溫曉明 黃驥 涂新華 周偉敏 賀秋明

[摘要] 目的 觀察膀胱灌注殼聚糖用于盆腔放療后誘發(fā)的遲發(fā)型出血性膀胱炎的臨床效果。 方法 采用隨機(jī)法將江西省腫瘤醫(yī)院2018年1月至2020年12月收治的30例遲發(fā)型出血性放射性膀胱炎患者分為觀察組和對照組，對照組15例采用保守對癥處理治療，觀察組15例在對癥處理的基礎(chǔ)上增加殼聚糖膀胱灌注4個療程。觀察治療后兩組的血尿程度變化和膀胱過度活動癥患者自我評價(jià)量表評分（OABSS）變化，比較其效果。 結(jié)果 對照組血尿有效率為46.7%、膀胱刺激癥有效率為37.5%，觀察組血尿有效率為80.0%、膀胱刺激癥有效率為77.8%，均顯著高于對照組（P<0.01）。 結(jié)論 膀胱內(nèi)灌注殼聚糖能顯著改善HC患者的臨床癥狀，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 放射性膀胱炎;出血性膀胱炎;殼聚糖;膀胱灌注

[中圖分類號] R733.4? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）31-0119-04

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of bladder perfusion with chitosan on delayed hemorrhagic cystitis induced by pelvic radiotherapy. Methods A total of 30 patients with delayed hemorrhagic radiation cystitis admitted to Jiangxi Cancer Hospital from January 2018 to December 2020 were divided into the observation group and the control group by a random method. 15 cases in the control group received conservative symptomatic treatment， while 15 cases in the observation group received bladder perfusion with chitosan for 4 courses on the basis of symptomatic treatment. The changes in the degree of hematuria and the Overactive Bladder Symptom Scores （OABSS） in the two groups were observed after treatment， and the treatment effects were compared. Results The efficient rates of hematuria and bladder irritation symptom in the control group were 46.7% and 37.5%，while the efficient rates of hematuria and bladder irritation symptom in the observation group were 80.0% and 77.8%， both of which were significantly higher than those in the control group（P<0.01）. Conclusion Bladder perfusion with chitosan can significantly improve the clinical symptoms of patients with hemorrhagic cystitis， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Radiation cystitis; Hemorrhagic cystitis; Chitosan; Bladder perfusion

出血性膀胱炎（Hemorrhagic cystitis，HC）是指膀胱內(nèi)急性或慢性的彌漫性出血，定義為在排除活動性腫瘤和其他疾病（如尿路感染、血液系統(tǒng)疾病、結(jié)石等）的情況下，出現(xiàn)持續(xù)性的血尿，伴或不伴膀胱刺激癥狀（尿頻、尿急、排尿困難等）[1]。通常與化療或接受了盆腔區(qū)域的放療有關(guān)。目前，已經(jīng)有多種針對HC嚴(yán)重程度的分級系統(tǒng)，最常用的仍是1982年Droller等[2]提出的分級系統(tǒng)。Ⅰ級：無肉眼血尿;Ⅱ級：肉眼血尿;Ⅲ級：肉眼血尿伴少量血塊;Ⅳ級：肉眼血尿伴大量血凝塊，引發(fā)尿路梗阻，需要使用設(shè)備進(jìn)行疏通。HC可以分為速發(fā)型和遲發(fā)型。通常因接受大劑量環(huán)磷酰胺治療導(dǎo)致的HC在治療后數(shù)周到數(shù)月發(fā)生，而因放射治療誘發(fā)的HC可以發(fā)生在放療結(jié)束后2個月～15年，甚至更長的時間[3]。值得注意的是，遲發(fā)型的膀胱損傷通常是不可逆的[4]，所以臨床表現(xiàn)為頑固性血尿，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，甚至因長期慢性失血而危及生命。放療誘發(fā)的遲發(fā)型HC目前仍無特殊治療方法，臨床上以對癥治療為主。殼聚糖具有止血、抗菌抗炎、促進(jìn)組織愈合、細(xì)胞增殖等功能，且具有原材料豐富、性質(zhì)穩(wěn)定、無毒無刺激、良好生物相容性等特點(diǎn)，可用于手術(shù)后體腔內(nèi)使用。本研究將殼聚糖膀胱灌注于放療誘發(fā)的遲發(fā)型HC，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年12月江西省腫瘤醫(yī)院收治的因盆腔放射治療引發(fā)的遲發(fā)出血性膀胱炎患者30例，出血程度為Ⅱ級或Ⅲ級，隨機(jī)分為觀察組與對照組，每組各15例。所有患者都進(jìn)行不同劑量的盆腔放療。兩組年齡、照射劑量、出血程度等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：①臨床病史：既往接受過放射治療的患者，出現(xiàn)肉眼可見血尿，伴或不伴血凝塊，可合并有一定程度的膀胱刺激癥狀;②實(shí)驗(yàn)室檢查：排除尿路感染、凝血功能障礙等;③影像學(xué)檢查：排除腫瘤進(jìn)展侵犯膀胱、尿路結(jié)石等其他疾病導(dǎo)致的血尿;④膀胱鏡檢查：鏡下可見膀胱黏膜血管迂曲、擴(kuò)張、散在出血點(diǎn)，嚴(yán)重者可能因膀胱腔內(nèi)大量血尿塊或活動性出血導(dǎo)致檢查困難。

