姜天玥 王文萍 喻明

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變被發(fā)現(xiàn)于多種腫瘤中，促進腫瘤細胞增殖、侵襲周圍正常組織和血管生成[1]。EGFRs抑制劑(EGFR-inhibitors，EGFRIs)包括小分子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)和單克隆抗體，是近年來廣泛應用的腫瘤靶向藥，其主要不良反應為皮疹、腹瀉，且發(fā)生率頗高，許多患者因不耐受而不得不減量甚至停藥，最終惡化臨床結(jié)局[2-3]。而中藥對改善EGFRIs藥后不良反應有較好的療效，且能改善患者生活質(zhì)量，提高生存期。隨著中醫(yī)實踐的取效，EGFRIs藥性特點引起了臨床醫(yī)家的關(guān)注。部分醫(yī)家認為其藥性屬溫，故而引起皮疹、皮膚干燥等不良反應，亦有部分醫(yī)家認為其藥性寒涼傷脾胃，故而引起腹瀉的不良反應。查閱知網(wǎng)、萬方、維普三大數(shù)據(jù)庫所有中藥治療EGFRIs藥后不良反應的臨床研究及醫(yī)家經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)皮疹多予五味消毒飲等寒性藥[4-6]，腹瀉多予參苓白術(shù)散等溫性藥[7-9]。作為EGFRIs藥后最主要的不良反應，皮疹和腹瀉病位分屬表里，病性分屬熱寒，這看似矛盾較難解釋。筆者發(fā)現(xiàn)EGFR與《內(nèi)經(jīng)》中衛(wèi)氣概念有高度的相似性。是否EGFRIs克伐腫瘤的同時損傷了人體衛(wèi)氣，從而產(chǎn)生皮疹、腹瀉等不良反應？試從衛(wèi)氣損傷角度解釋EGFRIs藥后副作用的復雜特點，并結(jié)合臨床中EGFRIs藥后不良反應的中醫(yī)辨治進行分析。

1 衛(wèi)氣與EGFR的相似性

1.1 衛(wèi)氣的功能特點與EGFR相似

1.1.1 衛(wèi)外而為固 “衛(wèi)氣”一詞首見于《內(nèi)經(jīng)》，既有專篇之論述，亦有零散的條陳。《內(nèi)經(jīng)》中衛(wèi)氣往往與陽氣相提而論，《素問·生氣通天論篇》曰：“陽氣者，衛(wèi)外而為固也?！毙l(wèi)氣具有與陽氣相似的溫煦、調(diào)控作用，因此衛(wèi)氣也被稱之為衛(wèi)陽，是人體具有抵御外邪作用的陽氣[10]?！鹅`樞·本臟》：“衛(wèi)氣者，所以溫分肉，充皮膚，肥腠理，司開闔者也……衛(wèi)氣和則分肉解利，皮膚調(diào)柔，腠理致密矣?！毙l(wèi)氣具有溫養(yǎng)內(nèi)外，護衛(wèi)肌表，抗御外邪，滋養(yǎng)腠理，開闔汗孔等功能。EGFR信號對細胞的生長、增殖和分化等生理過程發(fā)揮重要的作用，在陰陽屬性上符合陽主生發(fā)生長的特性。EGFR調(diào)控角質(zhì)形成細胞，形成薄卻堅韌的表皮，以使表皮發(fā)揮承受物理和化學的傷害、抵御有害微生物、保留體液的功能[11]，亦具有防衛(wèi)外邪的功能，是“衛(wèi)外而為固”的體現(xiàn)。

1.1.2 其氣慓疾滑利 《素問·痹論篇》云：“衛(wèi)者，水谷之悍氣也，其氣慓疾滑利。”衛(wèi)氣具有慓疾滑利(活動能力強，行動快速)的特點。研究表明，皮膚處于細胞增殖更新的恒定狀態(tài)，人體每分鐘就有超過三萬個死皮細胞脫落[12-13]。表皮細胞的不斷更新，依賴于EGFR的實時作用，其亦具有行動迅速的特點。

