李 莉，段 丹，陳茂君

(四川大學(xué)華西醫(yī)院/四川大學(xué)護(hù)理學(xué)院，四川 成都 610041)

神經(jīng)重癥患者指因重型顱腦創(chuàng)傷、急性腦血管病變、顱內(nèi)感染、顱內(nèi)腫瘤、癲癇持續(xù)狀態(tài)或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病需要生命支持、醫(yī)療監(jiān)測(cè)和治療的患者[1]。神經(jīng)重癥患者可能會(huì)遭受來(lái)自疾病本身、環(huán)境噪音、燈光刺激以及機(jī)械通氣或氣管插管等因素帶來(lái)的刺激，使患者出現(xiàn)疼痛、躁動(dòng)及譫妄，這些都會(huì)增加患者的應(yīng)激反應(yīng)，引發(fā)患者血壓和顱內(nèi)壓波動(dòng)，從而加重腦水腫，危及患者生命[2，3]。鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛是神經(jīng)重癥患者治療的重要環(huán)節(jié)，適度的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療可有效緩解患者疼痛和躁動(dòng)、穩(wěn)定情緒、調(diào)節(jié)并減輕應(yīng)激性損傷、提高患者對(duì)各種管道的耐受性，使患者處于合作狀態(tài)；對(duì)神經(jīng)重癥患者而言，還可減少腦代謝，提升腦組織對(duì)局部缺血的耐受性，發(fā)揮腦保護(hù)作用[4，5]。目前，神經(jīng)重癥患者鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛已在國(guó)際上獲得了神經(jīng)專科和重癥?？漆t(yī)師的廣泛認(rèn)可。本文將對(duì)近年來(lái)神經(jīng)重癥患者鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的評(píng)估、治療策略以及常用臨床藥物的應(yīng)用等進(jìn)行綜述，以便醫(yī)務(wù)人員了解鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療現(xiàn)狀，為臨床工作提供參考。

1 神經(jīng)重癥患者鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的評(píng)估

國(guó)內(nèi)外指南與專家共識(shí)均肯定了鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜對(duì)神經(jīng)重癥患者的重要作用[1，6，7]，但應(yīng)注意不恰當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜鎮(zhèn)痛可能適得其反，如鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛不足，達(dá)不到鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果，患者將處于緊張、焦慮狀態(tài)，腦耗氧增加，腦水腫加劇，加大顱內(nèi)出血、腦疝等并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛過深，不僅影響患者意識(shí)和瞳孔的評(píng)估，也會(huì)導(dǎo)致藥物蓄積，引發(fā)藥物的不良反應(yīng)，此外，患者腦組織缺血缺氧加重，可能延長(zhǎng)患者的機(jī)械通氣時(shí)間與住院時(shí)間[8，9]。因此，為了達(dá)到良好的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果，對(duì)患者的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜狀態(tài)進(jìn)行實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)評(píng)估顯得尤為重要。

1.1 神經(jīng)重癥患者疼痛的評(píng)估多數(shù)神經(jīng)重癥患者由于意識(shí)障礙、機(jī)械通氣治療及鎮(zhèn)靜或肌松藥物的使用，患者的疼痛表達(dá)能力受影響，專家建議根據(jù)患者能否進(jìn)行自主表達(dá)來(lái)選用合適的疼痛評(píng)估工具[6]，能自主表達(dá)、正常交流的患者使用數(shù)字評(píng)分法(numericalrating scale，NRS)進(jìn)行疼痛評(píng)估，對(duì)于非腦損傷、無(wú)法表達(dá)且行為可觀察的患者，可用疼痛行為量表 (behavioral pain scale，BPS)或重癥監(jiān)護(hù)疼痛觀察量表 (critical care pain observation tool，CPOT)進(jìn)行疼痛評(píng)估，而對(duì)于不能自主表達(dá)的腦損傷患者，推薦使用非語(yǔ)言疼痛量表(the adult nonverbal pain scale，NVPS)。臨床醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行疼痛評(píng)估時(shí)，除應(yīng)關(guān)注患者的疼痛部位、性質(zhì)、程度、時(shí)間、疼痛加重或緩解因素外，還應(yīng)對(duì)患者的運(yùn)動(dòng)、表情、姿勢(shì)等行為反應(yīng)及意識(shí)、生命體征等進(jìn)行評(píng)估[10]，注意遵循疼痛評(píng)估工具統(tǒng)一化、評(píng)估結(jié)果精確化的原則。