1.2 方法

對照組：對癥處理Ⅱ、Ⅲ級的血尿和膀胱刺激癥。Ⅱ級和輕度Ⅲ級血尿患者給予靜脈補(bǔ)液、使用止血藥物，重度Ⅲ級血尿患者在靜脈應(yīng)用止血藥物的基礎(chǔ)上行留置導(dǎo)尿，持續(xù)膀胱沖洗;嚴(yán)重的膀胱刺激癥狀給予非甾體抗炎藥對癥處理。

觀察組：對癥處理Ⅱ、Ⅲ級的血尿和膀胱刺激癥，方法同對照組。再給予殼聚糖（上海其勝生物制劑有限公司，奇特杰，滬食藥監(jiān)械生產(chǎn)許20000007號，國械注準(zhǔn)20143142114）進(jìn)行保留灌注。操作方法：置入導(dǎo)尿管，注入殼聚糖30 mL（濃度：15 mg/mL），再注入生理鹽水20 mL，變換體位，保留60 min后開放尿管。如合并嚴(yán)重的膀胱刺激癥狀，注入殼聚糖20～30 mL，變換體位，保留15～60 min后開放尿管。每周1次，持續(xù)4次。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)? 血尿程度采用Droller IC分級，膀胱刺激程度采用膀胱過度活動癥患者自我評價(jià)量表（Overactive bladder symptom score，OABSS）。

1.3.2 效果判定? 見表2。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組結(jié)局轉(zhuǎn)歸

觀察組15例，其中2例在治療周期內(nèi)發(fā)生Ⅳ級血尿，進(jìn)入手術(shù)室使用尿道膀胱鏡清除血塊，電灼燒膀胱創(chuàng)面止血;1例無改善，擇期行電灼燒膀胱創(chuàng)面止血;其余病例血尿獲得不同程度的改善。對照組15例，其中5例在治療周期內(nèi)發(fā)生Ⅳ級血尿，進(jìn)入手術(shù)室同法處理;3例無改善，擇期行電灼燒膀胱創(chuàng)面止血。

2.2 兩組療效比較

兩組血尿和膀胱刺激癥狀改善比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

雖然新型抗腫瘤方法層出不窮，但是經(jīng)歷過時間檢驗(yàn)的放療仍作為抗腫瘤治療支柱不可撼動。隨著放療設(shè)備和技術(shù)的進(jìn)步，越來越多的惡性腫瘤可以通過放療獲益。然而，在盆腔區(qū)域的放療過程中，膀胱會受到不同程度的損傷，尤其在前列腺、子宮、宮頸等部位的惡性腫瘤進(jìn)行照射時，膀胱損傷的概率大大增加，一部分患者在治療結(jié)束一段較長的時候后，仍能出現(xiàn)頑固性血尿，伴隨著不同程度的膀胱刺激癥，影響患者生活質(zhì)量，甚至可能因長期慢性出血危及生命。