1.1.3 調(diào)控人體晝夜節(jié)律 《素問·營衛(wèi)生會篇》：“衛(wèi)氣行于陰二十五度，行于陽二十五度，分為晝夜，故氣至陽而起，至陰而止?！毙l(wèi)氣運行于陰、陽各二十五度以調(diào)節(jié)人體晝夜節(jié)律。《靈樞·口問》：“衛(wèi)氣晝?nèi)招杏陉?，夜半則行于陰。陰者主夜，夜者臥?！边M一步指出衛(wèi)氣運行與睡眠密切相關(guān)。而EGFR信號通路在調(diào)節(jié)睡眠中也起著重要的作用，Lee等[14]通過實驗及分析大量的人類基因數(shù)據(jù)，證實EGFR信號是一種進化上保守的睡眠促進系統(tǒng)，與人類睡眠障礙有關(guān)。

1.2 衛(wèi)氣的分布與EGFR相似

《靈樞·衛(wèi)氣》言：“其浮氣之不循經(jīng)者，為衛(wèi)氣；其精氣之行于經(jīng)者，為營氣。陰陽相隨，外內(nèi)相貫，如環(huán)之無端?！毙l(wèi)行脈外屬陽，營行脈中屬陰，陰陽相隨而循行周身?！端貑枴け哉撈穼πl(wèi)氣的描述：“故循皮膚之中，分肉之間，熏于肓膜，散于胸腹”，可知衛(wèi)氣分布于皮膚之中，肌肉之間、臟腑之中的空隙薄膜，可以說衛(wèi)氣好分布于膜性結(jié)構(gòu)。人體最大的膜結(jié)構(gòu)存在于皮膚和胃腸道[15]，事實上，皮膚—衛(wèi)氣—消化道的聯(lián)系，在《內(nèi)經(jīng)》中早有體現(xiàn)?！鹅`樞·本藏》言: “皮厚者，大腸厚，皮薄者，大腸薄”，反映了皮膚、腸道作為人體與外界相通的結(jié)構(gòu)，其聯(lián)系的密切性?！鹅`樞·五變》言“皮膚薄而不澤，肉不堅而淖澤，如此則腸胃惡，惡則邪氣留止，積聚乃傷”，指出皮表衛(wèi)氣虛弱則胃腸邪氣留止，也反證了衛(wèi)氣與胃腸功能密切相關(guān)?？梢哉f，衛(wèi)氣“衛(wèi)表”之“表”既指皮膚，也指消化道。

EGFR廣泛分布于哺乳動物上皮細胞、成纖維細胞、膠質(zhì)細胞、角質(zhì)細胞等細胞表面，但在造血細胞中不表達[16]，亦是遍布周身，“行于脈外”。而其分布以上皮組織為主[16]，上皮組織主要位于人體的皮膚和管腔(如消化道)，正是“衛(wèi)表”之“表”。

2 衛(wèi)氣“變惡”與EGFR突變型腫瘤發(fā)生的相關(guān)性

以常衡變，衛(wèi)氣慓疾滑利的特點，與腫瘤的生長迅速，侵襲力強有相似之處?！鹅`樞·水脹》記載了衛(wèi)氣失調(diào)產(chǎn)生惡氣而致腹腔腫瘤的過程：“寒氣客腸外，與衛(wèi)氣相搏，氣不得營，因有所系，癖而內(nèi)著，惡氣乃起，息肉乃生?！毙l(wèi)氣不得營養(yǎng)，本就較弱，加之虛邪賊風的侵襲、影響其正常輸布運行，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為“惡氣”，漸成腫瘤，所謂“兩虛相得，乃客其形”。