1.2 神經(jīng)重癥患者鎮(zhèn)靜的監(jiān)測(cè)神經(jīng)重癥患者的鎮(zhèn)靜監(jiān)測(cè)包括主觀評(píng)估和客觀評(píng)估，主觀評(píng)估主要通過鎮(zhèn)靜評(píng)估量表評(píng)估患者的鎮(zhèn)靜深度，臨床指南[1，7]推薦使用Riker鎮(zhèn)靜-躁動(dòng)量表(sedation-agitatiaon scale，SAS)及 Richmond 躁動(dòng)-鎮(zhèn)靜量表(Richmond agitation-sedation scale，RASS)。主觀的鎮(zhèn)靜評(píng)分量表在嚴(yán)重意識(shí)障礙患者中并不適用，量化腦電圖(qEEG)監(jiān)測(cè)技術(shù)可根據(jù)患者接受刺激后變化的qEEG 值協(xié)助判斷患者的意識(shí)水平，是鎮(zhèn)靜深度監(jiān)測(cè)的客觀輔助工具[10]。臨床常用的客觀評(píng)估工具是腦電雙頻指數(shù)(bispectral index，BIS)，它利用計(jì)算機(jī)技術(shù)將腦電信號(hào)的頻率、波幅等參數(shù)轉(zhuǎn)化為量化的BIS值，以便連續(xù)、動(dòng)態(tài)、實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患者的鎮(zhèn)靜水平與麻醉深度[11]，現(xiàn)已被美國(guó)食物藥品管理局認(rèn)可[12]，分值為0～100分，數(shù)值大小與患者的意識(shí)水平呈正相關(guān)，與鎮(zhèn)靜深度呈負(fù)相關(guān)。Yan等[13]在重型顱腦損傷患者中比較了BIS與RASS兩種鎮(zhèn)靜監(jiān)測(cè)方法，結(jié)果表明BIS的變異性小于RASS，且在維持患者的鎮(zhèn)靜狀態(tài)與使顱內(nèi)壓降至正常水平方面更可靠。

就主觀鎮(zhèn)靜評(píng)分系統(tǒng)而言，臨床上評(píng)估者主要為責(zé)任護(hù)士，缺乏專門評(píng)估鎮(zhèn)靜的醫(yī)護(hù)人員，評(píng)估結(jié)果可能存在誤差，且不能實(shí)時(shí)連續(xù)監(jiān)測(cè)，需通過聲音、身體等刺激反復(fù)評(píng)估，不僅可能中斷患者的鎮(zhèn)靜治療，也加大了臨床工作量。而BIS具有操作簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、連續(xù)等特點(diǎn)，無(wú)評(píng)估者偏差，不需反復(fù)刺激患者，不會(huì)干擾患者的當(dāng)前鎮(zhèn)靜狀態(tài)，但患者的睡眠、體溫、低血糖等狀態(tài)及周圍電信號(hào)均可影響B(tài)IS值，不能區(qū)分是自然睡眠還是藥物誘導(dǎo)的睡眠狀態(tài)。目前對(duì)于鎮(zhèn)靜評(píng)估與監(jiān)測(cè)工具的選擇尚未達(dá)成一致，在條件允許的情況下，建議將主觀與客觀評(píng)估方法相結(jié)合進(jìn)行綜合評(píng)估，以便了解患者的鎮(zhèn)靜狀態(tài)，為其提供個(gè)性化的鎮(zhèn)靜實(shí)施策略。

2 神經(jīng)重癥患者鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療策略

鎮(zhèn)痛是鎮(zhèn)靜的基礎(chǔ)，在鎮(zhèn)靜治療的同時(shí)或之前給予鎮(zhèn)痛治療是國(guó)內(nèi)外神經(jīng)重癥患者鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療的普遍共識(shí)[1，7]。隨著醫(yī)療理念的發(fā)展，越來(lái)越多的臨床醫(yī)師重視鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的規(guī)范化治療，一系列鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜策略也隨之出現(xiàn)。

