何金年 班正鋒

[摘要] 針對鼻部炎性疾病的基礎(chǔ)及臨床研究常集中于鼻腔及鼻竇的局部因素，因其病因復(fù)雜，所以具體發(fā)病機制仍不十分明確，其臨床治療仍有諸多困難。近年來對喉咽返流的認(rèn)識逐漸深入，研究顯示其與多種疾病密切相關(guān)。喉咽返流在鼻部炎性疾病發(fā)生及發(fā)展中的作用逐步受到臨床關(guān)注，新近研究就其二者內(nèi)在聯(lián)系及具體機制在疾病基礎(chǔ)與臨床方面進行全面探討。本文綜合最新研究文獻對喉咽返流與鼻部炎性疾病相關(guān)性進行綜述。結(jié)合喉咽返流的發(fā)病機制、臨床診斷、治療方案等，從整體醫(yī)學(xué)的角度出發(fā)，為鼻部炎性疾病及喉咽反流的診治提供新的臨床思路。

[關(guān)鍵詞] 喉咽反流;慢性鼻竇炎;變應(yīng)性鼻炎;胃蛋白酶

[中圖分類號] R766? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）31-0188-05

[Abstract] Basic and clinical research on nasal inflammatory diseases often focuses on the local factors of the nasal cavity and sinuses. There are still many difficulties in clinical treatment， due to their complex etiology and unclear specific pathogenesis. In recent years， the understanding of laryngopharyngeal reflux has gradually deepened. Research has shown that it is closely related to a variety of diseases. The role of laryngopharyngeal reflux in the occurrence and development of nasal inflammatory diseases has gradually attracted clinical attention. Recent studies have fully explored the basic and clinical aspects of the underlying relationship and specific mechanisms of the two. This article summarizes the latest research literature on the relationship between laryngopharyngeal reflux and nasal inflammatory diseases. It provides new clinical ideas for the diagnosis and treatment of nasal inflammatory diseases and laryngopharyngeal reflux from the perspective of holistic medicine， combining the pathogenesis， clinical diagnosis， and treatment plan of laryngopharyngeal reflux.

[Key words] Laryngopharyngeal reflux; Chronic sinusitis; Allergic rhinitis; Pepsin

喉咽返流（Laryngopharyngeal reflux，LPR）最初是由Cherry和Marguies于1968年報道，近年來逐漸受到臨床重視，臨床證實其與臨床多種疾病相關(guān)，特別是喉、咽、口腔、鼻、耳、氣管、睡眠障礙等疾病。調(diào)查顯示，10%的耳鼻喉科門診患者的癥狀歸因于LPR，55%的聲音嘶啞患者存在有LPR因素[1]。美國耳鼻喉學(xué)會（AAO-HNSF）將LPR定義為胃內(nèi)酸性物質(zhì)（H+）及胃蛋白酶原經(jīng)松弛的食道下括約肌進入食道，進而經(jīng)食道返流至食管上段及以上區(qū)域而引起的一系列臨床癥狀。研究認(rèn)為LPR是不同于胃食管反流（Gastroesophageal reflux，GERD）的一類疾病，二者在疾病的發(fā)生機制、臨床表現(xiàn)有明顯區(qū)別。食管上區(qū)域范圍廣泛，涉及多個學(xué)科，而返流程度及黏膜組織對酸性物質(zhì)耐受程度也不盡相同，故臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)多樣性特點。

1 LPR癥狀產(chǎn)生機制

胃內(nèi)酸性物質(zhì)返流并侵蝕咽喉及以上區(qū)域有四重障礙：食道下括約肌、食管上括約肌、食管蠕動及黏膜內(nèi)上皮抗酸性因子，任何上述功能障礙都會導(dǎo)致LPR的癥狀。食管括約肌在睡眠狀態(tài)或麻醉下松弛從而失去收縮能力，而當(dāng)食管下括約肌松弛或功能紊亂時，在無吞咽狀況下出現(xiàn)異常開放，胃內(nèi)容物反流通過食管下括約肌后進入食管腔內(nèi)，同時食道內(nèi)自清潔功能下降，包含胃酸、胃蛋白酶原、膽汁等胃內(nèi)容物反復(fù)刺激食管粘膜產(chǎn)生局部腐蝕效應(yīng)，進而出現(xiàn)諸如胸骨后灼燒感、疼痛、痙攣等臨床癥狀。食管上括約肌是抗返流的最終屏障，下咽部和食管上括約肌有著特定的生理需求，其相關(guān)肌肉共同形成一個C形環(huán)。當(dāng)胃內(nèi)容物逆流而上通過食管上括約肌后到達咽腔、喉部等，在氣流作用下形成類似酸性氣溶膠刺激咽喉部、呼吸道、鼻腔鼻竇、咽鼓管及中耳腔等區(qū)域，刺激黏膜產(chǎn)生局部炎癥而出現(xiàn)臨床癥狀，如咳嗽、持續(xù)性清嗓、咽異物感、咽痛、鼻塞流涕、耳部悶塞感等。在食管上區(qū)域，組織類型、黏膜耐酸性、抗腐蝕能力等與食管、胃等消化道黏膜明顯不同，當(dāng)受到酸及胃蛋白酶刺激時更易出現(xiàn)黏膜腐蝕現(xiàn)象，故臨床有較多患者較GERD相比更易出現(xiàn)LPR臨床表現(xiàn)。因食管、咽喉、支氣管由同一胚胎發(fā)育而來，其黏膜感受器受到迷走神經(jīng)的共同支配，當(dāng)這些區(qū)域受到外來刺激時易引起迷走神經(jīng)反射，因而出現(xiàn)類似臨床癥狀，如咳嗽、間斷性清嗓等[2]。

