王永樂 李國(guó)霞

隨著社會(huì)生活條件的改變以及人口老齡化加速，2型糖尿病的患病率不斷升高，對(duì)患者的健康造成很大威脅。糖尿病前期是處于正常血糖范圍與糖尿病之間的亞健康狀況，又叫糖調(diào)節(jié)受損，分為空腹血糖受損和糖耐量異常兩種狀態(tài)，二者單獨(dú)或同時(shí)出現(xiàn)。調(diào)查結(jié)果顯示，在中國(guó)成年人中，2型糖尿病患病率達(dá)到10.4%，糖尿病前期患病率更是不容樂觀，高達(dá)35.7%，且呈不斷上升的趨勢(shì)[1]。糖尿病前期人群已經(jīng)表現(xiàn)出一定程度的糖調(diào)節(jié)紊亂，對(duì)機(jī)體的損害從此期已經(jīng)開始，從而使糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。糖尿病前期具有可逆性，合理的干預(yù)是很有必要的，若不對(duì)其進(jìn)行干預(yù)，20年內(nèi)糖尿病的累積發(fā)病率>90%[2]。目前，西醫(yī)防治糖尿病前期的措施并不能完全有效的控制這種情況，中醫(yī)藥采用個(gè)體化方案，通過辨證論治，對(duì)糖尿病前期防治具有一定優(yōu)勢(shì)。因此，本文將近年來關(guān)于糖尿病前期轉(zhuǎn)歸的相關(guān)因素及中醫(yī)藥治療的研究做一綜述，以期為該病的防治提供科學(xué)的理論依據(jù)。

1 相關(guān)因素

1.1 代謝危險(xiǎn)因素

1.1.1 高尿酸血癥:尿酸是人體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物，高尿酸血癥的主要成因是嘌呤攝入過量、尿素鹽合成過快或排泄障礙。血尿酸水平與胰島素抵抗呈正相關(guān)，隨著血液尿酸濃度的升高，胰島素敏感性不斷下降。高尿酸血癥可能是糖調(diào)節(jié)受損患者進(jìn)展為2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3,4]。青島大學(xué)一項(xiàng)研究顯示，高尿酸血癥人群發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是血尿酸水平正常者的1.697倍。同時(shí)指出，在2型糖尿病患者中，6.71%人群是由于高尿酸血癥而發(fā)病[5]。何相成等[6]選擇無癥狀高尿酸血癥合并糖調(diào)節(jié)異?；颊咦鳛檠芯繉?duì)象，在干預(yù)生活方式的基礎(chǔ)上聯(lián)合或不聯(lián)合藥物通過降低患者血尿酸水平可有效防止糖尿病前期向糖尿病的進(jìn)展。高尿酸血癥引起糖調(diào)節(jié)異常可能的機(jī)制：血尿酸沉積于胰島會(huì)損傷β細(xì)胞功能，引起血糖代謝紊亂[6]；尿酸可能通過影響PAR-γ等信號(hào)通路來誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡，加速胰島細(xì)胞的衰竭[7]；尿酸可通過減少一氧化氮產(chǎn)生，促進(jìn)氧化損傷，繼而引起炎癥和內(nèi)皮功能障礙，最終導(dǎo)致胰島素敏感性降低，使糖調(diào)節(jié)受損加重[4,8]。因此，在糖尿病前期階段，及時(shí)監(jiān)測(cè)血尿酸水平，尋找其升高的原因給予早期干預(yù)，可有效的保護(hù)胰島細(xì)胞功能，進(jìn)而減少2型糖尿病的發(fā)病率。

