白小寒

(西安醫(yī)學(xué)院研工部 ，陜西 西安 710000)

1 定義

乳糜瀉(celiac disease，CD)，又稱麥膠性腸病、非熱帶口炎性腹瀉或特發(fā)性脂肪瀉等，是一種遺傳易感個(gè)體攝入麩質(zhì)蛋白后不耐受引起的自身免疫性疾病。乳糜瀉最早發(fā)現(xiàn)于1888年，英國(guó)醫(yī)生Samuel Gee第一次把乳糜瀉發(fā)病因素與麥類食品相關(guān)聯(lián)，但并沒(méi)有更進(jìn)一步研究疾病的致病因素及誘因。1952年，荷蘭醫(yī)生Willem Karel Dicke關(guān)注到以小麥面包作為食物的部分兒童出現(xiàn)腹瀉癥狀，而停止進(jìn)食后癥狀減輕或消失的現(xiàn)象，進(jìn)而通過(guò)研究確認(rèn)該疾病與小麥中的某種蛋白有關(guān)。1990年，歐洲兒科胃腸病學(xué)會(huì)將以含麩質(zhì)食物為誘因的臨床表現(xiàn)及活檢顯示腸內(nèi)絨毛萎縮的病理改變作為乳糜瀉的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2 流行病學(xué)

既往的研究認(rèn)為乳糜瀉多發(fā)生于北美、西歐、澳洲等地區(qū)，其發(fā)病率可達(dá)0.5%-1%，而在東南亞，沒(méi)有大規(guī)模的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)的支持，乳糜瀉通常被認(rèn)為是一種散發(fā)疾病。近年來(lái)，隨著對(duì)乳糜瀉進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，有研究表明該病并不僅限于發(fā)達(dá)國(guó)家，我國(guó)近年來(lái)也有相關(guān)病例的匯報(bào)。Ling-LingJiang[1]等人在62位長(zhǎng)期慢性腹瀉患者中，通過(guò)內(nèi)鏡檢查及活檢，確認(rèn)4人為CD，均以消化道癥狀及體重減輕為主要表現(xiàn)。孫晉芳[2]等人對(duì)一名因添加輔食而腹瀉的患兒進(jìn)行了乳糜瀉血清學(xué)檢測(cè)及內(nèi)鏡檢查，明確患兒診斷為CD，后經(jīng)去麩質(zhì)輔食的治療后，患兒體重明顯增長(zhǎng)，糞便檢測(cè)陰性，進(jìn)一步印證了CD的診斷。2016年，李輝[3]等人對(duì)兩例老年患者進(jìn)行了相關(guān)報(bào)道，患者均表現(xiàn)為慢性大量水樣瀉，滲透性腹瀉，伴體重下降，合并營(yíng)養(yǎng)性貧血，血清學(xué)檢測(cè)提示抗麥膠抗體IgA(+)，抗肌內(nèi)膜抗體IgA(+)，ANA陽(yáng)性，D-木糖實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性，腸鏡活檢提示小腸絨毛變平及黏膜內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)表現(xiàn)，給予去麩質(zhì)飲食治療有效，可明確診斷為乳糜瀉。值得注意的是，兩名患者均為長(zhǎng)期慢性腹瀉且均在外院多次就診但未能明確診斷，證明我國(guó)臨床醫(yī)生及普通人群對(duì)本病的認(rèn)知極為有限.因此，我們有理由懷疑，在國(guó)內(nèi)，乳糜瀉的發(fā)病率只表現(xiàn)出其冰山一角。

3 發(fā)病機(jī)制

乳糜瀉發(fā)病機(jī)制尚未能完全明確，目前多考慮遺傳、免疫和環(huán)境因素相互作用所導(dǎo)致。當(dāng)麩質(zhì)不耐受人群攝入含麩質(zhì)食品，由于麩質(zhì)中的麥膠蛋白不能被完全代謝，沒(méi)有被完全分解的較大肽段進(jìn)入小腸黏膜后與抗原遞呈細(xì)胞表面的HLADQ 基因單倍型(HLA-DQ2.2、HLA-DQ2.5 和 HLA-DQ8)編碼的膜受體結(jié)合，誘發(fā)一系列自身免疫反應(yīng)，致使小腸黏膜萎縮、隱窩增生、炎細(xì)胞浸潤(rùn)，臨床即表現(xiàn)為以消化道癥狀為主的表現(xiàn)。余天[4]等人對(duì)乳糜瀉患者的口腔以及腸道微生物菌群進(jìn)行了研究。通過(guò)對(duì)照比較了正常人群、乳糜瀉患者、無(wú)麩質(zhì)飲食治療后患者的微生物菌群，證明腸道微生物菌群的生態(tài)失調(diào)、乳糜瀉和該疾病的胃腸道表現(xiàn)三者之間有著復(fù)雜的關(guān)聯(lián)，而無(wú)麩質(zhì)飲食治療期間，給予益生菌治療也對(duì)癥狀的改善有一定的作用。但目前的研究尚未明確乳糜瀉相關(guān)的微生物模式，還需要進(jìn)一步研究。環(huán)境因素則還包括藥物、手術(shù)、胃腸道感染等相關(guān)因素。