腫瘤通過表達EGFR突變，實現(xiàn)快速繁殖、增強侵襲，形成對自身的保護，這正是變成“惡氣”的“衛(wèi)氣”。故而EGFR突變是人體衛(wèi)氣“變惡”，保護腫瘤抵抗人體清除的體現(xiàn)。EGFRIs則克伐這種腫瘤為保護自我、促進生長而凝聚的不正之衛(wèi)氣，但同時也影響了人體正常衛(wèi)氣而產(chǎn)生副作用。不正衛(wèi)氣是由衛(wèi)氣生邪產(chǎn)生的、抵抗正氣而保護腫瘤的一種毒邪，是為從中醫(yī)角度理解EGFR突變而創(chuàng)立的概念?，F(xiàn)代研究表明，腫瘤在生長、侵襲過程中確有一套保護自身的機制，不正衛(wèi)氣不單指EGFR突變，亦涵蓋腫瘤突變的異質(zhì)性，這是使用EGFRIs產(chǎn)生耐藥的原因。

3 衛(wèi)氣失調(diào)的致病特點與EGFRIs不良反應的相似性

《素問·痹論篇》：“衛(wèi)者水谷之悍氣也……逆其氣則病，從其氣則愈”，指出衛(wèi)氣失調(diào)會引起疾病?！鹅`樞·五亂》：“營氣順脈，衛(wèi)氣逆行，清濁相干，……亂于肺，則俯仰喘喝，接手以呼；亂于腸胃，則為霍亂”，論述了衛(wèi)氣運行失調(diào)可影響肺氣而致呼吸困難，影響腸胃而引發(fā)吐瀉的病癥。這與Campbell等[17]發(fā)現(xiàn)的一例EGFR遺傳性功能缺失突變的嬰兒病癥相似?；純涸?2個月大時出現(xiàn)廣泛的皮疹和膿皰，并伴終身水樣腹瀉和呼吸困難。

在臨床中，EGFRIs的毒性反應主要集中在皮膚和消化道，亦有少數(shù)患者出現(xiàn)肝損傷、間質(zhì)性肺炎等不良反應。EGFRIs皮膚、消化道兩大毒性反應與衛(wèi)氣失調(diào)致病有頗多相通之處，衛(wèi)氣損傷為理解這一過程提供了新思路。

衛(wèi)氣屬陽，其性慓疾滑利，《靈樞·五亂》中“衛(wèi)氣逆行”致病，正是指出了衛(wèi)氣易“逆”的特點，易于浮越、亢進?！秱摗分?，風寒傷衛(wèi)，衛(wèi)氣“司開闔”功能失職，可出現(xiàn)衛(wèi)氣郁閉的無汗及衛(wèi)不斂營的自汗。若衛(wèi)氣不虛而邪盛，則衛(wèi)氣受邪亢進，使肌表郁閉以抗邪。若衛(wèi)氣虛弱而受邪，則虛亢，使肌表半開半閉而營陰外泄。可認為衛(wèi)氣失調(diào)致病的病機包括衛(wèi)氣尚充的衛(wèi)氣郁閉，衛(wèi)氣虛亢的衛(wèi)不斂營，在不同的EGFRIs毒性反應中有所體現(xiàn)。

3.1 皮膚毒性

《靈樞·決氣》言：“上焦開發(fā)，宣五谷味，熏膚充身澤毛，若霧露之溉是謂氣?！睜I衛(wèi)之氣宣散于上焦，充養(yǎng)皮膚，循行周身，潤澤毛發(fā)；若衛(wèi)氣受損，則皮膚、毛發(fā)皆可受損。EGFRIs抑制正?；捉琴|(zhì)形成細胞中的靶受體，干擾表皮細胞的更新，進而干擾皮脂腺和汗腺，造成皮膚屏障的改變，故可引起丘疹膿皰、甲溝炎、瘙癢、干燥和毛發(fā)的變化[12]。