1.1.2 血脂異常:脂代謝與糖代謝相互影響，糖調(diào)節(jié)受損人群往往存在脂代謝紊亂。有研究表明，隨著糖尿病病程(健康-糖尿病前期-糖尿病)的進(jìn)展，患者的三酰甘油(TG)水平依次升高，高密度脂蛋白(HDL-C)依次降低[9]。在一項(xiàng)對(duì)1 603例糖尿病前期患者為時(shí)3年的跟蹤發(fā)現(xiàn)，血清TG水平高的人群，其轉(zhuǎn)歸為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加；同時(shí)患有空腹血糖受損和糖耐量異常的患者，糖尿病患病率顯著高于僅患有一種糖調(diào)節(jié)異常疾病的人群[10]。脂糖代謝在糖尿病前期具有相互影響的作用：①糖尿病前期患者血糖異常升高，機(jī)體不能對(duì)血糖有效的分解利用，血中胰島素水平增多以補(bǔ)償體內(nèi)胰島素的相對(duì)不足，進(jìn)而轉(zhuǎn)換為血脂堆積于體內(nèi)；②血清TG升高使自由脂肪酸增多，過多的自由脂肪酸作用于胰島β細(xì)胞導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能障礙，使胰島素分泌減少[11]。同時(shí)，患者長(zhǎng)期的脂代謝紊亂會(huì)干擾胰島素信號(hào)傳遞系統(tǒng)而誘導(dǎo)機(jī)體的胰島素抵抗，阻礙糖類物質(zhì)的攝取和利用，從而更容易轉(zhuǎn)歸為2型糖尿病[12]。

1.1.3 肥胖與高血壓:大量流行病學(xué)研究表明，肥胖是糖調(diào)節(jié)受損人群轉(zhuǎn)歸為2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肥胖，尤其是腹型肥胖患者，糖代謝紊亂更突出。對(duì)于糖尿病前期患者，腰圍每增加一個(gè)單位(cm)，患糖尿病的可能性增加了5%，轉(zhuǎn)歸為正常血糖的風(fēng)險(xiǎn)降低了6%[13]。繆瑩等[14]研究發(fā)現(xiàn)，與腰圍相比，脂質(zhì)蓄積指數(shù)對(duì)糖尿病前期患者轉(zhuǎn)歸有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值。脂質(zhì)蓄積指數(shù)與內(nèi)臟脂肪含量顯著相關(guān)，改善內(nèi)臟脂肪水平或可改善血糖的進(jìn)展。胰島素抵抗和肥胖的典型特征是過量的脂肪酸。血糖水平的升高與這些過量的脂肪酸相協(xié)調(diào)。它進(jìn)一步導(dǎo)致胰島素抵抗和細(xì)胞功能的惡化。最終，血糖水平上升到糖尿病的嚴(yán)重程度[15]。研究表明，腸道微生物有助于調(diào)節(jié)能量平衡和脂肪儲(chǔ)存，通過給予肥胖患者能夠產(chǎn)生短鏈脂肪酸的益生元，可以顯著改善體重指數(shù)和內(nèi)臟脂肪，成為有效的輔助治療手段[16]。

在女性糖尿病前期患者中，基線有高血壓病史者進(jìn)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是血壓正常的2.38倍。同時(shí)，大量研究發(fā)現(xiàn)，糖耐量異常人群中，同時(shí)伴有高血壓者發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于血壓正常者[13,17]。有分析顯示，基線收縮壓處于140～159 mm Hg的人群糖尿病轉(zhuǎn)化率最高。血壓升高會(huì)影響胰島素的利用，導(dǎo)致糖代謝紊亂，糖代謝紊亂又會(huì)導(dǎo)致血壓升高，二者互相影響[18]。因此對(duì)高血壓患者綜合管理，找到糖尿病前期患者血壓控制的最佳切點(diǎn)，可以很大程度改善胰島素抵抗，以預(yù)防糖尿病前期的進(jìn)展。

