楊揆 孫慧英 楊志芳 支偉 巨清 鄭龍 宋立強

甲型流感(甲流)曾多次引起世界范圍的大流行，具有季節(jié)性明顯、傳染性強等特點[1]。衛(wèi)健委官網(wǎng)數(shù)據(jù)[2-6]顯示，2019年僅1月至4月全國流感發(fā)病人數(shù)為157.5萬例，較2018年全年的76.8萬例，呈現(xiàn)陡增趨勢；國家流感中心抽樣數(shù)據(jù)[7]顯示，北方省份2019年第1、5、9周，甲流仍是主要元兇，占流感發(fā)病百分比分別為99.5%、98.1%、89.9%。值得關注的是，院內(nèi)感染甲流成為住院患者病情加重甚或死亡的重要誘因，目前國內(nèi)外關于院內(nèi)流感流行的報道甚少?；诖?，筆者對2018年冬至2019年春西安市某大型三甲醫(yī)院確診的社區(qū)獲得性甲流(Community acquired influenza A, CAIA)、醫(yī)院獲得性甲流(Hospital availability influenza A, HAIA)的流行病學特征進行總結分析，以期詳細掌握本地區(qū)的疫情特征，為制訂院內(nèi)外甲流防控方案提供依據(jù)。

資料與方法

一、西安市近5年流感發(fā)病趨勢

從西安市疾控中心獲取已公開的2015年1月至2019年4月西安市各醫(yī)療機構通過填寫《中華人民共和國傳染病報告卡》上報至西安市疾控中心的流感發(fā)病信息(未區(qū)分甲型或乙型流感)，共計約8.8萬例。

二、某三甲醫(yī)院的甲流病例

納入標準：1) 符合《流行性感冒診療方案(2018年版)》[1]中流感樣癥狀(influenza-like illness，ILI)的主要表現(xiàn)：以發(fā)熱、頭痛、肌痛和全身不適起病，伴有畏寒、寒戰(zhàn)，多伴肌肉關節(jié)酸痛、乏力、食欲減退等全身癥狀，伴咽喉痛、干咳，并可有鼻塞、流涕、胸骨后不適等，為疑似甲流患者；2) 疑似甲流患者取鼻咽拭子，行病毒核酸逆轉錄-聚合酶鏈反應(Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction, RT-PCR)檢測陽性，為確診病例。

排除標準：病歷資料不全，就診時間、科室、診斷、性別、年齡中任一項有缺失者。

2018年12月至2019年4月西安市某大型三甲醫(yī)院，門診疑似甲流患者3058例，進一步經(jīng)RT-PCR檢測確診的甲流病例1012例；住院部疑似甲流患者1336例，經(jīng)RT-PCR確診412例，以上病例納入研究。

鑒于甲流平均潛伏期為2天[1, 8]，參考國外院內(nèi)感染流感報道[9-11]，本研究將門診就診時確診甲流或入院48小時內(nèi)確診甲流，定義為CAIA；住院患者入院48小時后出現(xiàn)ILI并確診甲流者為HAIA。

三、病原學檢測

出現(xiàn)ILI的疑似患者，采集咽拭子、鼻拭子、鼻咽、痰或氣管抽取物標本，采用PCR-熒光探針法(RT-PCR的一種)檢測呼吸道標本中的甲型流感病毒核酸。試劑盒為中山大學達安基因股份有限公司的甲型流感病毒核酸檢測試劑盒(PCR-熒光探針法)，批準文號：國械注準20173404562。

四、數(shù)據(jù)收集及統(tǒng)計方法

基于醫(yī)院病歷系統(tǒng)，使用Epidata 3.1數(shù)據(jù)錄入患者的就診時間、年齡、性別、科室分布及RT-PCR結果。應用SPSS 18軟件行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料使用頻數(shù)(百分率)表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)(四分位間距)[Median (Interquartile range, IQR)]表示。組間樣本率采用χ2檢驗，非正態(tài)分布資料的組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。應用EXCEL繪制圖表。

結 果

一、西安市流感疫情的趨勢

西安市全市范圍內(nèi)近5年流感發(fā)病例數(shù)：2015年全年602例；2016年全年2771例；2017年全年9471例；2018年全年9997例；而2019年僅1月至4月累計65404例(見圖1)。

圖1 2015年～2019年西安市歷年流行性感冒發(fā)病數(shù)目(例)

二、某三甲醫(yī)院門診CAIA的流行病學特征

門診疑似患者送核酸檢測3058例，確診CAIA為1012例，陽性率33.1%(95%CI：31.4%～34.8%)。

本輪CAIA開始于2018年12月，該月疑似患者被確診陽性的比例最高，達53.7%；之后確診的陽性率逐月下降，各月疑似甲流患者確診陽性率不完全相同P<0.001(見表1)。在1月份疫情達到高峰，占總確診病例數(shù)的66.0%，之后病例數(shù)逐月下降。

表1 門診2018年12月至2019年4月疑似甲型流感患者核酸確診陽性例數(shù)(率)

門診確診的CAIA，集中在發(fā)熱門診389例(38.4%)，急診科342例(33.8%)，呼吸內(nèi)科門診148例(14.6%)，兒科門診77例(7.6%)，其他門診科室共56例(0.5%)。

