而在抗炎Treg表型中表達(dá)極則很少[17]。目前已有很多研究發(fā)現(xiàn)，惡性血液系統(tǒng)疾病患者免疫細(xì)胞中的P-gp表達(dá)水平明顯上升，比如多發(fā)性骨髓瘤、急性髓系白血病(AML)、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤在內(nèi)的等等，所以這些腫瘤常常對(duì)化療產(chǎn)生抗藥性[18]。值得注意的是，以單克隆抗體(MAb)為基礎(chǔ)的抗CD20和抗CD19的靶向治療可以克服P-gp介導(dǎo)的化療耐藥性，有研究指出可能原因是因?yàn)镸Ab不能被P-gp排出胞外[19]。關(guān)于P-gp與細(xì)胞免疫對(duì)宮頸癌化療耐藥是否有確切的相關(guān)性尚沒(méi)有特別的研究報(bào)道，但免疫細(xì)胞存在于每個(gè)人體內(nèi)，與個(gè)體健康息息相關(guān)，所以P-gp參與腫瘤細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能這一方面對(duì)于宮頸癌化療耐藥機(jī)制來(lái)說(shuō)也是一個(gè)未來(lái)可研究的方向。

2.4 P-gp與非編碼RNA 非編碼RNA屬于功能性RNA分子，不能翻譯為蛋白質(zhì)，對(duì)基因的轉(zhuǎn)錄翻譯起著重要的調(diào)節(jié)作用，即不包括mRNA、tRNA和rRNA的其他RNA分子。這其中有一種微小RNA(microRNA，miRNA)，它能夠調(diào)控體內(nèi)多種基因的轉(zhuǎn)錄，還能對(duì)基因轉(zhuǎn)錄后mRNA的翻譯過(guò)程產(chǎn)生抑制作用。MiRNA普遍存在于生物體內(nèi)，其結(jié)合對(duì)應(yīng)的靶基因mRNA 3"端非編碼區(qū)(3"-UTR)后，能夠降解靶基因的mRNA或抑制轉(zhuǎn)錄后的翻譯過(guò)程。P-gp的表達(dá)可以受到miRNA的直接作用，也可因?yàn)槟承盘?hào)通路被miRNA所干擾影響P-gp的表達(dá)從而引發(fā)腫瘤細(xì)胞耐藥。劉昀昀等[20]及其團(tuán)隊(duì)研究表明，增強(qiáng)宮頸癌Hela、Siha細(xì)胞株中miR100的表達(dá)水平對(duì)腫瘤細(xì)胞的侵襲活力有明顯抑制作用，同時(shí)Hela、Siha宮頸癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性也隨之增強(qiáng)。魯燕飛等[21]及其團(tuán)隊(duì)也對(duì)宮頸癌組織中miR100的表達(dá)量和順鉑耐藥的關(guān)系進(jìn)行了研究，他們把宮頸癌組織分成兩組，即順鉑敏感組和耐藥組，分別檢測(cè)兩組宮頸癌組織中miR100表達(dá)量，發(fā)現(xiàn)miR100在順鉑敏感組宮頸癌組織中的表達(dá)量比順鉑耐藥組高很多，此外，他們發(fā)現(xiàn)Nek2、P-gp、GSTGπ、TopoGⅡ在順鉑敏感的宮頸癌組織中的表達(dá)比順鉑耐藥的宮頸癌組織小很多，且miR100表達(dá)水平相對(duì)于Nek2、P-gp、GSTGπ、TopoGⅡ的表達(dá)量呈負(fù)相關(guān)。由此得出結(jié)論：宮頸癌組織內(nèi)miR100表達(dá)過(guò)低會(huì)引發(fā)多藥耐藥基因的表達(dá)上升進(jìn)而使得腫瘤細(xì)胞耐藥性升高。MAO等[22]在84例宮頸癌患者的宮頸癌組織及癌旁正常組織標(biāo)本中檢測(cè)LINC0051的表達(dá)，探討長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)LINC00511在Hela/PTX(宮頸癌紫杉醇耐藥細(xì)胞)增殖、凋亡以及對(duì)紫杉醇耐藥過(guò)程中的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)沉默LINC00511表達(dá)后，Hela/PTX中MRP1、P-gp、Bcl-2、MMP-2和MMP-9的表達(dá)降低，而B(niǎo)ax和Caspase-3凋亡酶的表達(dá)增加，此外，沉默LINC00511可以抑制細(xì)胞對(duì)紫杉醇的耐藥性，且可以促進(jìn)抗PTX細(xì)胞凋亡。抑制LINC00511的表達(dá)為化療耐藥宮頸癌患者提供了新的治療靶點(diǎn)。