1.2 腸道菌群 腸道菌群是一個(gè)種類多樣又相對(duì)平衡的微生態(tài)系統(tǒng)。大量實(shí)驗(yàn)表明，腸道菌群與糖尿病等代謝性疾病有著密切的聯(lián)系。Meta回歸分析顯示，糖尿病患者腸道菌群部分有益菌數(shù)量下降，總體的多樣性顯著降低[19]。研究發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，糖耐量異?；颊吣c道內(nèi)優(yōu)勢(shì)菌群(擬桿菌門細(xì)菌)明顯減少[20]。人體腸道中的微生物菌群與胰島素抵抗有著緊密聯(lián)系,分析不同糖代謝人群腸道菌群的特點(diǎn)，根據(jù)其差異進(jìn)行調(diào)節(jié)，可以有效減少糖耐量異?；颊哌M(jìn)展為糖尿病。國(guó)外一項(xiàng)多種類腸道益生菌調(diào)節(jié)的臨床研究顯示，對(duì)糖尿病前期和早期2型糖尿病患者進(jìn)行12周的試驗(yàn)，有針對(duì)性的增加體內(nèi)特定益生菌，可能有助于預(yù)防和控制2型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[21]。

1.3 炎性因子 糖尿病實(shí)質(zhì)上是一種慢性炎癥性疾病，糖調(diào)節(jié)受損時(shí)已經(jīng)存在慢性低度炎性狀態(tài)，在糖調(diào)節(jié)受損最終發(fā)展為糖尿病的過程中，炎性因子及其介導(dǎo)的慢性炎性反應(yīng)至關(guān)重要，而發(fā)現(xiàn)并控制相關(guān)的血清炎性因子則是有效預(yù)防2型糖尿病發(fā)生的關(guān)鍵。

1.3.1 C-反應(yīng)蛋白(CRP):CRP是肝源性血漿蛋白，其作為一種非特異性炎性指標(biāo)，已在大量研究中被探索與糖尿病的關(guān)系。有研究表明，在糖尿病前期時(shí)，已經(jīng)存在CRP的升高，并且可能預(yù)測(cè)2型糖尿病的發(fā)生[22]。Kato等[23]研究表明，血清CRP的升高，可獨(dú)立預(yù)測(cè)糖化血紅蛋白的升高程度。當(dāng)胰島素抵抗時(shí)，胰島素阻斷肝臟合成CRP的作用減弱，導(dǎo)致CRP的合成增多。當(dāng)發(fā)生高血糖或胰島素抵抗時(shí)，機(jī)體內(nèi)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)增多，白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)等分泌增加，肝臟受損，從而導(dǎo)致CRP合成進(jìn)一步增加[24]。

1.3.2 其他炎性因子:TNF-α是巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分泌的促炎細(xì)胞因子，可以產(chǎn)生廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，其介導(dǎo)胰島素抵抗的分子機(jī)制是公認(rèn)的。不同人種的糖調(diào)節(jié)受損組中，普遍觀察到TNF-α上升，并且隨著糖代謝異常嚴(yán)重程度的加深，TNF-α水平也逐漸升高[25]。補(bǔ)體C3是補(bǔ)體相關(guān)先天性免疫系統(tǒng)的核心組成成分，是糖代謝異常強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子，其預(yù)測(cè)力獨(dú)立于其他炎性標(biāo)志物，補(bǔ)體水平C3與胰島素抵抗呈正相關(guān)，其升高程度能夠預(yù)測(cè)2型糖尿病的發(fā)生。補(bǔ)體成分與脂代謝相互影響，導(dǎo)致炎性反應(yīng)的生成，進(jìn)而破壞胰島β細(xì)胞，引起血糖升高[26]。生長(zhǎng)分化因子15是一種抗炎因子，與糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)。生長(zhǎng)分化因子15可能作為p53活化的標(biāo)志物，與炎性反應(yīng)與胰島素抵抗的發(fā)生有關(guān)[27]。

有研究發(fā)現(xiàn)，針刺可有效調(diào)節(jié)2型糖尿病患者炎性因子水平，且通過一系列作用提高胰島素敏感性，改善胰島β細(xì)胞功能，進(jìn)而達(dá)到降血糖的作用[28]。目前，其相關(guān)機(jī)制尚不明確，對(duì)于糖尿病前期患者進(jìn)行針刺，或可抑制相關(guān)炎性因子，需要進(jìn)一步臨床及實(shí)驗(yàn)研究。