年齡呈右偏態(tài)分布，中位年齡(四分位間距)為32.5(25～52)歲，最小為5個月，最大92歲。各年齡層次均有甲流陽性病例檢出，但青壯年疑似患者中確診陽性病例最多，且行多個樣本率比較，確診陽性率可能與年齡層次有關P<0.001(見表2)。

表2 門診不同年齡層次的疑似甲型流感患者核酸確診陽性例數(shù)(率)

疑似甲流患者中，男性送病毒核酸檢測1 671例(陽性537例，陽性率32.1%)；女性送檢1 387例(陽性475例，陽性率34.2%)；不同性別的疑似甲流患者，確診陽性率沒有統(tǒng)計學差異，P=0.217(見表3)。

表3 門診不同性別的疑似甲型流感患者核酸確診陽性例數(shù)(率)

三、某三甲醫(yī)院住院部確診甲流病例的流行病學特征

2018年12月至2019年4月流感季，西安市某三甲醫(yī)院住院部疑似甲流患者1 336例，確診甲流412例，陽性率30.8%(95%CI：28.4%～33.3%)。

住院患者中，CAIA 156例，男性60.9%；中位年齡55歲，范圍0～96歲；住院時間中位數(shù)3天，大于7天的占14.7%；死亡4例(2.6%)。時間分布：1月份檢出病例最多，為110例(70.5%)，2月39例(25.0%)，3月7例(4.5%)。科室分布：按檢出病例數(shù)排序，心臟內(nèi)科20例(12.8%)，神經(jīng)外科17例(10.9%)，老年病科13例(8.3%)，血液內(nèi)科13例(8.3%)，神經(jīng)內(nèi)科12例(7.7%)，其余科室共81例。

HAIA患者256例，男性55.1%；中位年齡55.5歲，范圍0～96歲；住院時間中位數(shù)9.5天，大于7天的占62.1% ；死亡12例(4.7%)。時間分布：1月份檢出病例最多，為203例(79.3%)，2月45例(17.6%)，3月8例(3.1%)。科室分布：按檢出病例數(shù)排序，老年病科檢出40例(15.6%)，神經(jīng)內(nèi)科35例(13.7%)，心臟外科31例(12.1%)，腎臟內(nèi)科29例(11.3%)，血液內(nèi)科20例(7.8%)，其余科室共101例。

住院患者中，HAIA較CAIA的住院時間顯著延長，且更多的HAIA患者需要住院1周以上P<0.001(見表4)。

表4 住院患者中檢出HAIA和CAIA的特征比較

討 論

甲流病毒主要通過打噴嚏和咳嗽等飛沫傳播，也可經(jīng)口腔、鼻腔、眼睛等黏膜直接或間接接觸傳播，且人群普遍易感[1]。流感疫情在不同地區(qū)、不同年份的流行情況各有不同，監(jiān)測和分析當?shù)亓鞲幸咔轱@得很有必要，可為社會群體及醫(yī)療機構防控提供依據(jù)。在我國2018年冬季至2019年春季，衛(wèi)健委官網(wǎng)數(shù)據(jù)和國家流感中心監(jiān)測結果均顯示，甲型流感疫情較往年陡增，且北方省份主要流行病原體是甲型H1N1病毒。同時，筆者從西安市疾控中心獲悉，西安市流感疫情逐年嚴峻，特別是2018年冬至2019年春，流感季疫情呈爆發(fā)式增長，及時回顧分析當?shù)卮笮腿揍t(yī)院的甲流患者資料，以期更好地了解此次疫情的流行特征。

從門診部確診的CAIA時間分布來看，甲流流行的高峰是2019年1月，與全國和既往西安市的流感疫情基本相符。譬如2017冬季至2018年春季本地另外一家三甲醫(yī)院的流感哨點監(jiān)測報告顯示，甲流占流感發(fā)病比例的88.1%，12月至次年1月為疫情高峰[12]。本研究中疑似患者確診陽性率高峰為12月、次之為1月，之后2月～4月確診陽性率隨時間降低；分析可能原因：12月是疫情初期，人們普遍重視程度不夠高，癥狀重者、真正的罹患者就診比例高，因此導致檢測陽性率高；隨著疫情進展和媒體宣傳，人們開始普遍重視甚或恐慌，渴望排除罹患甲流的人群數(shù)量增加，比例的分母增大，且同時甲流疫情高峰隨著春季到來慢慢消退[13]，所以疑似患者的確診陽性率逐月下降。因此，每年入冬早期宣傳流感防治的公共常識，及時發(fā)現(xiàn)患者并予以適當隔離，是控制流感疫情蔓延的關鍵時間點。

從CAIA患者年齡分布來看，本研究的老年疑似甲流患者的確診陽性率較低，這與本地區(qū)一流感監(jiān)測哨點報道的年齡特點相似[12]，可能原因是老年群體憂患意識相對較高，渴望排除罹患甲流的可能；這樣擔憂不無道理，Wu等報道[14]，2007～2013年北京市平均每年死于流感的人數(shù)為2375人，而81%的死亡患者為65歲以上的老年人。雖然老年人群占流感發(fā)病總數(shù)比例不高，但是預后相較其他年齡人群差，因此制定優(yōu)先為老年人接種季節(jié)性流感疫苗的政策和在冬春季及時就診排查甲流，可能有助于降低疾病死亡風險。