參與黏膜損傷的物質(zhì)除酸（H+）外還有胃蛋白酶、碳酸酐酶等[3-4]。胃蛋白酶作用于黏膜上皮后可直接分解細胞膜蛋白及細胞胞漿蛋白，常見的有鱗狀上皮細胞應(yīng)激蛋白Sep70、E黏鈣蛋白等;而胃蛋白酶同時能夠分解細胞器，如高爾基體、溶酶體及線粒體等，參與細胞的調(diào)亡等過程[3]。而胃蛋白酶大多是以胃蛋白酶原形式存在，胃蛋白酶原是由胃主細胞分泌的蛋白水解酶，其在酸性條件下被激活，成為具備生物活動的胃蛋白酶。碳酸酐酶參與調(diào)解局部pH值從而間接影響胃蛋白酶的活性?，F(xiàn)有研究顯示，碳酸酐酶有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四種同工酶，且在食管內(nèi)均有表達，而咽喉部只有Ⅲ型同工酶表達。當(dāng)過多的酸性物質(zhì)（H+）暴露于咽喉部時因缺乏碳酸酐酶而不能及時被中和，從而出現(xiàn)咽喉部及咽喉外組織黏膜的損傷[5]。

2 LPR的診斷

在臨床診療過程中，常以癥狀及體征為初步判定依據(jù)進行LPR的診斷。LPR患者常出現(xiàn)燒心、反酸、咳嗽、咽異物感等不適癥狀，結(jié)合喉鏡下表現(xiàn)如杓間區(qū)、環(huán)后區(qū)黏膜的水腫、喉室變淺等表現(xiàn)進行臨床診斷[6]。依據(jù)癥狀及體征制訂的反流體征評分量表（Reflux finding score，RFS）及反流癥狀評分量表（Reflux symptom index，RSI）被臨床廣泛應(yīng)用于LPR的診斷，在世界多國進行的多層次、多類型研究證實了其敏感性及臨床有效性[7-9]。國內(nèi)多名學(xué)者對此進行了有效性評價，證實其針對中國人群也有較高的信度和效度[10]。

檢測胃酸進入食管上區(qū)域氣霧劑的逆向流動已被認(rèn)為是診斷LPR的金標(biāo)準(zhǔn)，檢測通過單一探針或雙重探針測試，特別是雙探頭24 h pH監(jiān)測。臨床上將24 h內(nèi)監(jiān)測到咽喉返流事件在3次及以上，或是食管上括約肌以上區(qū)域pH<4，或是24 h內(nèi)咽喉返流總面積指數(shù)>6.3即可診斷為LPR[11]。

胃蛋白酶分泌到胃液中，隨胃內(nèi)容物返流至食管及食管上段，是一個良好的返流標(biāo)志物，有多種技術(shù)可用于檢測返流事件中的胃蛋白酶，包括酶分析、免疫組織化學(xué)、Western blot和ELISA等[3]。檢測胃蛋白酶的快速側(cè)向流動試驗是診斷組合中的最新方法，其采用橫向流動試驗的形式，使用兩種獨特的抗人胃蛋白酶的單克隆抗體，能夠快速檢測臨床返流液（痰液、唾液等）樣本中的胃蛋白酶，其已在LPR患者中得以驗證[12]。Johnston等[13]通過對咽喉部黏膜進行組織活檢并檢測胃蛋白酶及碳酸酐酶同工酶的表達，顯示在LPR患者中均有表達而正常對照組中未見表達。因針對咽喉黏膜的病理活檢屬于有創(chuàng)操作，其檢測手段未能在臨床常規(guī)開展。