1.4 膳食模式

1.4.1 飲食順序與結(jié)構(gòu):飲食順序及飲食結(jié)構(gòu)是重要的危險(xiǎn)因素。先攝入含有膳食纖維、蛋白質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，最后進(jìn)食含淀粉類的饅頭、米飯等，可以有效改善患者的空腹及餐后血糖，延緩甚至減少糖尿病前期轉(zhuǎn)歸為糖尿病[29]。國(guó)外一項(xiàng)對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行以調(diào)整飲食順序?yàn)閮?nèi)容的研究，結(jié)果提示先吃蔬菜比先吃碳水化合物者的胰島素分泌更少，餐后血糖水平更低[30]。膳食纖維可與延遲小腸內(nèi)碳水化合物的吸收速度，同時(shí)可減少胰高血糖素的分泌[31]。蛋白質(zhì)類食物和膳食纖維相似，能吸附水分形成膠團(tuán),增加飽腹感，從而減少食物的攝入量達(dá)到控制血糖的目的[32]。蔬菜、水果攝入不足，高能、高脂的飲食習(xí)慣會(huì)加速糖尿病的進(jìn)展。這種飲食習(xí)慣，會(huì)使餐后血糖進(jìn)一步升高，易加重胰島功能的受損，從而引起糖尿病[18,33]。

1.4.2 維生素D的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài):多項(xiàng)研究表明，維生素D可以改善胰島素抵抗，提高胰島β細(xì)胞分泌功能。25-羥維生素D是人體內(nèi)維生素D的主要存在形式，被廣泛用于監(jiān)測(cè)人體維生素D的水平[34]。研究顯示，糖尿病及糖調(diào)節(jié)受損患者的維生素D的活性形式1,25二羥維生素D3水平顯著低于血糖正常人群，同時(shí)，糖尿病患者1,25二羥維生素D3缺乏更明顯，隨著病程的進(jìn)展，其缺乏程度也更嚴(yán)重[35]。也有研究證實(shí)，與糖調(diào)節(jié)正常人群相比，糖調(diào)節(jié)受損患者的維生素D水平較低，胰島素抵抗比較顯著。對(duì)血清25-羥維生素D水平<15 ng/ml的糖尿病前期患者補(bǔ)充3個(gè)月骨化三醇后，患者的胰島素抵抗及胰島功能有明顯的改善[36]，提示給缺乏維生素D的糖調(diào)節(jié)受損患者及時(shí)補(bǔ)充維生素D可有效預(yù)防其血糖的進(jìn)展。其可能的機(jī)制，一方面，維生素D能夠激活鈣離子通路來促進(jìn)胰島素分泌，啟動(dòng)胰島素信號(hào)傳遞達(dá)到調(diào)控血糖的作用[37]；另一方面，維生素D可以抑制炎性細(xì)胞因子的合成，減輕炎性反應(yīng)，從而達(dá)到改善胰島素抵抗的作用[34]。

1.5 生活方式

1.5.1 體力活動(dòng):運(yùn)動(dòng)量減少是轉(zhuǎn)歸為糖尿病的重要危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究表明，對(duì)糖調(diào)節(jié)受損成年人提供為期6年的運(yùn)動(dòng)干預(yù)，20年后，干預(yù)組2型糖尿病發(fā)生率降低了51%，飲食聯(lián)合運(yùn)動(dòng)的干預(yù)措施同時(shí)降低了心血管事件、微血管并發(fā)癥的發(fā)生率[38]。麻曉君等[39]研究表明，長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻運(yùn)動(dòng)可以有效改善糖調(diào)節(jié)受損患者胰島素抵抗，增強(qiáng)胰島素的活性，有效延緩了其轉(zhuǎn)歸為2型糖尿病。有研究發(fā)現(xiàn)，與基本不鍛煉的糖調(diào)節(jié)受損患者相比，適量且有規(guī)律運(yùn)動(dòng)的人群轉(zhuǎn)化為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，一定的鍛煉量可以改善患者胰島功能，增加胰島素的利用，從而改善患者的血糖水平[13,40]。