3.1.1 皮疹 皮疹出現(xiàn)在開始EGFRIs治療后大約一周[3]，約69%至90%的患者出現(xiàn)皮疹[18]。疹局限于充滿皮脂腺的皮膚區(qū)域，如頭皮、面部、胸部、背部，較少見于四肢、下背部和腹部[3]。衛(wèi)屬陽，正所謂“清陽出上竅”，衛(wèi)氣雖然循行周身皮膚，但以上身皮膚為多，故而傷衛(wèi)陽所致的皮疹也集中于上身皮膚。皮疹常發(fā)為丘疹性膿皰疹[19]，《靈樞·癰疽》：“寒邪客于經(jīng)絡之中，則血泣，血泣則不通，不通則衛(wèi)氣歸之，不得復反，故癰腫。寒氣化為熱，熱勝則腐肉，肉腐則為膿?！盓GFRIs雖非自然界之寒氣，但也似風寒之邪侵襲人體，衛(wèi)氣奮起抗邪而郁閉肌表，郁熱化為癰膿。衛(wèi)氣郁閉是皮疹的關(guān)鍵病機。

3.1.2 指甲改變 指甲改變表現(xiàn)為指甲凹陷、甲溝炎、甲周化膿性肉芽腫等[20]，約10%至15%的患者在治療開始后1至2個月出現(xiàn)[3]。指甲為陰所化的具有衛(wèi)護功能的結(jié)構(gòu)，《內(nèi)經(jīng)》言“甲為肝之華”，而肝與衛(wèi)氣關(guān)系密切[21-22]，故指甲損傷可能與衛(wèi)氣相關(guān)，是衛(wèi)氣不能衛(wèi)護人體的一種體現(xiàn)。 “陽化氣，陰成形”，衛(wèi)氣受損，衛(wèi)不護營則營陰漸耗、不能“養(yǎng)長”，使指甲失于濡養(yǎng)。而拇指和大腳趾指甲最易受累[23]?！鹅`樞·營氣》言營氣循經(jīng)：“故氣從太陰出注手陽明，上行注足陽明，下行至跗上，注大指間，與太陰合”，拇指、大腳趾分別為手太陰肺經(jīng)與手陽明大腸經(jīng)經(jīng)氣相傳的樞紐、足陽明胃經(jīng)與足太陰脾經(jīng)交接的部位。結(jié)合“井滎輸經(jīng)合”理論，肢體末端經(jīng)氣最弱，衛(wèi)營較弱，衛(wèi)氣受損更傷營陰，則指甲易受累。而肺經(jīng)、大腸經(jīng)、脾胃經(jīng)交接之處受累最重，又與EGFRIs主要不良反應肺主皮毛失司的皮疹，大腸燥化功能失職、脾胃運化水谷失司的腹瀉相對應。

3.1.3 皮膚干燥 干燥是角質(zhì)形成細胞分化異常造成的，表皮兜甲蛋白減少，水分潴留減少[24]。EGFRIs用藥數(shù)周后約35%的患者出現(xiàn)干燥[18]。衛(wèi)氣通過調(diào)控腠理，發(fā)揮保留體液的功能。皮膚干燥也責之于衛(wèi)弱不斂營?；颊邞⒁夥罆瘢芄庹諘範I陰受灼、干燥加重。

3.1.4 毛發(fā)改變 在治療后幾個月可能發(fā)生毛發(fā)改變，如頭發(fā)變細變脆、卷曲或生長緩慢、脫發(fā)[20]。EGFR在毛發(fā)的表皮基底層和外根鞘中高表達，影響角質(zhì)形成細胞的遷移和分化以及毛囊的發(fā)育[25]。毛發(fā)改變亦是衛(wèi)不斂營、營衛(wèi)之氣不能“澤毛”的體現(xiàn)。

3.2 消化道毒性

如前引述，《靈樞·五亂》指出衛(wèi)氣亂于腸胃，可發(fā)生吐瀉。EGFRIs藥后也可致腹瀉、惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)反應。