2.1 早期目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜策略(early goal-directed sedation，EGDS)EGDS是由Shehabi等[14]率先提出的以鎮(zhèn)痛為基礎(chǔ)，淺鎮(zhèn)靜為目標(biāo)的鎮(zhèn)靜策略，推薦使用右美托咪定為基礎(chǔ)的鎮(zhèn)靜藥，盡量避免使用苯二氮類藥物，護(hù)士根據(jù)醫(yī)師為患者設(shè)定的鎮(zhèn)靜目標(biāo)(通常RASS=-2～1分)和患者的鎮(zhèn)靜評(píng)估結(jié)果調(diào)整藥物滴速，以達(dá)到理想的鎮(zhèn)靜水平。國(guó)內(nèi)學(xué)者通過將EGDS與按需鎮(zhèn)靜進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)EGDS策略可減少鎮(zhèn)痛藥物的使用劑量，縮短機(jī)械通氣時(shí)間，促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)[15]。EGDS鎮(zhèn)靜目標(biāo)明確，是一種個(gè)體化、滴定式、最小化鎮(zhèn)靜策略，可減少藥物蓄積，無(wú)需每天中斷鎮(zhèn)靜，但EGDS需護(hù)士反復(fù)進(jìn)行鎮(zhèn)靜評(píng)估，以便在目標(biāo)范圍內(nèi)調(diào)整用藥，而臨床任務(wù)繁重，依從性差。

2.2 集束化鎮(zhèn)靜策略集束化鎮(zhèn)靜策略基于循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐，是由醫(yī)師、護(hù)士、呼吸治療師、藥劑師等多學(xué)科合作的鎮(zhèn)靜干預(yù)策略，內(nèi)容涉及每日喚醒、呼吸協(xié)調(diào)同步、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物的選擇、譫妄評(píng)估與干預(yù)、早期運(yùn)動(dòng)，即ABCDE集束化[16]。該鎮(zhèn)靜策略主要基于多學(xué)科團(tuán)隊(duì)共同為患者擬定鎮(zhèn)靜目標(biāo)與方案，且需要專業(yè)人員來(lái)承擔(dān)整個(gè)鎮(zhèn)靜過程的監(jiān)督、反饋及質(zhì)量控制[17]。Ren等[18]采用ABCDE集束化改善了機(jī)械通氣患者的血流動(dòng)力學(xué)與氧合指數(shù)，降低了28天死亡率，可改善患者預(yù)后。但該策略需要多學(xué)科緊密協(xié)作，目前我國(guó)神經(jīng)?？谱o(hù)士與鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛專科護(hù)士發(fā)展較慢，人力資源薄弱，這在一定程度上限制了集束化鎮(zhèn)靜策略的實(shí)施。DeMellow等[19]對(duì)7所社區(qū)醫(yī)院的977例患者集束化鎮(zhèn)靜策略的執(zhí)行情況進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)僅67%的患者正確實(shí)施了該鎮(zhèn)靜策略，其中譫妄評(píng)估與早期活動(dòng)的依從性最低。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[20]顯示，集束化鎮(zhèn)靜策略實(shí)施的依從性與患者的病情、機(jī)械通氣時(shí)長(zhǎng)、鎮(zhèn)靜時(shí)長(zhǎng)、多學(xué)科團(tuán)隊(duì)人員的配置與協(xié)調(diào)、團(tuán)隊(duì)成員知識(shí)水平有關(guān)。