2.5 與調(diào)節(jié)P-gp有關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通路 信號(hào)傳導(dǎo)通路連接著細(xì)胞外信號(hào)刺激因子與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳輸系統(tǒng)，在腫瘤多藥耐藥過(guò)程中有關(guān)鍵的影響，大量的信號(hào)傳導(dǎo)通路在P-gp介導(dǎo)的多藥耐藥過(guò)程中有著不可磨滅的作用。對(duì)P-gp表達(dá)有關(guān)的信號(hào)通路研究具體有：NF-κB、MAPK、PI3、ERK1/2、COX-2、ROS、Wnt/β-catenin通路等。例如，王勁歐等[23]在ER和MDM2及ERK1/2信號(hào)通路與卵巢癌細(xì)胞耐受抵抗藥物有無(wú)相關(guān)性的研究中證實(shí)，ERK1/2酶在卵巢癌耐藥細(xì)胞中的活力非常高，是非耐藥細(xì)胞的1.5倍，其中ERK1/2激酶活性和MDM2的表達(dá)都和P-gp的表達(dá)是正相關(guān)關(guān)系。而在有關(guān)宮頸癌耐藥研究中，ZHAO等[24]發(fā)現(xiàn)，下調(diào)宮頸癌SiHa細(xì)胞中S100A9基因可顯著提高SiHa細(xì)胞的凋亡率，從而提高其對(duì)順鉑的敏感性，其機(jī)制可能與Bcl-2、GST-π和LRP蛋白的表達(dá)及AKT/ERK-FOXO1-Nanog信號(hào)通路的改變有關(guān)。DUAN等[25]在宮頸癌SiHa順鉑耐藥細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，PSAT1通過(guò)阻斷PI3K/Akt信號(hào)通路抑制SiHa順鉑耐藥細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而降低SiHa順鉑耐藥細(xì)胞細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性。劉昀昀等[26]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)放療誘導(dǎo)的耐放療宮頸癌Hela、Siha細(xì)胞系中，經(jīng)典Wnt通路分子下游基因C-Myc、Cyclin D1表達(dá)呈上升趨勢(shì)，這就使得檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)這個(gè)細(xì)胞中ABCB1、ABCG2表達(dá)也有所增加。張彥等[27]隨后進(jìn)行的一項(xiàng)探索發(fā)現(xiàn)，硫利達(dá)嗪對(duì)Wnt通路的活性具有抑制作用，同時(shí)Hela/DDP(耐順鉑宮頸癌細(xì)胞)中耐藥蛋白(P-gp和MRP1)也明顯降低?？偨Y(jié)兩項(xiàng)研究，得出Wnt/β-catenin可能直接或間接的升高宮頸癌順鉑耐藥細(xì)胞中的P-gp表達(dá)，從而使腫瘤細(xì)胞耐藥。

3 展望

晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的主要治療方式仍然是化療，主要是通過(guò)單用順鉑或含順鉑方案的聯(lián)合化療，但順鉑化療的耐藥性使得這部分患者總生存時(shí)間有很大的削減。本文綜述了P-gp對(duì)宮頸癌化療耐藥的作用及相關(guān)機(jī)制的探索進(jìn)展。針對(duì)P-gp導(dǎo)致的化療耐藥，已有大量研究正在嘗試改善這一現(xiàn)狀。