3.2.1 腹瀉 EGFR-TKIs致腹瀉的機制主要有兩種，普遍認為，抑制EGFR信號導致腸上皮生長和愈合減少，進而導致黏膜萎縮[26]。EGFR-TKIs直接損傷腸之衛(wèi)陽，衛(wèi)氣郁閉而疏泄不利，抵御外邪的同時可影響對水谷精微的吸收，導致腹瀉。另一種觀點是，EGFR是氯離子分泌的負調(diào)節(jié)因子，抑制EGFR引起腸道氯離子分泌過多而導致分泌性腹瀉[27]。從營衛(wèi)關(guān)系來看，腸中衛(wèi)氣受損，不能斂營，營陰丟失而致腹瀉。而單抗類的靜脈藥物腹瀉發(fā)生較TKIs少，可能與胃腸道毒性主要源于管腔有關(guān)。衛(wèi)氣郁閉、衛(wèi)不斂營亦是腹瀉的主要病機。不同的試驗中EGFR-TKIs的腹瀉發(fā)生率有所不同：阿法替尼為65%～96%，厄洛替尼為54%～62%，奧希替尼為58%，吉非替尼為29%～34%[28]?？诜蚵逄婺岬礁篂a發(fā)病的中位時間為12天，而阿法替尼僅為3天[29]。在所有EGFRIs中，二代EGFR-TKIs腹瀉最多最早最重，發(fā)生率超過皮疹，這是因為二代藥物是不可逆的EGFR抑制劑，其作用強度較一代大，損傷胃腸衛(wèi)陽更重。而三代的奧希替尼同為不可逆EGFR-TKI，其對野生型EGFR結(jié)合較少[30]，故腹瀉發(fā)生率較二代低。同時，240例口服靶向藥物的患者在用藥前30天的糞便記錄顯示，超過三分之一的患者出現(xiàn)腹瀉，以水樣便為主，且在早上更頻繁[2]。中醫(yī)認為，早上為一天中陽氣生發(fā)之時，若患者胃腸之衛(wèi)陽虛弱，影響水濕的運化，腸中水濕易于天明陽動之時外泄。

3.2.2 惡心嘔吐 惡心嘔吐的消化道反應一般較輕。胃腸反應較多的阿法替尼II、III期單藥試驗結(jié)果匯總顯示：40 mg/d時惡心發(fā)生率為26.1%，嘔吐發(fā)生率為21.2%，其中三級反應僅2.5%[31]。EGFRIs藥后惡心嘔吐的不良反應，亦與衛(wèi)氣疏泄失常有關(guān)?！鹅`樞·衛(wèi)氣失?！吩疲骸靶l(wèi)氣之留于腹中，搐積不行，菀蘊不得常所，使人支脅胃中滿”，指出衛(wèi)氣不得宣散而停留腹中，影響水谷運化而致胸脅、胃脘脹滿，中滿生逆氣，可致惡心嘔吐。

4 衛(wèi)氣理論深根于EGFRIs不良反應中醫(yī)治療的各階段

許多研究表明，中醫(yī)藥在減輕EGFRIs不良反應中有顯著療效，以其最常見的不良反應皮疹、腹瀉為例，從衛(wèi)氣理論角度梳理相關(guān)用藥，發(fā)現(xiàn)其中規(guī)律，以便臨床應用。

4.1 皮疹的中醫(yī)治療

衛(wèi)氣營血辨證，是清代葉天士運用于外感溫熱病的一種辨證方法。EGFRIs傷衛(wèi)氣，衛(wèi)氣司開闔功能異常，郁閉肌表則化熱，衛(wèi)不護營則傷陰，故其雖不屬于外感溫病，但顯示出衛(wèi)氣營血的傳變規(guī)律，中醫(yī)治療可按照衛(wèi)氣營血辨證進行歸類。

4.1.1 邪在衛(wèi)分、氣分——祛風清熱、除濕止癢 EGFR-TKI所致的皮疹初期以丘疹性膿皰疹為主，常伴瘙癢，體現(xiàn)出風傷肺衛(wèi)，濕郁肌表的特點，此乃衛(wèi)閉營郁、化熱腐膿。李平認為分子靶向藥物相關(guān)藥物性皮疹患者有風熱、濕熱、血熱、陰虛四種證候，其中風熱、濕熱型多見，創(chuàng)立外用洗劑“LG09老鸛草方”(老鸛草、苦參、白鮮皮、紫草)清瀉肺熱、涼血消風[32]。郁仁存針對肺癌靶向治療期間患者相對一般情況下更偏重于祛風化濕止癢，處方多運用白蘚皮、草河車、延胡索、徐長卿[33]。張靜等[34]認為EGFR-TKIs藥后皮疹為毒邪外發(fā)，郁于肌表，壅遏營衛(wèi)，閉阻氣血的表現(xiàn)，以疏理氣血，調(diào)和營衛(wèi)，透達邪氣為法自擬消疹湯(桂枝、赤白芍、當歸、老鸛草、白鮮皮)治療。

