付月，馬康華

( 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶 400042)

0 引言

近年來(lái)隨著人們的生活水平提高，冠心病的發(fā)病也越來(lái)越高，僅僅是我國(guó)大陸冠心病的患病人數(shù)在2018 年估算已經(jīng)達(dá)到1100 萬(wàn)，而冠心病介入治療例數(shù)在2017 年為753142例，冠脈介入治療平均置入支架1.47[2]。支架置入術(shù)已成為治療冠心病的非常重要方法。在臨床應(yīng)用中，支架也在不停更迭換代，目前在臨床使用過(guò)的支架主要有金屬裸支架（baremet al stents, BMS）、藥 物 洗 脫 支 架 （drug-eluting stents,DES），可降解支架（Biodegradable stents），當(dāng)前臨床上使用最多為的藥 物 洗 脫 支 架[3,4]。在長(zhǎng)期的觀察中，永久性的支架由于自身特性也出現(xiàn)一些問(wèn)題，包括局部慢性炎癥反應(yīng)、超敏反應(yīng)、內(nèi)皮化延遲、晚期新生動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成、支架處血管與正常血管力學(xué)性能不匹配，在檢查中可能干擾CT 和 MR 成像，更為嚴(yán)重的是出現(xiàn)新的血管問(wèn)題時(shí)，可能因?yàn)榍捌谟谰眯灾Ъ苤踩胗绊懞罄m(xù)的治療[1,5]。為了彌補(bǔ)這些不足，近些年來(lái)可降解支架研究引起廣泛重視。

1 可降解支架的材料

目前，全降解冠脈支架材料主要有可降解高分子和可降解金屬這兩大類(lèi)。其中可降解高分子材料主要包括聚乳酸(PEA)、聚羥基乙酸 ( PGA)、聚碳酸酯( PC)，聚己內(nèi)酯( PCL)、聚羥基丁酸( PHBV)、聚 乙酰谷氨酸( PAGA)、聚原酸酯 (POE) 等 ；可降解金屬材料則主要是鐵（鐵基合金）、鋅（鋅基合金）和鎂（鎂基合金）[6]。

1.1 多聚合物材料可降解支架

多聚合物可降解支架把大分子聚合物作為基本組成材料，可降解聚合物骨架的材料主要有：多聚左旋乳酸（PLLA）、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、聚羥基乙酸 (PGA)、聚羥基烷酸酯 (PHA)、殼聚糖聚己內(nèi)酯 (PCL)、聚丁二酸丁二醇酯(P BS) 等。聚合物材料的降解行為與分子量、單體種類(lèi)、側(cè)枝基團(tuán)等有關(guān),降解時(shí)間可調(diào)控[7]。用大分子的聚合物材料作為可降解支架的涂層，為可降解支架提供初期的保護(hù)，可以調(diào)控降解時(shí)間，并隨時(shí)間逐漸降解，例如：PLLA(poly-l-lacticacid多聚左旋乳酸)、PLGA(聚乳酸-羥基乙酸共聚物)等，都表現(xiàn)出了良好的細(xì)胞相容性以及減緩可降解支架的腐蝕降解能力[21,22]。

1.1.1 多聚乳酸

多聚乳酸是一種疏水聚合物，屬于通常稱(chēng)為聚α-羥基酸、聚-α-酯或脂肪族聚酯的一類(lèi)生物材料。多聚乳酸可引起關(guān)鍵反應(yīng)，容易被人體代謝，能夠因?yàn)樗舛匀唤到猓ㄟ^(guò)擴(kuò)散從周?chē)h(huán)境滲透到這種聚合物基體中。PLA 是疏水性的，聚合物沒(méi)有溶解；體積膨脹可以忽略不計(jì)；·當(dāng)水?dāng)U散時(shí)，它會(huì)破壞酯鍵，導(dǎo)致鏈斷裂；·由此產(chǎn)生的小分子齊聚物會(huì)從基質(zhì)中擴(kuò)散出來(lái)?；铙w環(huán)境中的L-(+)-LA 可以被納入Krebs 的循環(huán)，或者在肝臟中轉(zhuǎn)化為糖原；最終它作為水和二氧化碳從肺部被消除[8]。降解率主要取決于幾個(gè)因素，例如分子量、結(jié)晶度、添加劑等等。此外，在人體環(huán)境中，由于脂肪酶、角質(zhì)酶、胰蛋白酶等酶的裂解酯鍵，對(duì)降解還有額外的貢獻(xiàn)[9]。