其克服耐藥的策略基本圍繞以下這些方面來(lái)展開(kāi)：(1)對(duì)能逆轉(zhuǎn)耐藥性的天然化合物的挖掘及現(xiàn)有化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造使其對(duì)耐藥分子的抑制性有更強(qiáng)的活力及特異性；(2)對(duì)現(xiàn)有抗腫瘤藥物進(jìn)行改造使其能多靶點(diǎn)攻擊腫瘤細(xì)胞，降低其耐藥的可能性；(3)將各種抗癌藥物與一氧化氮供體組合使其藥物不光有抗癌作用還能持續(xù)提供高濃度NO：因持續(xù)高濃度NO能通過(guò)多種機(jī)制延緩腫瘤的進(jìn)展，并能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抵抗耐藥，抑制轉(zhuǎn)移的發(fā)生[28]；(4)將各種抗癌藥物與吖啶類衍生物結(jié)合克服藥物耐藥：既往研究證明吖啶類衍生物與抗腫瘤藥物合用能顯著提升使用抗癌藥物后期的細(xì)胞毒性作用[29]；(5)將部分抗腫瘤藥物糖基化：糖基化的抗癌藥物有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性同時(shí)其耐藥性比未糖基化藥物發(fā)生得更晚[30]；(6)通過(guò)現(xiàn)代生物信息技術(shù)預(yù)測(cè)耐藥分子結(jié)構(gòu)、分析其藥代動(dòng)力學(xué)、生物利用度等，攻擊其結(jié)構(gòu)上與腫瘤細(xì)胞的最佳結(jié)合位點(diǎn)，特異性降低耐藥分子的活性。而以P-gp抑制劑為主的藥物主要有以下四代：第一代有以下六種，包括一鈣離子拮抗劑、二鈣通道阻滯劑、三免疫抑制劑、四蛋白激酶C抑制劑、五抗生素和六表面活性劑等等。第一代中以維拉帕米、環(huán)孢菌素A作為經(jīng)典藥物代表。但第一代抑制劑對(duì)P-gp的親和力低，毒性大，臨床應(yīng)用少之又少。通過(guò)對(duì)第一代抑制劑結(jié)構(gòu)的改進(jìn)，衍生了第二代抑制劑，如右維拉帕米、代司樸達(dá)和比立考達(dá)等藥物，較之第一代，與P-gp親和力更強(qiáng)、毒性小、效果更佳[31]。然而，由于其他ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑和細(xì)胞色素P450酶抑制劑的大量應(yīng)用，這些藥物抑制劑與P-gp抑制劑之間藥物靶點(diǎn)存在重疊，遂其藥代動(dòng)力學(xué)受到相互影響，限制了第二代的臨床應(yīng)用[32]。隨著定量構(gòu)效關(guān)系學(xué)(QSAR)及組合化學(xué)的發(fā)展，高選擇性和更有效的第三代P-gp抑制劑產(chǎn)生了，主要有以下三種：一是苯甲酰亞胺衍生物、二是環(huán)丙基二苯丙環(huán)庚烷類物質(zhì)、三是替代二芳基咪唑的衍生物等。第三代能特異性和P-gp結(jié)合導(dǎo)致其獨(dú)特的藥物外排作用損傷，使得細(xì)胞內(nèi)化療藥物濃度提升，扭轉(zhuǎn)多藥耐藥的發(fā)生。即使第三代抑制劑優(yōu)于第一代和第二代藥物，但在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其仍存在有不同程度的毒性反應(yīng)，且對(duì)患者的死亡率沒(méi)有顯著影響，所以第三代抑制劑的進(jìn)一步發(fā)展也受到了限制[33]。這也就導(dǎo)致了第四代抑制劑被開(kāi)發(fā)出來(lái)，包括：(1)從植物或自然環(huán)境中分離的化合物及其衍生物；(2)擬肽；(3)雙配體(能夠抑制P-gp和另一種MDR的化合物)[31]。還有酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)[34]、免疫抑制劑、類固醇衍生物、中藥以及利用小分子RNA干擾P-gp的轉(zhuǎn)錄，從而抑制P-gp的過(guò)表達(dá)以阻斷多藥耐藥現(xiàn)象等等，以及其他新型藥物及技術(shù)正在不斷被世界各地的學(xué)者所研究。當(dāng)然，根據(jù)既往研究結(jié)果，筆者知道對(duì)于P-gp介導(dǎo)的宮頸癌順鉑耐藥只是宮頸癌化療耐藥眾多機(jī)制中的一個(gè)方面，不能只針對(duì)一種耐藥機(jī)制做出克服策略，要知道，引起宮頸癌順鉑或多藥耐藥的機(jī)制非常復(fù)雜，代表各位臨床科研工作者需協(xié)調(diào)多種因素共同調(diào)控。鑒于臨床中宮頸癌順鉑和或其他藥物多藥耐藥現(xiàn)象的發(fā)生越來(lái)越普遍，這個(gè)問(wèn)題的解決變得迫在眉睫。研發(fā)新的基因治療或藥物治療對(duì)于逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥意義重大，但同樣重要的是確保腫瘤多藥耐藥抑制劑在臨床治療中的使用更安全有效。