4.1.2 邪在營分、血分——清營透熱、涼血散血 若衛(wèi)氣郁閉太甚，毒邪從衛(wèi)分入營、血分，此期多見紅疹，患者可伴有陰虛內(nèi)熱表現(xiàn)。林洪生認為靶向藥后疹出色紅、皮膚瘙癢，病機為毒熱郁結(jié)于皮膚血絡，表現(xiàn)為血熱毒盛證[35]。黃金昶認為肺主皮毛，邪毒內(nèi)蘊，熱入血分，泛溢肌膚故見紅色皮疹，可選用連翹、金銀花、苦參、夏枯草、丹皮等藥水煎外敷，清熱涼血、解毒散結(jié)[36]。

4.1.3 治疹勿忘安中，祛邪勿忘扶正 雖然治療皮疹以寒涼藥為多，但歸根結(jié)底EGFRIs類藥物損傷了人體正氣，加之腫瘤亦會傷正，在治療皮疹時仍應注意扶正與治疹藥物的比例，以防寒涼藥物傷正。

西醫(yī)研究發(fā)現(xiàn)皮疹與EGFRIs的治療效果和生存期的增加直接相關(guān)[37]，認為產(chǎn)生這種關(guān)聯(lián)的原因是藥物的PK活性，藥物血漿水平更高的患者有更大的毒性和抗腫瘤反應[38]。亦有專家認為，皮疹是靶向藥物抗腫瘤透邪外出的體現(xiàn)[39]。從衛(wèi)氣角度分析，“勞汗當風，寒薄為皶，郁乃痤”(《素問·生氣通天論篇》)，生“痤”的病機關(guān)鍵并不在于感受風寒，而在于營衛(wèi)郁滯肌表。EGFRIs藥后皮疹的程度取決于在表之衛(wèi)氣的強弱，一方面，衛(wèi)氣充則對藥毒之邪反應敏銳，肌表郁滯更甚，皮疹更重；另一方面，衛(wèi)氣尚充反映了正氣尚充,預后自然較好。研究亦發(fā)現(xiàn)，不論患者是EGFR突變型還是野生型，應用EGFRIs產(chǎn)生皮疹的患者都相對于不產(chǎn)生皮疹的患者預后更好[37]，EGFR內(nèi)吞可能是野生型EGFR對EGFRIs藥物敏感的機制[40]。這恰恰反映了皮疹者正氣尚充，正氣與預后的正相關(guān)關(guān)系。而對于應用EGFRIs損傷胃腸之衛(wèi)陽，出現(xiàn)腹瀉而皮疹遲遲不發(fā)的患者，給予溫中益氣藥不僅可止瀉，亦可使皮疹外透，但歸結(jié)原因，是扶其正氣以延其生機。中藥治療EGFRIs藥后皮疹不僅療效確切，且注重人體的邪正關(guān)系，提高患者的藥物接受度和生活質(zhì)量。

4.2 腹瀉的中醫(yī)治療

雖然腹瀉和皮疹一樣具有劑量依賴性，但腹瀉可能不利于口服藥物的生物利用度[41]，故而并不與預后良性相關(guān)。因此治療腹瀉不僅是提高患者的藥物耐受性，亦是提高藥物吸收，改善抗瘤療效，延長生存期的必要手段?！秱摗吩疲骸皞t(yī)下之，續(xù)得下利清谷不止，身疼痛者，急當救里。后身疼痛，清便自調(diào)者，急當救表”，指出表證兼里陽虛甚者，當先治里后治表。對于同時存在皮疹腹瀉的患者，也應根據(jù)其里陽虛的程度，把握治療的先后順序?！昂筇熘尽逼⑽傅慕∵\是腫瘤患者中西醫(yī)治療取效的前提。