多聚乳酸聚合物能夠作為可降解支架材料之一，這要?dú)w功于聚乳酸原位水解降解、可裁剪的性能和成熟的加工工藝。聚乳酸通過(guò)水解機(jī)制在原位自然降解：水分子破壞構(gòu)成聚合物主干的酯鍵。降解產(chǎn)物由人體自身識(shí)別和代謝：這使PLA具有內(nèi)在的生物相容性，從而抑制了關(guān)鍵免疫反應(yīng)的實(shí)現(xiàn)。此外，PLA 還可以采用標(biāo)準(zhǔn)和成熟的技術(shù)進(jìn)行加工，如注塑、擠出、熱成型、復(fù)合等多種加工技術(shù)，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。但是多聚乳酸材料也存在一些缺點(diǎn)：韌性差，對(duì)于那些需要在高應(yīng)力水平下塑性變形的應(yīng)用來(lái)說(shuō)，可能有限制；降解速度慢，聚乳酸通過(guò)水解自然降解，緩慢的PLA 降解會(huì)導(dǎo)致可降解支架的壽命較長(zhǎng)，并可能帶來(lái)問(wèn)題；疏水性，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞親和力低，可能會(huì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)[10]。

1.1.2 其他多聚合物

其他多聚物有種類(lèi)也有很多，比如：聚對(duì)二氧環(huán)己酮、酪氨酸聚合物、聚二氧雜環(huán)己酮(PDS)、聚乙交酯- 己內(nèi)酯(PGACL)纖維、聚氨酯和聚二甲基硅氧烷等等[11]。聚對(duì)二氧環(huán)己酮(PG dioxanone,PDO)制作的可降解血管內(nèi)支架.其降解過(guò)程是水解,支架最終可能分解CO2 與H2O 排出體外。PDO 的生物相容性與安全性好,其生物可降解性主要依靠體內(nèi)水解,可逐漸被機(jī)體吸收,分解成無(wú)毒副作用的CO2 與H2O 排出體外。酪氨酸聚合物支架以碘化對(duì)羥基苯丙酸環(huán)為基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)，最終在體內(nèi)降解進(jìn)入三羧酸循環(huán)，最終被人體代謝[12]。

1.2 合金材料

理想的可降解金屬支架應(yīng)具備良好的生物相容性，具備相對(duì)較小的體積以及良好可視性和可操作性，具有以上特點(diǎn)的各類(lèi)可降解金屬支架正逐漸成為新的研究熱點(diǎn)。當(dāng)前可降解金屬支架的研究主要集中在鐵（鐵基合金）、鋅（鋅基合金）和鎂（鎂基合金）3 個(gè)方向。

1.2.1 鎂

由于鎂是最重要的微量營(yíng)養(yǎng)素之一，它廣泛存在于骨骼、軟組織中，因此降解產(chǎn)物的副作用可能很小。鎂的抗心律失常特性是將這種藥物引入急性心肌梗死治療的主要原因。鎂在缺血再灌注損傷中取得了良好的效果，包括縮小梗死范圍和逆轉(zhuǎn)心肌頓抑[13]。鎂一直顯示出通過(guò)抑制內(nèi)皮素-1 的產(chǎn)生來(lái)預(yù)防內(nèi)皮素誘導(dǎo)的血管收縮的能力，可能有抗血栓作用[14]。此外，鎂在縮小梗死面積和逆轉(zhuǎn)心肌頓抑方面取得了良好的效果。在基于鎂合金的可吸收金屬支架的動(dòng)物研究中，沒(méi)有觀察到通過(guò)血栓形成導(dǎo)致早期再狹窄的問(wèn)題。另一種改善冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)結(jié)果的可能性是調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)從血管壁的釋放[15]。

1.2.2 鐵

目前，鐵基支架作為可降解金屬支架材料的一員，它的支撐力強(qiáng)于鎂，能有效預(yù)防早期血管彈性回縮。有研究證明，在豬的冠狀動(dòng)脈內(nèi)置入可降解鐵支架，顯示局部血管壁無(wú)炎癥反應(yīng)，血管內(nèi)膜無(wú)明顯增生。亦有體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)研究表明，鐵可抑制人血管平滑肌細(xì)胞的增殖。鐵有潛在可能成為可降解金屬支架的材料。鐵的主要降解方式，是支架表面首先釋放出二價(jià)鐵，二價(jià)鐵可被氧化成三價(jià)鐵或與鄰近組織發(fā)生相互作用。可以在降解過(guò)程中保持良好的徑向支撐力，但也有降解速率比較慢，無(wú)法進(jìn)行磁共振檢查等問(wèn)題[16]。