遲發(fā)型放療誘導(dǎo)的HC發(fā)生機(jī)制目前仍未完全清楚，已有的研究顯示，盆腔區(qū)域經(jīng)過放療輻射后。早期階段（2～6周）膀胱上皮基底細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞水腫、細(xì)胞核變形、細(xì)胞質(zhì)分子量增加等損傷;膀胱黏膜的毛細(xì)胞血管也出現(xiàn)硬化、閉塞，導(dǎo)致膀胱黏膜的血流灌注出現(xiàn)障礙。進(jìn)展階段膀胱黏膜因缺血出現(xiàn)潰瘍和脫落，膀胱表面的葡萄糖氨基聚糖（GAG）保護(hù)層出現(xiàn)破壞，膀胱屏障功能受損，尿液中的代謝產(chǎn)物和細(xì)菌進(jìn)入膀胱組織當(dāng)中產(chǎn)生生化反應(yīng)，誘發(fā)臨床膀胱刺激癥狀。晚期階段膀胱黏膜進(jìn)行性被損害，大面積潰瘍脫落，膀胱血管裸露，導(dǎo)致嚴(yán)重出血，隨著膠原合成和沉積的增加甚至可能發(fā)生膀胱壁的纖維化[5-6]。

當(dāng)前較為成熟的遲發(fā)型放療誘導(dǎo)的HC治療方式包括全身性治療、膀胱局部治療和手術(shù)介入治療。全身性治療在國內(nèi)應(yīng)用的比較廣的有高壓氧治療，通過高壓氧對血管再生的積極促進(jìn)作用修復(fù)膀胱黏膜，巫嘉文等[7]研究報(bào)道高壓氧療能夠有效控制尿道疼痛和膀胱出血，對放射性膀胱炎的治愈率可達(dá)70%～80%。但Del等[8]通過長期隨訪，認(rèn)為高壓氧療并不能長期治愈放射性膀胱炎，僅能產(chǎn)生良好的短期益處。且Choong等[9]認(rèn)為高壓氧療氣壓的變化和毒性可能引發(fā)潛在的副作用，高壓艙的建立要求也限制其廣泛應(yīng)用。膀胱局部治療主要是通過膀胱內(nèi)灌注藥物，起到止血、緩解癥狀的作用。近年來，糖胺聚糖（GAG）補(bǔ)充療法的提出拓寬了治療的選擇范圍。當(dāng)前，常用于膀胱內(nèi)灌注的藥物有透明質(zhì)酸鈉、甲醛、明礬等。甲醛通過封閉血管等方式可有效控制嚴(yán)重血尿，但治療后可能會發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括無尿、膀胱穿孔、膀胱攣縮甚至病死[10-11]。明礬通過蛋白沉淀等方式在出血性放射性膀胱炎中也能獲得良好的效果，但因尿路上皮對鋁的滲透性低，有報(bào)道明礬中毒的事件發(fā)生，尤其在腎功能不全的患者中使用，需特別慎重[12-13]。透明質(zhì)酸鈉是一種糖胺聚糖，具有多種重要的生理功能，例如調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、促進(jìn)創(chuàng)傷愈合等。Sommariva等[14]證實(shí)透明質(zhì)酸鈉可以緩解化學(xué)性和放射性膀胱炎的癥狀，在69例患者中有67例完全緩解了排尿困難和尿痛癥狀，緩解率達(dá)到97%。透明質(zhì)酸鈉也被證明能和高壓氧療一樣持續(xù)減少放射性膀胱炎造成的膀胱出血、盆腔疼痛和排尿頻率[15]。手術(shù)介入治療有經(jīng)尿道膀胱電凝止血術(shù)、雙側(cè)髂內(nèi)動脈栓塞術(shù)和不切除膀胱的尿流改道術(shù)等。經(jīng)尿道膀胱電凝止血術(shù)具有起效迅速、效果確切的優(yōu)勢，但復(fù)發(fā)率高，部分患者多次復(fù)發(fā)，最后需要施行通過髂內(nèi)動脈結(jié)扎止血并尿道改道[16-17]。手術(shù)主要用于嚴(yán)重放射性膀胱炎大出血的緊急對癥處理，不能改善遠(yuǎn)期效果，且手術(shù)麻醉本身帶來風(fēng)險(xiǎn)和創(chuàng)傷，治療費(fèi)用也相對昂貴，故不適合常規(guī)治療。