2.3 eCASH鎮(zhèn)靜理念2016年，歐洲危重癥醫(yī)學(xué)會(huì)的Vincent主席基于集束化鎮(zhèn)靜策略率先提出了eCASH理念，其核心內(nèi)容包含早期實(shí)施、舒適化、優(yōu)先鎮(zhèn)痛、最小化鎮(zhèn)靜和最大化人文關(guān)懷[21]。eCASH是以護(hù)士為主導(dǎo)的鎮(zhèn)靜理念，采取多模式鎮(zhèn)痛，即以阿片類藥物聯(lián)合非藥物治療和其他輔助鎮(zhèn)痛藥有效控制患者疼痛，且強(qiáng)調(diào)控制阿片類藥物總劑量以減輕藥物的不良反應(yīng)[22]。eCASH不建議每日喚醒，提倡采取滴定式給藥，使用最小劑量的鎮(zhèn)靜劑維持患者的淺度鎮(zhèn)靜水平，并通過降低噪音、改善睡眠、避免不必要的約束、溝通交流、家庭參與等措施使患者獲得最大化的人文關(guān)懷，讓患者處于平靜、舒適、合作的狀態(tài)，能保持眼神接觸，與家庭成員互動(dòng)，并進(jìn)行功能鍛煉。eCASH理念是一種個(gè)體化、整合性與適用性強(qiáng)的鎮(zhèn)靜策略，體現(xiàn)了以患者為中心的舒適化護(hù)理。國(guó)內(nèi)研究者[23]通過組建多學(xué)科eCASH 團(tuán)隊(duì)，為重癥腦損傷患者制定個(gè)性化的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜方案與人文關(guān)懷策略，結(jié)果表明eCASH能降低患者譫妄發(fā)生率，縮短機(jī)械通氣時(shí)間與住院時(shí)間。在神經(jīng)重癥患者領(lǐng)域，eCASH理念的應(yīng)用較少，未來(lái)可開展多中心、大樣本的研究，以利于eCASH的發(fā)展與臨床推廣。

3 神經(jīng)重癥患者常用的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物

3.1 阿片類藥物神經(jīng)重癥患者鎮(zhèn)痛治療的首選藥物為阿片類藥物[1]，具有起效迅速、易調(diào)控、用量少、價(jià)格低廉等優(yōu)勢(shì)，常用的有芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼等。芬太尼起效快，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，對(duì)循環(huán)的抑制較嗎啡輕，單次應(yīng)用后其藥效維持時(shí)間短，反復(fù)應(yīng)用后易蓄積，產(chǎn)生延時(shí)效應(yīng)，不宜作為長(zhǎng)期鎮(zhèn)痛治療藥物。舒芬太尼鎮(zhèn)痛效果明確，分布半衰期短，代謝半衰期長(zhǎng)，蓄積效應(yīng)小、對(duì)呼吸抑制作用小，但不同個(gè)體間劑量差異性較大。瑞芬太尼屬超短效阿片類鎮(zhèn)痛藥物，在組織和血液中被迅速水解，故起效快，維持時(shí)間短，血藥濃度平穩(wěn)，對(duì)呼吸有抑制作用，但通常停藥后數(shù)分鐘內(nèi)可恢復(fù)自主呼吸。有研究表明，對(duì)比芬太尼，瑞芬太尼鎮(zhèn)痛效果較好，能夠降低高血壓腦出血患者術(shù)后的再出血率，縮短機(jī)械通氣時(shí)間與ICU住院時(shí)間[24]。阿片類藥物的不良反應(yīng)主要是胃腸蠕動(dòng)減弱、呼吸抑制、血壓下降等，神經(jīng)重癥患者需特別注意阿片類藥物的劑量與輸注速度，以免對(duì)患者的顱內(nèi)壓與腦灌注壓造成較大影響，推薦采取緩慢滴定式給藥與非阿片類藥物聯(lián)合使用以減輕阿片類藥物的不良反應(yīng)[6]。

3.2 苯二氮類苯二氮類藥物在深度鎮(zhèn)靜、遺忘、不注意或與其它藥物協(xié)同減輕藥物不良反應(yīng)方面具有一定作用[10]，根據(jù)其代謝和血漿清除速率可分為咪達(dá)唑侖、勞拉西泮及地西泮。常用的是咪達(dá)唑侖，屬短效苯二氮類藥物，見效快，血漿凊除率較高，消除迅速，對(duì)于神經(jīng)重癥患者而言，可降低顱內(nèi)壓，調(diào)節(jié)腦代謝，提高癲癇患者的抽搐閾值，起到鎮(zhèn)靜催眠、順行性遺忘、抗焦慮等作用，但與阿片類等藥物協(xié)同作用時(shí)呼吸抑制可能更明顯，此外，長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生藥物蓄積或耐藥性，使蘇醒延遲，突然停藥時(shí)甚至可能出現(xiàn)抽搐、譫妄和血壓升高等戒斷癥狀。相關(guān)研究表明[25，26]，苯二氮類藥物可能增加譫妄的發(fā)生率，延長(zhǎng)患者的機(jī)械通氣時(shí)間與住院時(shí)間，故PADIS指南建議減少苯二氮類藥物的使用，以預(yù)防譫妄的發(fā)生或減少譫妄的持續(xù)時(shí)間[27]。注意當(dāng)患者出現(xiàn)癲癇狀態(tài)時(shí)，可以給予苯二氮類藥物以控制癲癇發(fā)作[28]。