4.2.1 復肺宣肅以通調(diào)水道 龐德湘[42]認為肺癌靶向藥物之毒最易侵犯上焦與中焦。侵犯上焦，直接犯肺，則衛(wèi)氣宣散失常，腸中衛(wèi)氣不得充盈，衛(wèi)不固陰，清濁不分；也因肺宣發(fā)肅降失司，通調(diào)水道功能失常，水液不行膀胱而走大腸，發(fā)為泄瀉。而認為患者泄瀉能否止住的關(guān)鍵是辨對所病之臟腑，主張采用千金葦莖湯加參苓白術(shù)散以清熱減毒、健脾益肺[42]。

4.2.2 健脾升陽以祛濕止瀉 健脾升陽可扶助胃腸之衛(wèi)氣以抗藥毒侵犯，配合祛濕之法以恢復衛(wèi)陽固陰功能以止泄瀉。蔣益蘭[43]認為EGFR-TKIs相關(guān)性腹瀉的基本病機多為脾虛濕困、中陽不升，多在四君子基礎(chǔ)之上合參苓白術(shù)散加減以健脾祛濕，升陽止瀉，同時加葛根、黃芩取葛根芩連湯之意以升發(fā)脾陽之氣而止瀉生津。施展等[44]防治厄洛替尼相關(guān)性腹瀉，常以補肺健脾、升陽祛濕為法，用參苓白術(shù)散合補中益氣湯隨證化裁。李鳳珍等[45]認為此種腹瀉屬脾腎陽虛，治當溫補脾腎。王笑民[46]認為靶向藥物苦寒傷脾胃，脾虛生痰濕而致泄瀉，治以溫運健脾、利濕止瀉。

5 討論

“凡陰陽之要，陽密乃固”，陽氣致密于外，陰精才能固守于內(nèi)。證型研究發(fā)現(xiàn)久服EGFRIs的患者證型往往轉(zhuǎn)歸為氣陰兩虛[47-48]，這種證型轉(zhuǎn)化根源在于EGFRIs傷氣，皮疹和腹瀉等不良反應都體現(xiàn)了衛(wèi)氣失調(diào)，氣郁化火傷陰、氣不能固陰，終致氣陰兩虛的過程。

現(xiàn)代醫(yī)學對衛(wèi)氣致病的研究已涵蓋多系統(tǒng)器官，這與EGFRIs不良反應的多重性相似。本文雖未論述發(fā)生率較低的間質(zhì)性肺炎、肝損傷等不良反應，但已有研究證實這類疾病與衛(wèi)氣損傷有關(guān)[49-50]。如前引述，《靈樞·五亂》中所涉及的“呼吸困難、上吐下瀉”，也與間質(zhì)性肺炎和肝損傷表現(xiàn)相近。

綜上，筆者認為EGFR屬于中醫(yī)衛(wèi)氣范疇，衛(wèi)氣的功能可由EGFR的生理作用體現(xiàn)。EGFR突變是衛(wèi)氣“變惡”產(chǎn)生“不正衛(wèi)氣”的一種體現(xiàn)。EGFRIs克伐腫瘤“不正衛(wèi)氣”的同時損傷了人體“正氣之衛(wèi)氣”，產(chǎn)生多種不良反應。從衛(wèi)氣理論理解EGFR突變產(chǎn)生腫瘤的病機、EGFRIs抗瘤之由、毒性之理，有助于更好地認識EGFRIs藥后不良反應、推動中藥與EGFRIs的聯(lián)合應用、減毒增效，對于腫瘤治療有著重要的意義。將衛(wèi)氣這一中醫(yī)經(jīng)典概念與現(xiàn)代醫(yī)學分子水平EGFR概念對比思考，為中西醫(yī)結(jié)合的基礎(chǔ)研究提供思路。