殼聚糖，來源于甲殼素，為經(jīng)脫乙?；蠖纬傻母叻肿泳酆衔铮形拿麨閹锥√?，化學(xué)名為聚-1.4b-葡萄糖胺，分子式為（c6nh11o4）n。甲殼素廣泛存在于動植物中，如蝦蟹昆蟲的外殼，植物細(xì)胞壁等，數(shù)量巨大，是一種可持續(xù)使用的生物資源。殼聚糖具有多種生物學(xué)功能而廣泛應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域。殼聚糖具有止血的功能，有研究表明，殼聚糖通過刺激β-血小板球蛋白和血小板第四因子的分泌及自身攜帶的正電荷能夠更好的活化血小板，促進(jìn)血小板的黏附和聚集[18]。殼聚糖還可以通過正電荷促進(jìn)紅細(xì)胞相互交聯(lián)聚集形成血凝塊[19]。Benesch等[20]研究發(fā)現(xiàn)，殼聚糖可以通過激活外源性血液凝固途徑和補(bǔ)體系統(tǒng)旁路起到止血的作用。殼聚糖具有抗菌抗炎作用，研究表明，殼聚糖可以通過影響DNA轉(zhuǎn)錄，抑制葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿假單胞菌和白色念珠菌等多種微生物的生長，故具有抑菌的生物學(xué)功能[21]。殼聚糖和β-環(huán)狀糊精形成的高分子物質(zhì)，可抑制TNF-α和NO水平的釋放，還可以促使吞噬細(xì)胞分泌促炎性因子[22]。殼聚糖具有抗腫瘤活性，有研究表明[23]，殼聚糖可以啟動腫瘤細(xì)胞的凋亡機(jī)制直接殺滅癌細(xì)胞，還可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞如T淋巴細(xì)胞的活性間接殺滅癌細(xì)胞。殼聚糖具有促進(jìn)組織愈合功能，Chen等[24]證明，殼聚糖能夠促進(jìn)細(xì)胞的增殖和遷移、膠原蛋白的合成和纖維原細(xì)胞合成生長因子的分泌;從而加速組織創(chuàng)面的愈合。殼聚糖具有促進(jìn)細(xì)胞增殖的功能，有研究發(fā)現(xiàn)殼聚糖可以黏附在骨軟骨缺損處，促進(jìn)軟骨增殖[25]。鄭軍華等[26]的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，殼聚糖體外可以促進(jìn)兔膀胱黏膜上皮細(xì)胞增殖，并發(fā)現(xiàn)其機(jī)制可能和EGF與EGFR特異性結(jié)合有關(guān)。

綜上所述，對放療誘導(dǎo)的遲發(fā)型HC使用殼聚糖膀胱內(nèi)灌注，臨床療效顯著，血尿得到控制，膀胱刺激癥也得到緩解。殼聚糖本身具有止血、抗炎、修復(fù)等生物學(xué)功能，然而，在HC中的作用機(jī)制尚不清楚，值得進(jìn)一步探索研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Gorczynska E，Turkiewicz D，Rybka K，et al.Incidence，clinical outcome，and management of virus-induced hem-orrhagic cystitis in children and adolescents after alloge-neic hematopoietic cell transplantation[J]. Biol Blood Marrow Transplant，2005，11（10）：797-804.

[2] Droller MJ，Saral R，Santos G.Prevention of cyclo- phosphamide-induced hemorrhagic cystitis[J]. Urology，1982， 20（3）：256-258.

[3] Vilar DG，F(xiàn)adrique GG，Martin IJ，et al. Hyperbaric oxy- gen therapy for the management of hemorrhagic radio-induced cystitis [in English and Spanish[J]. Arch Esp Urol，2011，64（9）：869-874.

[4] Manikandan R，Kumar S，Dorairajan LN.Hemorrhagic cystitis：A challenge to the urologist[J]. Indian J Urol，2010， 26（2）：159-166.

[5] Sharma AD，Poddar J，Suryanarayan KU，et al. Dosimetric analysis of the effects of the bladder volume on organs at risk （OAR） in high-dose-rate intracavitary brachytherapy in carcinoma cervixan institutional study[J].J Contemp Brachytherapy，2018，10 （1）：26-31.

[6] Kim SW，Lee JN，Kim HT，et al. Management of a patient with vesicocutaneous fistula presenting 13 years after radiotherapy performed for cervical cancer[J]. Turk J Urol，2018，44（2）：185-188.

[7] 巫嘉文，余洋.高壓氧綜合治療出血性放射性膀胱炎56 例療效觀察[J].中華航海醫(yī)學(xué)與高氣壓醫(yī)學(xué)雜志，2016，23（4）：323-325.