4 臨床表現(xiàn)

目前研究表明，乳糜瀉多以不明原因的長(zhǎng)期慢性腹瀉、便秘、腹痛、腹脹等消化道表現(xiàn)為主要臨床癥狀，可同時(shí)伴有其他器官或系統(tǒng)病變，包括精神行為也可出現(xiàn)異常表現(xiàn)。有研究提出部分幼兒可伴有因小腸吸收不良至貧血、體重減輕、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、嗜睡、易激惹等癥狀，青少年可表現(xiàn)為矮小、缺鐵性貧血、青春期閉經(jīng)等癥狀。2010年，王歆瓊[5]等人在國(guó)內(nèi)第一次對(duì)中國(guó)慢性腹瀉患兒進(jìn)行了篩查，其結(jié)果表明，本病確實(shí)存在于部分中國(guó)兒童，對(duì)慢性腹瀉患兒診治時(shí)應(yīng)考慮到乳糜瀉的可能。對(duì)于兒童，乳糜瀉可能造成生長(zhǎng)發(fā)育遲緩及多系統(tǒng)器官發(fā)育欠缺。因此，盡早明確診斷以及給予治療有益于緩解癥狀以及減輕相關(guān)系統(tǒng)級(jí)器官損害。

5 診斷

乳糜瀉相關(guān)診治指南最早于1969年由北美兒科胃腸病、肝臟病及ESPGHAN制定，隨著檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，2012年歐洲兒科胃腸肝臟營(yíng)養(yǎng)學(xué)協(xié)會(huì)重新制定了乳糜瀉診療指南。目前，指南[6]明確提示小腸活檢是診斷乳糜瀉的金標(biāo)準(zhǔn)，但在活檢之前，有癥狀的患者依據(jù)相關(guān)臨床表現(xiàn)、陽(yáng)性血清學(xué)結(jié)果和組織病理可以診斷。診斷乳糜瀉首先可進(jìn)行篩查，對(duì)有長(zhǎng)期慢性腹瀉等消化道癥狀的患者可進(jìn)行血清學(xué)篩查[7]，主要包括抗肌內(nèi)膜抗體(EMA)、抗組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抗體(tTGA)、抗脫酰氨基麥膠蛋白肽(anti—DGP)及抗麥膠蛋白抗體(AGA)。tTGA是針對(duì)破壞的上皮細(xì)胞釋放的胞質(zhì)蛋白而產(chǎn)生的抗體，其靈敏度可達(dá)97%，特異性約96%，準(zhǔn)確度98%；EMA特異性98%～100%，略高于抗tTGA抗體，其敏感性與腸道損傷程度有關(guān)；抗脫酰胺麥醇溶蛋白抗體靈敏度高，但特異性較差；AGA抗體靈敏度和特異性低，且存在假陽(yáng)性可能，因此不建議用于初步篩查乳糜瀉[8]。因此，臨床上常聯(lián)合檢測(cè)抗EMA抗體和抗tTGA抗體，以提高診斷的準(zhǔn)確性。需要注意的是，部分患兒可能出現(xiàn)臨床表現(xiàn)與乳糜瀉相關(guān)的IgA抗體不相符，此時(shí)需檢測(cè)血清IgA以排除患兒是否為IgA免疫缺陷，而對(duì)于IgA缺陷的兒童可以選擇檢測(cè)特異性IgG類型抗體。

有研究曾對(duì)家族性及散發(fā)性乳糜瀉患者的臨床表現(xiàn)、檢驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果、治療方面等進(jìn)行對(duì)比研究，結(jié)果顯示家族內(nèi)有確診乳糜瀉患者的親屬被篩查出陽(yáng)性的頻率更高，指南也建議對(duì)乳糜瀉患者的一、二級(jí)親屬進(jìn)行常規(guī)血清學(xué)篩查。血清學(xué)監(jiān)測(cè)中，當(dāng)anti-tTG2型IgA水平超過(guò)正常上限10倍，僅進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)即可診斷。而無(wú)癥狀患者則需要結(jié)合血清學(xué)陽(yáng)性結(jié)果和組織學(xué)檢查從而明確診斷。血清學(xué)中HLA-DQ2和HLA-DQ8檢測(cè)陰性，可排除乳糜瀉。新指南提高了乳糜瀉診斷的準(zhǔn)確性，減少不必要的內(nèi)鏡活檢，減輕了患者的痛苦及經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)。