鱗狀上皮細胞應(yīng)激蛋白（Sep70）對于診斷LPR也表現(xiàn)出較高的敏感性。Sep70是一種保護性上皮蛋白，有助于喉部防御機制的建立，Sep70與胃蛋白酶有著較強的相關(guān)性，其可以作為LPR引起的細胞喉部損傷的標(biāo)志物[14]。Hoppo等[15]對咽喉部的組織進行病理學(xué)相關(guān)檢查顯示，Sep70/胃蛋白酶比例可以作為可靠的生物標(biāo)志物，用于診斷LPR且表現(xiàn)出較強敏感性。

針對胃酸分泌進行抑酸治療的PPI實驗性治療在LPR的臨床診斷逐漸增多，并對臨床癥狀的控制顯示出良好的療效。PPI實驗性治療聯(lián)合RSI和RFS量表對臨床可疑LPR患者進行聯(lián)合診斷逐漸在臨床予以實踐，但受到患者主觀因素的影響，其應(yīng)用仍需進一步的優(yōu)化。

3 LPR與鼻部炎性疾病

3.1 慢性鼻竇炎

慢性鼻竇炎（Chronic sinusitis，CRS）是臨床常見的鼻腔及鼻竇炎性疾病，病變常累及多個鼻竇。據(jù)相關(guān)調(diào)查研究顯示，中國人群的患病率為2%～8%，與其他國家的患病率相似[16-17]。CRS的發(fā)病原因較為復(fù)雜，眾多內(nèi)在及外在因素影響其發(fā)生與發(fā)展，常見的局部因素有鼻腔鼻竇局部細菌及病毒感染、免疫相關(guān)變態(tài)反應(yīng)、鼻腔鼻竇黏膜纖毛功能、先天及后天性局部異常解剖等，而常見的全身因素有基因遺傳因素、自然環(huán)境、全身免疫功能低下等，眾多因素往往相互疊加、相互促進，共同導(dǎo)致鼻腔及鼻竇炎癥的發(fā)生[18-20]。相關(guān)研究顯示，LPR在CRS的發(fā)生發(fā)展中展現(xiàn)出較強的關(guān)聯(lián)性。Dibaise等[21]研究表明，通過使用食管運動試驗、雙通道食管pH檢測、喉鏡檢查等方式，發(fā)現(xiàn)CRS患者中LPR的發(fā)生率高達37%～72%;李曉云等[22]研究顯示，CRS患者鼻腔粘膜中胃蛋白酶的表達明顯高于非鼻竇炎患者;Ozmen等[23]用24 h動態(tài)pH監(jiān)測及熒光測定法檢測鼻腔灌洗液中胃蛋白酶的方法檢測的33例CRS患者發(fā)現(xiàn)其中29例咽部酸返流發(fā)生率增加。在關(guān)于胃食管返流與CRS的相關(guān)性研究中，Bohnhorst等[24]報道了約有20.7%的GERD患者合并有CRS，且遠高于對照組。一項針對韓國人群的大樣本調(diào)查研究顯示，CRS患者當(dāng)中約有高達17.1%的患者為GERD，其比例明顯高于對照組[25];臺灣的調(diào)查顯示對15 807例GERD患者及47 421例正常人群進行了長達2年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，GERD組患者的CRS發(fā)病率明顯高于對照組，再次證明胃食管返流與CRS的發(fā)生具有密切的相關(guān)性[26]。Delgaudio[27]針對難治性鼻竇炎的研究結(jié)果顯示，通過24 h連續(xù)pH監(jiān)測顯示，難治性鼻竇炎患者鼻咽部酸返流（pH<5）的次數(shù)明顯高于健康對照組，表明來自胃食管的酸性物質(zhì)返流為CRS發(fā)生發(fā)展的重要因素之一。多項研究顯示在鼻腔鼻竇灌洗液中發(fā)現(xiàn)了胃蛋白酶的存在，而在正常患者中未見明顯表達，證實了LPR可能參與了CRS的發(fā)生與發(fā)展[28-29]。

針對胃蛋白酶致鼻腔、鼻竇相關(guān)疾病的研究顯示，當(dāng)胃蛋白酶作用于鼻腔黏膜上皮細胞后細胞內(nèi)線粒體出現(xiàn)明顯損傷，表明胃蛋白酶可能通過線粒體途徑損傷鼻腔鼻竇黏膜組織，進而引起局部炎癥反應(yīng)[29]。Lodi等[30]、Loehrl等[31]對哮喘及鼻炎患者與返流關(guān)系進行了研究，在哮喘患者及血管運動性鼻炎患者中，伴有胃食管返流時其迷走神經(jīng)反應(yīng)明顯增強，同時伴有較明顯的結(jié)構(gòu)及功能紊亂，提示胃食管返流可能通過引起自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能紊亂來誘發(fā)或加重CRS的發(fā)生及發(fā)展。Ozdek等[32-33]的研究顯示在合并LPR患者的鼻息肉標(biāo)本中檢測出幽門螺桿菌（HP），而對照組中未見明顯表達，提示LPR可能通過HP來參與CRS的發(fā)生。但LPR致鼻腔鼻竇局部炎癥的具體機制尚不完全明確，仍需要進一步的研究加以證實。