1.2.3 鋅

鋅基支架因合適的降解速率、適宜的屈曲強(qiáng)度、良好的延伸率和生物相容性成為除鐵、鎂金屬之外新的突破點(diǎn)。純鋅的延伸率為60%-80%(例外)，抗拉強(qiáng)度為120 MPa。高純度鋅植入物的自然腐蝕率每年可達(dá)數(shù)十微米。鋅的較低固有生物腐蝕率不僅在強(qiáng)化和增強(qiáng)動(dòng)脈生物相容性方面為冶金操作提供了更大的自由度[17]。對(duì)于純鋅作為支架材料的可行性進(jìn)行初步探討，發(fā)現(xiàn)純鋅支架存在徑向支撐力不足等缺點(diǎn)，添加少量合金以改善延展性、強(qiáng)度和腐蝕均勻性，可以很好地為完全生物吸收的鋅基支架鋪平道路，迄今為止報(bào)道的鋅基生物金屬-包括Zn-Mg、Zn-Ca、Zn-Sr、單個(gè)Zn-Al-Cu 合金等合金材料[18]。

2 可降解支架目前的臨床應(yīng)用

2.1 多聚材料

日本研發(fā)的Igaki-Tamai 支架是以聚乳酸為骨架的可降解支架。為驗(yàn)證可生物降解支架治療閉塞性股淺動(dòng)脈(SFA)疾病的安全性和性能。納入30 例接受Igaki-Tamai 生物可吸收支架置入術(shù)的癥狀性新發(fā)SFA 患者。支架置入后平均直徑狹窄由89.9%降至6.2%。技術(shù)成功率為96.7%。1 年后二次通暢率為89.3%。即刻造影結(jié)果與金屬支架相當(dāng)，1 年后二次通暢率較高[22]。另一項(xiàng)更加長(zhǎng)期研究--人類(lèi)首個(gè)可生物降解的聚-l-乳酸支架的長(zhǎng)期(＞10 年)，納入了50 例患者63處病變擇期置入84 枚Igaki-Tamai 支架。在整個(gè)臨床隨訪期間(121±17 個(gè)月)，有2 例患者失訪。心源性死亡1 例，非心源性死亡6 例，心肌梗死4 例。10 年無(wú)全因死亡、心臟性死亡和主要不良心臟事件的存活率分別為87%、98%和50%。靶病變血管重建率(靶血管重建率)1 年為16%(16%)，5 年為18%(22%)，10 年為28%(38%)。而且支架大多在3 年內(nèi)消失。外彈力膜面積和支架面積無(wú)明顯變化。證明了Igaki-Tamai支架的長(zhǎng)期安全性[23]。

美國(guó)Abbott 公司研發(fā)的BVS 支架，也是目前應(yīng)用較為廣泛的可降解支架。ABSORB Cohort A 研究中，BVS 支架植入成功率為 94%。1 年主要心臟不良事件發(fā)生率為3.3%，隨訪 6 個(gè)月時(shí)血管內(nèi)超聲提示支架內(nèi)面積減少11.8%。血管內(nèi)膜的新生面積為 (0.30±0.44)mm。兩年主要不良心臟事件發(fā)生率為6.8%，無(wú)支架血栓形成[24]。在該試驗(yàn)之后，absorption EXTEND 作為全球性研究，以更廣泛的納入標(biāo)準(zhǔn)將擴(kuò)展到不同地區(qū)，包括較長(zhǎng)病變和多血管的治療。一年結(jié)果顯示MACE 和TLR 事 件分別為4.3%和4.9%，而支架血栓形成的為0.8%，體現(xiàn)了BVS 支架的安全性[25]。

Elixir 公司研發(fā)的DESolve 支架，支架材料為 PLA，藥物緩釋涂層為諾維莫司，Verheye 等報(bào)道對(duì) DESolve 支架作小規(guī)模臨床研究，15 例患者成功接受手術(shù)，6 個(gè)月時(shí)晚期管腔丟失為(0.19± 0.19)mm。新生內(nèi)膜體積(IVUS 法)為(7.19±3.56%，新生內(nèi)膜覆蓋(0.12±0.04)mm)。在12 個(gè)月時(shí)，沒(méi)有支架血栓形成，有1 例非靶血管冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)和主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后發(fā)生心臟性死亡的報(bào)道。而且，與其它聚乳酸支架相比，DESolve 支架具有更好的擴(kuò)張性，支架直徑由3.4mm 擴(kuò)張至4.75mm 未發(fā)生斷裂。但目前臨床數(shù)據(jù)規(guī)模較小，需進(jìn)一步臨床研究[26]。

Reva Medical 公司研究的REVA 支架是一種酪氨酸聚合物支架，RESORB 計(jì)劃將沒(méi)有載藥的全降解裸架植入27 個(gè)病人體內(nèi)，主要的結(jié)束點(diǎn)是30 天時(shí)的主要不良事件，臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行30 天時(shí)，2 個(gè)病人出現(xiàn)了Q 波心肌梗死。第二代REVA支架采用螺旋滑鎖設(shè)計(jì)，并增加雷帕霉素涂層，80%雷帕霉素在30d 內(nèi)釋放，95%在90d 內(nèi)釋放完畢。