但當(dāng)活檢必須進(jìn)行時(shí)，指南推薦可在十二指腸球部取組織活檢1～2塊(9點(diǎn)或12點(diǎn)位置可提高診斷陽(yáng)性率)，球后部分至少4塊，以提高陽(yáng)性率。根據(jù)指南要求，活檢結(jié)果如有以下特征即可確診：(1)小腸絨毛部分或完全萎縮；(2)隱窩增生；(3)上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞浸潤(rùn)。根據(jù)小腸黏膜的損害程度，Marsh分類主要將其分為4型：0型：正常；Ⅰ型：小腸絨毛正常但上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)增多；Ⅱ型：上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)增多伴隱窩增生；Ⅲ型：小腸絨毛部分至完全萎縮。此種分型有助于明確患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)測(cè)預(yù)后情況。

目前，除常規(guī)胃鏡活檢以外，也有研究對(duì)比了常規(guī)胃鏡及膠囊胃鏡的檢查效果[9]，兩種檢查的結(jié)果高度吻合，對(duì)于不愿意接受傳統(tǒng)胃鏡及活檢的乳糜瀉患者來(lái)說(shuō)，膠囊內(nèi)鏡可能極大減少了傳統(tǒng)內(nèi)鏡對(duì)患者帶來(lái)的痛苦，但考慮到膠囊內(nèi)鏡較為昂貴且尚未形成統(tǒng)一的乳糜瀉膠囊內(nèi)鏡診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此暫不提倡用膠囊內(nèi)鏡來(lái)替代活檢。

6 治療

乳糜瀉一經(jīng)確診，患者就需要堅(jiān)持終生的無(wú)麩質(zhì)飲食(Glutrn Free Diet，GFD)，GFD是目前最有效的治療方案。但目前很難做到完全避免所有含麩質(zhì)蛋白質(zhì)(即面筋)的食品，因此有研究提出＜10mg/d的極低麩質(zhì)飲食較為安全。與此同時(shí)，也有其他治療手段正在研發(fā)，包括乳糜瀉相關(guān)疫苗以及通過(guò)多種途徑建立乳糜瀉患者對(duì)麩質(zhì)蛋白的免疫耐受，此外還有對(duì)腸道微生物菌群的研究[10]，但嚴(yán)格的無(wú)麩質(zhì)飲食仍是目前最為有效的治療方式。通過(guò)臨床表現(xiàn)、癥狀及按指南要求每 6～12個(gè)月復(fù)查血清學(xué)指標(biāo)可作為評(píng)估GFD是否對(duì)患者有效的指標(biāo)。

目前的無(wú)麩質(zhì)食品原料主要包括各種谷物粉、淀粉及植物粉等[11-12]，如大米粉、玉米粉、大米淀粉、栗子粉、南瓜粉等，但因無(wú)麩質(zhì)食品中不含麩質(zhì)蛋白，使得食品口感和品質(zhì)欠佳，因而通常會(huì)添加更多的糖、油脂等以提高無(wú)麩質(zhì)食品的口感，致使造成長(zhǎng)期食用無(wú)麩質(zhì)產(chǎn)品的患者容易出現(xiàn)能量超標(biāo)的現(xiàn)象。因此無(wú)麩質(zhì)食品的研發(fā)及生產(chǎn)也需要受到重視。

7 總結(jié)及展望

通過(guò)近年文獻(xiàn)表明，我國(guó)的乳糜瀉發(fā)病率并不是之前認(rèn)為的低于國(guó)外發(fā)病率，存在“冰山現(xiàn)象”，因此需通過(guò)提高基層醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，早發(fā)現(xiàn)早診斷，盡早給予無(wú)麩質(zhì)飲食治療，這將極大的緩解患者包括消化道在內(nèi)的多系統(tǒng)多器官的癥狀，同時(shí)也降低更多惡性疾病發(fā)生的可能性。對(duì)于癥狀不典型的患兒或青少年，必要時(shí)需篩查血清學(xué)以排除乳糜瀉，防止生長(zhǎng)發(fā)育遲緩及精神癥狀等不可逆損害發(fā)生。