而本研究中學齡前兒童、兒童并沒有在確診數(shù)量上占大多數(shù)，這可能與醫(yī)院兒科規(guī)模、地區(qū)兒科醫(yī)療資源配置等較多因素相關。青少年疑似甲流患者的確診陽性率高，可能原因是其聚集在學校這一人群密集場所，環(huán)境較為封閉、缺乏疾病防范意識和知識，易導致集中的流感爆發(fā)。因此，對于青少年人群做好防控流感宣教，預防接種疫苗，顯得很有必要。本研究中，青壯年甲流患者數(shù)目最多；孟琨等報道[15]，在北京，社區(qū)獲得性甲流的成人群體中，青壯年在發(fā)病人數(shù)同樣占比最高；提示流感防控應把青壯年人群也納入工作重點。

從CAIA患者在門診的分布來看，發(fā)熱門診、急診、呼吸內(nèi)科和兒科門診檢出陽性例數(shù)最多；醫(yī)療機構環(huán)境中的氣溶膠可以檢測到多種呼吸道病毒存在，如季節(jié)性流感和禽流感病毒、中東呼吸綜合征冠狀病毒和呼吸道合胞病毒等[16]。這些門診科室在流感季節(jié)應注重環(huán)境通風，加強醫(yī)療力量投入，并做好醫(yī)護人員自身的防護，避免交叉感染。

醫(yī)院獲得性流感是值得關注的新現(xiàn)象。在住院科室中，檢出HAIA最多的是老年病科、神經(jīng)內(nèi)科、心臟外科、腎臟內(nèi)科，血液內(nèi)科。國外研究報道院內(nèi)流感的爆發(fā)也多見于重癥監(jiān)護病房、老年病科、血液科和器官移植患者[17-20]，說明院內(nèi)流感流行在不同科室的確存在差異。日本一項2010年至2013年3個流感季的多中心研究[21]顯示，甲流患者最常見的基礎疾病為慢性肺部疾病(22.8%)、慢性心臟病(22.8%)、腦血管疾病(18.3%)，提示不同基礎疾病的患者對甲流的易感程度不同。因此，除了需要做好普遍措施外，重點科室需有針對地防護，而分析HAIA的臨床特征及危險因素是我們今后繼續(xù)研究的方向。

醫(yī)院獲得性流感占住院患者確診流感的比例，從4%～25%[10-11, 22]不等。本研究中，這一比例達到了62.1%，值得警惕，可能的原因：①流感病毒傳播受溫度、氣候環(huán)境影響，不同流感季的流行病毒株有差異；②我國流感疫情逐年嚴峻，特別是2019年初本地流感疫情呈現(xiàn)爆發(fā)式增長；③醫(yī)院獲得性甲流的定義目前尚未統(tǒng)一，關鍵的入院至確診的時間間隔，從住院48小時[10-11]至72小時[23]，再到住院7天[24]均有報道。對于院內(nèi)感染流感爆發(fā)，也未有統(tǒng)一的定義，參考美國傳染病學會指南的建議[25]，其基于單個住院病房短時間內(nèi)出現(xiàn)一定數(shù)量的病例。

楊鵬飛等[26]報道醫(yī)院氣溶膠環(huán)境中易存在甲型流感病毒污染；醫(yī)院住院環(huán)境為半封閉狀態(tài)，部分住院患者常常免疫力低下，人群處于聚居狀態(tài)，這對院內(nèi)防控甲流也是很大的挑戰(zhàn)。住院病人感染甲流后，需單獨隔離治療；HAIA患者住院時間顯著延長，無疑占用了有限的醫(yī)療資源，而且存在進展為重癥流感、甚至急性呼吸窘迫綜合征的危險。本研究中HAIA患者死亡率4.7%，院內(nèi)感染甲流是重癥監(jiān)護室病人死亡的獨立危險因素[24]。

以往我們對于院內(nèi)病毒感染的關注程度，要顯著少于細菌感染，然而近年日益嚴峻的甲流防控形式，以及頗具規(guī)模的HAIA流行并帶來相關不良預后，警醒我們需要投入更多的關注。

當然本研究存在局限性。我們將出現(xiàn)流感樣癥狀的患者認為是疑似甲流患者，結合RT-PCR陽性，作為確診手段；然而部分ILI患者行病毒抗原快速檢測，作出臨床診斷并治療，因其特異性和敏感性不及病毒核酸檢測，本研究未將該部分患者納入。對一個流感季，基于一所三甲醫(yī)院病例樣本的回顧性研究，不能完全代表不同年份、不同地區(qū)的流感疫情。本研究只做了流行特征的分析，沒有深入到HAIA的臨床特征、危險因素的研究；今后需設計大樣本量的臨床對照研究，以期獲取更多該病的認識，為院內(nèi)防控提供科學依據(jù)。