1.5.2 飲酒與吸煙:飲酒量對(duì)糖尿病前期患者血糖的轉(zhuǎn)歸有雙重影響。在對(duì)糖尿病前期人群的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，在體重指數(shù)(BMI)<24 kg/m2的人群里，少量喝酒(<20 g/d)可以降低患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，而BMI≥24 kg/m2的人群，無論飲酒量多少，都不利于血糖的控制[41]。同樣有研究證實(shí)，低或中攝入量降低了患病風(fēng)險(xiǎn)，而高酒精攝入量則增加了患病風(fēng)險(xiǎn)[42]。目前推測(cè)可能的機(jī)制是適量飲酒可以改善胰島素信號(hào)，增加HDL-C水平，抑制氧化應(yīng)激以及減輕炎性反應(yīng)有關(guān)[41,43]。對(duì)于超重的糖尿病前期患者，控制飲酒無疑是有益的。吸煙是2型糖尿病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，與不抽煙者相比，抽煙顯著增加患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，且隨著吸煙時(shí)間延長(zhǎng)及吸煙量的增多，糖化血紅蛋白呈上升趨勢(shì)，戒煙可有效改善這種情況[44]。利用Logistic回歸分析糖尿病前期轉(zhuǎn)歸為糖尿病的危險(xiǎn)因素發(fā)現(xiàn)，抽煙組發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是不抽煙組的2.29倍?？赡芘c炎性反應(yīng)，氧化應(yīng)激，交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮等有關(guān)[13]。

1.5.3 睡眠質(zhì)量:睡眠質(zhì)量差是糖調(diào)節(jié)受損患者進(jìn)展為2型糖尿病的危險(xiǎn)因素。對(duì)糖調(diào)節(jié)受損患者進(jìn)行3年隨訪研究表明，睡眠質(zhì)量好組轉(zhuǎn)歸為正常糖耐量的比例最高；相反，服用安眠藥組轉(zhuǎn)歸為糖尿病的比例最高[45]?？赡芘c長(zhǎng)期睡眠不足與質(zhì)量下降加重機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致胰島素抵抗有關(guān)[46]。

以上證據(jù)充分提示，針對(duì)糖尿病前期人群，應(yīng)充分展開個(gè)體化健康教育，引導(dǎo)患者正確認(rèn)識(shí)這些危險(xiǎn)因素。通過健康飲食、規(guī)律作息、適當(dāng)鍛煉、戒煙控酒等生活方式綜合干預(yù)，保持健康的生活習(xí)慣，對(duì)糖尿病前期人群的轉(zhuǎn)歸有積極的意義，能夠有效控制糖尿病前期向2型糖尿病的進(jìn)展。

1.6 年齡與遺傳 年齡增長(zhǎng)與家族遺傳史是糖尿病前期人群演變?yōu)樘悄虿〉莫?dú)立危險(xiǎn)因素，且為不可抗性[13,47]。家族史是多種疾病發(fā)病不可忽略的因素。一級(jí)親屬有糖尿病家族史的患者更易進(jìn)展為2型糖尿病，這是由相關(guān)基因與環(huán)境因素共同作用[48]。有研究報(bào)道≥40歲糖調(diào)節(jié)受損進(jìn)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高?？赡苁请S著個(gè)體年齡的增長(zhǎng)，胰島功能逐漸衰弱，胰島細(xì)胞分泌胰島素的能力下降，進(jìn)而引起血糖升高[47]。