2.2 金屬材料

鎂 德國(guó) Biotronik 的 DREAMS 是目前臨床使用較多的以鎂作為支架骨架可降解支架，表面涂層有聚左旋乳酸（PLLA）和西羅莫司可降解金屬支架。在2010 年開(kāi)始BIOSOLVE-I研究中，對(duì)44 名患者進(jìn)行了三年的隨訪，3 例靶病變失敗(6.6%)，包括2 例臨床驅(qū)動(dòng)的靶病變血管重建(4.3%)和1例藥物洗脫球囊治療后的心肌梗死(1 例非靶病變，12 個(gè)月靶血管造影的靶血管再血管化)(2.2%)，3 例靶病變失敗(6.6%)，包括2 例臨床驅(qū)動(dòng)的靶病變血管重建(4.3%)和1 例藥物洗脫球囊治療后的心肌梗死(2.2%)。無(wú)心源性死亡或支架血栓形成。7 例患者還獲得了(28±4)個(gè)月的血管造影隨訪：支架內(nèi)晚期管腔丟失從12 個(gè)月時(shí)的(0.51±0.46)mm(中位數(shù)0.28 mm)改善到(0.32±0.32)mm(中位數(shù)0.20 mm)。無(wú)心臟死亡或支架血栓形成。未觀察到超過(guò)377 天的TLF 事件，顯示出良好的遠(yuǎn)期療效[28]。為了進(jìn)一步驗(yàn)證安全性和有效性，2013年開(kāi)始BIOSOLVE-II 的前瞻性研究，納入123 名新生病變患者。通過(guò)擴(kuò)張，并推薦雙重抗血小板治療6 個(gè)月。三年后，91.1%的患者心絞痛消失，8.0%的患者接受雙重抗血小板治療。靶病變失敗率為6.8%，其中2 例心臟性死亡，1 例靶血管心肌梗死，5 例靶病變血運(yùn)重建，未觀察到可能或明確的支架血栓形成。影像隨訪是自愿的，在6 個(gè)月、12 個(gè)月和36 個(gè)月對(duì)25 名患者進(jìn)行了系列血管造影評(píng)估。在這些患者中，12～36 個(gè)月的節(jié)段內(nèi)和支架內(nèi)晚期管腔丟失和直徑狹窄略有增加(晚期管腔丟失分別增加了0.11±0.28 mm 和0.13±0.30 mm，直徑狹窄分別增加了3.8±10.1%和4.1±10.2%)。臨床數(shù)據(jù)證明架鎂基西羅莫司洗脫金屬支架具有相當(dāng)?shù)陌踩院陀行訹27]。其在人體內(nèi)的長(zhǎng)期安全性和有效性仍待大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照研究。

鋅Yuan 等人的研究將純鋅支架植入兔腹主動(dòng)脈12 個(gè)月。純鋅支架置入后機(jī)械完整性維持6 個(gè)月，12 個(gè)月后支架體積下降(41.75±29.72)%。植入后各時(shí)間點(diǎn)均未見(jiàn)嚴(yán)重炎癥、血小板聚集、血栓形成或明顯內(nèi)膜增生。鋅支架的降解在動(dòng)脈重塑和愈合過(guò)程中起著有利的作用，使鋅成為未來(lái)支架應(yīng)用的候選材料[29]。純鋅支架也存在徑向支撐力不足等缺點(diǎn)，為此將鋅支架與其他金屬有機(jī)組合，Wang 等在純鋅的基礎(chǔ)上制備鋅基銅鋁合金系列，目前以zn 作為可降解支架的研究正在進(jìn)行中，尚未有臨床試驗(yàn)，但zn 作為可降解支架的主體仍有巨大的潛力[19]。

鐵Life Tech scientific 等人研究的 以鐵為支架基礎(chǔ)，鍍鋅以及載有PDLLA 涂 層 的NIS 支架在植入兔主動(dòng)脈,術(shù)后0～3 個(gè)月不降解 ,體現(xiàn)了良好的徑向支撐力(123±3)KPa，4～13 個(gè)月期間迅速完成降解, 支架處殘留大量的降解產(chǎn)物[31]。

3 可降解支架不足以及展望

目前，可降解支架的材料都在積極的研究和開(kāi)發(fā)中，目前發(fā)展較快的，進(jìn)入臨床試驗(yàn)的較多是鎂基可降解支架和以聚乳酸為骨架的可降解支架，關(guān)于鋅、鐵，及其它的多聚材料在進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)及研究中，還有巨大的潛力?？山到庵Ъ茏鳛榻槿脒M(jìn)一步研究方向，隨著工藝的進(jìn)一步發(fā)展，可降解支架，未來(lái)可期。