[8] Del Pizzo JJ，Chew BH，Jacobs SC， t al. Treatment of radiation induced hemorrhagic cystitis with hyperbaric oxygen：Long-term followup[J]. J Urol，1998，160（3 Pt 1）：731-733.

[9] Choong SKS，M Walkden，Kirby R.The management of intractable haematuria[J]. BJU Int，2000，86（9）：951-959.

[10] Lojanapiwat B，Sripralakrit S，Soonthornphan S，et al. Intravesicle formalin instillation with a modified technique for controlling haemorrhage secondary to radiation cystitis[J]. Asian J Surg，2002，25（3）：232-235.

[11] Dewan AK，Mohan GM and Ravi R.Intravesical formalin for hemorrhagic cystitis following irradiation of cancer of the cervix[J]. Int J Gynaecol Obstet，1993，42（2）：131-135.

[12] Sanchiz F，MilaA，Artola N，et al.Prevention of radio-induced cystitis by orgotein a randomized study[J].Anticancer Res，2016，16（20）：2025-2028.

[13] Yousefghahari B，Alhooei S，Soleimani-Amiri MJ，et al. Comparison of sensitivity and specificity of anti-CCP and anti-MCV antibodies in an Iranian coho of patients with rheumatoid arthritis[J].Caspian J Intern Med， 2013， 4（3）：702-706.

[14] Sommariva ML，Sandri SD，Ceriani V. Efficacy of sodium hyaluronate in the management of chemical and radiation cystitis[J]. Minerva Urol Nefrol，2010，62（2）：145-150.

[15] Shao Y，Lu GL，Shen ZJ. Comparison of intravesical hyaluronic acid instillation and hyperbaric oxygen in the treatment of radiation-induced hemorrhagic cystitis[J]. BJU Int，2012，109（5）：691-694.

[16] 陳琦，薛波新，單玉喜，等.經(jīng)尿道選擇性光氣化術(shù)治療 出血性放射性膀胱炎[J].中國內(nèi)鏡雜志，2012，18（11）：1201-1204.

[17] 趙立，唐飛，柯樸群，等.雙側(cè)輸尿管皮膚造口尿流改道 聯(lián)合髂內(nèi)動脈結(jié)扎術(shù)治療出血性放射性膀胱炎[J].臨床外科雜志，2013，21（4）：297-298.

[18] Okamoto Y，Yano R，Miyatake K，et al. Effects of chitin and chitosan on blood coagulation[J]. Carbohydrate Polymers，2003，53（3）：337-342.

[19] Klokkevold PR，F(xiàn)ukayama H，Sung EC，et al. The effect of chitosan（poly-N-acetyl glucosamine）on lingual hemostasis in heparinized rabbits[J]. Journal of Oral and Maxilofacial Surgery，1999，57（1）：49-52.

[20] Benesch J，Tengvall P.Blood protein adsorptiononto chitosan[J]. Biomaterials，2002，23（12）：2561-2568.

[21] Randy Chi，F(xiàn)ai Cheung，Tzi Bun Ng，et al. Chitosan：An update on potential biomedical and pharmaceutical applications[J].Mar Drugs，2015，13（8）： 5156-5186.

[22] Muzzarelli RAA，Mehtedi ME，Bottegoni C，et al. Genipin-crosslinked chitosan gels and scaffolds for tissue engineering and regeneration of cartilage and bone[J].Marine Drugs，2015，13（12）：7314-7338.

[23] Gibot L，Chabaud S，Bouhout S，et al. Anticancer properties of chitosan on human melanoma are cell line dependent[J].Internat J Biolog Macromolec，2015，72：370-379.

[24] Chen X，Zhang M，Wang X，et al. Peptide-modified chitosan hydrogels promote skin wound healing by enhancing wound angio-genesis and inhibiting inflammation[J]. Am J Transl Res，2017，9（5）：2352-2362.

[25] Lu JX，Prudhommeaux F，Meunier A，et al.Effects of chitosan on rat knee cartilages[J].Biomaterials，1999，20（20）：1937-1944.

[26] 鄭軍華，張文達(dá).幾丁聚糖促進(jìn)兔膀胱黏膜上皮細(xì)胞生長的實(shí)驗(yàn)研究[A].中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)分會.第十五屆全國泌尿外科學(xué)術(shù)會議論文集[C].中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)分會：中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)分會，2008：1.

（收稿日期：2021-05-06）