2 糖尿病前期的中醫(yī)藥防治

祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)本病較早，雖無“糖尿病前期”這一病名，但根據(jù)該病主要臨床表現(xiàn)，將其歸屬于“脾癉”的范疇。關(guān)于“脾癉”最早的描述是《素問·奇病論》，“帝曰:有病口甘者，病名為何?何以得之?岐伯曰:此五氣之溢也，名曰脾癉。夫五味入口，藏于胃，脾為之行其精氣，津液在脾，故令人口干也，此肥美之所發(fā)也……轉(zhuǎn)為消渴。說明糖尿病前期若不及時(shí)干預(yù)，很有可能進(jìn)展為糖尿病。目前，西醫(yī)防治糖尿病前期具有局限性，而中醫(yī)學(xué)通過“整體觀”與“辨證論治”，采用因人而異的個(gè)體化方案，在糖尿病前期的防治方面具有顯著的優(yōu)勢(shì)，也是中醫(yī)“治未病”思想的重要體現(xiàn)。中醫(yī)藥對(duì)糖尿病前期的治療多從“肝脾”論治。楊晨等[49]認(rèn)為，脾癉的早期以“脾虛濕盛”為主，此類患者體型多肥胖，見倦怠乏力，納呆便溏，口淡無味或黏膩，舌淡有齒痕，苔薄白或膩，脈濡緩。治以補(bǔ)中益氣、健脾祛濕，方用蘭香飲子合五苓散加減。楊丹等[50]認(rèn)為糖尿病前期患者高脂肪、高熱量飲食習(xí)慣容易釀生濕熱。脾“喜躁惡濕”，濕熱久困于脾,導(dǎo)致脾胃運(yùn)化、布散功能減退。臨床上常用蒼術(shù)、黃連、半夏、佩蘭、香薷、白蔻仁、陳皮、白術(shù)、薏苡仁、知母、茯苓、荷葉、車前子以清熱祛濕健脾，臨床療效顯著。徐翔等[51]認(rèn)為，糖尿病早期以“肝氣不疏、肝郁化火、肝膽濕熱”等實(shí)證為主，采用“四逆散、丹梔逍遙散、龍膽瀉肝湯”等為主化裁。隨著病情進(jìn)一步發(fā)展，氣郁化火傷陰、氣滯則血行不暢，致陰虛陽亢、血瘀、肝腎不足等本虛標(biāo)實(shí)證，在治療上“以疏為要”根據(jù)病情發(fā)展規(guī)律，佐以平肝潛陽、活血化瘀、補(bǔ)益肝腎的中藥，從而使“肝氣得疏，五臟調(diào)和”，達(dá)到恢復(fù)糖代謝正常的目的。

目前關(guān)于糖尿病前期患者血糖轉(zhuǎn)歸的相關(guān)因素研究眾多，年齡、糖尿病家族史、高脂血癥、肥胖與高血壓、高尿酸血癥、飲食順序與結(jié)構(gòu)、維生素D的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、生活方式、腸道菌群失調(diào)等是糖尿病前期血糖轉(zhuǎn)歸的主要因素?；€糖調(diào)節(jié)受損者大多伴有2～3個(gè)危險(xiǎn)因素，隨著危險(xiǎn)因素的增多，糖尿病的轉(zhuǎn)歸率逐漸升高。糖尿病前期的轉(zhuǎn)歸是一個(gè)過程，我們可以基于以上危險(xiǎn)因素，在健康教育以及生活方式等傳統(tǒng)干預(yù)基礎(chǔ)上，合理的控制高尿酸血癥、根據(jù)個(gè)體差異調(diào)節(jié)腸道菌群，在補(bǔ)充有益菌時(shí)如何達(dá)到體內(nèi)菌群的穩(wěn)態(tài)以減輕慢性低度炎性反應(yīng)等方面進(jìn)一步展開研究。針對(duì)其他潛在的因素，仍需在今后的工作中進(jìn)一步明確，以期為糖尿病前期防治提供新的思路。中醫(yī)藥治療糖尿病前期具有顯著的優(yōu)勢(shì)，在延緩病程進(jìn)展的同時(shí)，通過整體治療，減少了其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，可進(jìn)一步研究并推廣。