3.3 非苯二氮類臨床實(shí)踐指南[7]建議首選丙泊酚或右美托咪定此非苯二氮類藥物進(jìn)行鎮(zhèn)靜治療。丙泊酚具有鎮(zhèn)靜、遺忘、抗驚厥、神經(jīng)保護(hù)作用，可減少腦血流，控制顱內(nèi)壓，該藥快速見效、維持時(shí)間短、代謝快，患者撤藥后清醒較快，能在短時(shí)間內(nèi)評(píng)估患者的意識(shí)水平，有助于醫(yī)務(wù)人員實(shí)施每日喚醒。當(dāng)丙泊酚大劑量、快速輸注或協(xié)同應(yīng)用其他鎮(zhèn)靜藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥物時(shí)，應(yīng)注意藥物的不良反應(yīng)，如低血壓、丙泊酚輸注綜合征等。與苯二氮類藥物相比，丙泊酚和右美托咪定均能縮短患者的機(jī)械通氣時(shí)間與拔管時(shí)間[29]。右美托咪定單獨(dú)使用或聯(lián)合用藥時(shí)，因其在重癥監(jiān)護(hù)和圍手術(shù)期護(hù)理中具有減少譫妄的作用，近年來(lái)備受青睞[30，31]。右美托咪定是一種新型的鎮(zhèn)靜藥物，作用部位是與患者睡眠、覺醒、情緒有關(guān)的藍(lán)斑核，可抑制交感神經(jīng)活性，減少去甲腎上腺素的釋放，為對(duì)患者的意識(shí)和呼吸影響輕微，具有“清醒鎮(zhèn)靜”效果，易于喚醒，方便進(jìn)行神經(jīng)功能評(píng)估以監(jiān)測(cè)患者病情變化。右美托咪定可使患者保持良好的合作性，且不存在成癮問題，還能減少苯二氮類的用量，具有阿片類藥物節(jié)省效應(yīng)，注意當(dāng)使用負(fù)荷劑量時(shí)易導(dǎo)致心動(dòng)過緩、低血壓等副反應(yīng)[32]。相關(guān)研究表明[33，34]，右美托咪定是譫妄的保護(hù)性因素，可降低譫妄的發(fā)生率，縮短譫妄的持續(xù)時(shí)間，且不影響患者的睡眠質(zhì)量。此外，右美托咪定能縮短高血壓腦出血術(shù)后患者的住院時(shí)間，減少肺部感染等并發(fā)癥的發(fā)生[35]。

3.4 巴比妥類藥物在神經(jīng)外科領(lǐng)域，巴比妥類藥物主要用于難治性顱高壓患者，患者在經(jīng)其他治療方法無(wú)效，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的前提下，高劑量巴比妥類藥物可作為挽救性治療藥物以控制患者顱內(nèi)壓[36，37]。Majdan等[38]的多中心研究發(fā)現(xiàn)，高劑量巴比妥類藥物能使69%患者的顱內(nèi)壓降低，但在使用血管加壓藥后仍易導(dǎo)致患者的血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，且患者的預(yù)后與是否使用巴比妥類藥物及劑量高低無(wú)關(guān)。

4 小結(jié)

鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療是神經(jīng)重癥患者臨床處理的重要組成部分，對(duì)改善患者的預(yù)后起著舉足輕重的作用。目前對(duì)神經(jīng)重癥患者鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的治療遵循“適度、個(gè)體化”的原則，但鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的深度監(jiān)測(cè)與評(píng)估工具的選擇、評(píng)估的最佳時(shí)機(jī)、最佳頻率，鎮(zhèn)靜策略的選擇以及鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物的組合應(yīng)用尚未達(dá)成共識(shí)，這些仍是臨床需要繼續(xù)深入的問題，故在今后可開展大樣本、多中心的研究，去探索最佳的個(gè)體化鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛方案，以保障患者的安全性和舒適性。