有學(xué)者對合并有LPR的CRS患者進行治療時，在常規(guī)CRS治療方案中加入PPI治療，患者顯示出較好的療效，特別是在兒童患者當(dāng)中顯示出較好的效果，經(jīng)治療后患者的鼻塞、流涕、頭面部疼痛等臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)[34-35]。

3.2 變應(yīng)性鼻炎

變應(yīng)性鼻炎（Allergic rhinitis，AR）是世界范圍內(nèi)最常見的上呼吸道疾病之一;它是一種由于過敏原暴露而發(fā)生在鼻黏膜的炎癥疾病。全球AR患病率為5%～22%不等[36]，而歐洲部分國家其患病率甚至更高，部分年齡段人群達到近46%[37-38]。AR有多種不同的局部及臨床癥狀，包括打噴嚏、鼻癢、流清涕、鼻塞、咽癢、咽部異物感等[39]，雖然AR不會危及生命，但它會影響患者生活質(zhì)量并易患多種氣道疾病。通常情況下AR和哮喘視為兩種不同的氣道炎性疾病，而二者同屬于氣道炎癥疾病，有著密切的關(guān)聯(lián)，表現(xiàn)出它們有著共同的易感基因、表觀遺傳學(xué)及相似的臨床特征[40]。哮喘是一種復(fù)雜的疾病，其特征是由于可逆性氣流阻塞、支氣管高反應(yīng)性和慢性氣道炎癥而導(dǎo)致易反復(fù)的癥狀。在薈萃分析中，GRED患者哮喘的患病率為4.6%，而非GRED患者組為3.9%;相反哮喘患者GRED癥狀患病率為59.2%，對照組GERD癥狀患病率為38.1%，明確GRED為哮喘的重要危險因素[41]。LPR和AR之間的因果聯(lián)系還沒有確定，但幾項研究表明其有密切關(guān)聯(lián)。

Kakaje等[42]研究顯示LPR的RSI評分與AR評分（Score for allergic rhinitis，SFAR）評分顯著相關(guān)，當(dāng)對兩個量表進行比較時，表現(xiàn)出較強的相關(guān)性，證實患者的LPR癥狀與AR癥狀有關(guān);同時研究還顯示患有LPR或AR的人群患另一種疾病的風(fēng)險增加2.6倍。Kung等[43]針對臺灣人群的調(diào)查顯示，對19 810例患者進行回歸模型計算LPR與AR的相關(guān)性，結(jié)果顯示AR隊列與非AR隊列比較，LPR的風(fēng)險顯著增加，顯示AR與LPR有較強相關(guān)性，甚至強于哮喘。

Alharethy等[44]對126例有LPR征象的患者進行研究，根據(jù)24 h口咽pH監(jiān)測結(jié)果將患者分為LPR陽性組和陰性組，用AR評分（SFAR評分）評價AR的病情，研究比較兩組患者的SFAR評分結(jié)果及pH值與SFAR評分的相關(guān)性。結(jié)果顯示LPR陽性組的SFAR評分明顯高于LPR陰性組，Ryan返流指數(shù)與SFAR總分及其癥狀學(xué)相關(guān)指標(biāo)顯著相關(guān)，再次證實LPR提高了患者對過敏癥狀的自我評分。

在AR患者中，吞咽頻率增加通常是由于咽喉部瘙癢和涕倒流，頻繁的吞咽會通過增加一過性食管下括約肌松弛而加劇返流。AR及其對鼻黏膜的作用可對喉黏膜產(chǎn)生類似的影響，包括充血、水腫和黏液分泌過多，從而導(dǎo)致LPR的癥狀[43]。肥大細胞釋放組胺也可引起胃內(nèi)容物返流，這可能通過下食管括約肌收縮促進該病的發(fā)生，嗜酸性粒細胞，過敏性炎癥的關(guān)鍵成分，在LPR及GRED患者的食管粘膜中也被發(fā)現(xiàn)[45]。

吳彥橋等[46]研究表明，對臨床確診為AR的患者使用RSI進行分組，診斷為LPR的患者組額外給與PPI抑酸及胃腸動力藥物治療，其AR癥狀控制明顯好于對照組，提示AR與LPR關(guān)系密切，給以抑酸治療效果明顯。

4 總結(jié)

目前LPR無論是發(fā)病機制、診斷方案還是臨床治療仍有較多疑問噬待解決答;同時鼻部炎性疾病也已不能使用單一或幾個因素來解釋其發(fā)生及發(fā)展。但LPR與鼻部炎癥疾病顯示出較強相關(guān)性，期待進一步的研究揭示其關(guān)聯(lián)性的真諦。

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（收稿日期：2021-04-08）