孫貝貝，劉歡歡，張昭，程愛斌通信作者)

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，河北 唐山 063000)

0 引言

機械通氣是急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者的主要治療手段，但機械通氣本身可以加重肺損傷，這一過程被稱為呼吸機相關(guān)性肺損傷(VILI)，其機制包括氣壓傷、容積傷、不張傷和生物傷[1-2]。因此，機械通氣的目標是在最大限度減少肺損傷的同時實現(xiàn)足夠的氣體交換。肺保護性通氣策略通過使用小潮氣量來防止呼吸機相關(guān)性肺損傷以避免肺泡過度膨脹，并通過PEEP 來防止肺泡塌陷和重新開放[3-5]。較高的PEEP 可以改善動脈氧合，減少肺應(yīng)激和應(yīng)變，并通過防止肺泡在呼氣末塌陷而促進更均勻的通氣。然而PEEP 也可能引起循環(huán)抑制，并通過肺泡過度擴張導(dǎo)致VILI。PEEP 的總體效果主要與PEEP 應(yīng)用時被招募參與通氣的肺泡數(shù)量和過度膨脹的肺活量之間的平衡有關(guān)。

1 呼吸機相關(guān)性肺損傷(VILI)的研究機制

VILI 可能由于機械通氣對肺實質(zhì)施加過大的壓力引起。在早期的臨床實踐中，人們認識到高氣道壓力和潮氣量會過度膨脹肺組織引起氣胸。隨后的實驗?zāi)Ｐ脱芯勘砻鳎邭獾缐毫统睔饬繒?dǎo)致肺泡過度膨脹，從而導(dǎo)致炎癥、間質(zhì)和肺泡水腫[6]。此外，通氣引起的肺部炎癥可能導(dǎo)致其他器官的細胞損傷，這表明VILI 可能導(dǎo)致多器官功能衰竭。

VILI 也可能由于低肺容量對肺實質(zhì)產(chǎn)生剪切力引起。在低肺容量時，不穩(wěn)定的肺單位可能隨吸氣而打開，隨呼氣而塌陷，這可能會損害肺泡表面活性物質(zhì)的功能，并在小氣道和肺泡的開閉點造成壓力，從而損傷細支氣管和肺泡。充氣和不通氣肺泡邊緣的肺單位膨脹的巨大差異可以顯著放大肺應(yīng)力，部分小氣道可在低肺容量時充盈液體，潮氣通氣優(yōu)先分布于充氣肺區(qū)，導(dǎo)致局部過度擴張。此外，小氣道中的液體橋在吸氣過程中可能會在壓力下斷裂，在呼氣過程中可能會重新形成，這種周期性的斷裂和重塑所涉及的高表面張力會損害受累氣道的上皮。低肺容量時的肺切除也減少了可用于潮氣通氣的肺容量，增加了通氣的“嬰兒肺”的應(yīng)力和應(yīng)變[7]。

2 呼氣末正壓(PEEP)的有利影響

PEEP 是機械通氣時呼氣末氣道內(nèi)的壓力，作用機制是① PEEP 可以增加功能殘氣量，減少肺內(nèi)分流，改善通氣/血流比值，從而改善氧合和肺順應(yīng)性；②PEEP 可以減少肺泡周期性塌陷，降低張開和復(fù)張已塌陷肺泡產(chǎn)生的剪切力，從而降低氣壓傷的危險；③PEEP 通過呼氣末肺泡內(nèi)正壓的支撐作用，防止肺泡塌陷，改善氣體交換。肺泡大量塌陷導(dǎo)致肺容積明顯減少是急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的主要病理生理特點之一，然而ARDS 嚴重程度不同、分期不同，患者肺部的病變部位分布不均勻，如果肺泡壓力控制不好，會有引發(fā)呼吸機相關(guān)性肺損傷的風(fēng)險[8]。為保證患者氧合，需將萎陷的肺泡再度開放，并維持其開放狀態(tài)，小潮氣量和呼氣末正壓(PEEP)的肺保護性通氣策略旨在限制肺過度膨脹以及小氣道和肺泡的打開和關(guān)閉，進而改善肺通氣，降低肺內(nèi)分流量，避免肺泡發(fā)生不穩(wěn)定狀態(tài)[9-10]。增加PEEP 的主要作用是維持先前塌陷的肺泡單位的募集，從而減少肺內(nèi)分流，改善氣體交換和肺功能。

在實驗?zāi)Ｐ椭械拇罅垦芯勘砻鳎琍EEP 可以通過保持一些肺泡的開放來緩解VILI，促進更均勻的通氣，減少肺的壓力和應(yīng)變，改善肺順應(yīng)性，這可以防止周期性的肺打開和關(guān)閉可能造成的傷害。

PEEP 的主要生理效果是呼氣末肺容積(EELV) 增加。EELV 增加的很大一部分可能是由于招募能力強的患者先前塌陷的肺組織重新開放，降低了肺損傷的風(fēng)險，潛在益處很大。招募能力差的患者，EELV 增加的大部分原因是先前開放的肺組織膨脹，可能導(dǎo)致肺泡過度擴張引起肺創(chuàng)傷[11-12]，而且由于未能開放塌陷的組織，潛在益處很小。因此，PEEP水平的潛在有效性和益處取決于患者的肺招募能力。為探討PEEP 對肺泡應(yīng)變和周期性開閉的影響，Casoni 等人對68 例ALI/ARDS 患者的數(shù)據(jù)進行分析，計算了5 cm H2O 和15 cm H2O PEEP 時的肺泡應(yīng)變和肺組織張開及閉合情況，在潛在可招募肺泡比例較高的患者中，PEEP 的增加減少了打開和關(guān)閉肺組織的數(shù)量，在潛在可招募肺泡百分比較低的患者中沒有觀察到差異，兩組的肺泡應(yīng)變均有相似的增加。開閉肺組織主要分布在依賴肺區(qū)和肺門區(qū)，是死亡的獨立危險因素。在急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)中，計算機斷層掃描(CT)分析表明，通過打開塌陷的肺單元并使其保持開放，重新啟動后的滴定呼氣末正壓(PEEP)可以改善肺通氣[13]。

3 呼氣末正壓(PEEP)的不利影響

由于ARDS 病變的不均一性等因素的影響，要實現(xiàn)針對ARDS 個體化的“最佳PEEP”只能是一個夢想，而且PEEP的高低對院內(nèi)病死率的影響尚不確定[14]，這可能與PEEP 不論高低都會通過不同機制導(dǎo)致機體損傷有關(guān)。高于一定壓力閾值水平的PEEP 會減少心輸出量，在順應(yīng)性肺中，PEEP 引起的肺泡壓力升高可增加右心室后負荷和右心房壓力，并降低靜脈回流及右心室前負荷，從而減少心輸出量。即使小潮氣量通氣，PEEP 還可以通過縮小或閉塞被肺泡壓力包圍的肺泡間隔血管來增加肺血管阻力[15]，增加的肺血管阻力提高了右心室后負荷，這可能進一步減少心輸出量[16]。ARDS 患者增加PEEP 可以保護肺泡和改善動脈氧合，但由于心輸出量減少，也會顯著損害組織的氧輸送。我們認為，這種權(quán)衡可能解釋了高呼氣末正壓通氣策略對死亡率改善不佳的原因。

PEEP 也可能通過增加肺的應(yīng)力和應(yīng)變導(dǎo)致VILI。PEEP的應(yīng)用可以導(dǎo)致肺泡充盈、肺泡過度擴張，或合并肺泡充盈和過度擴張。如果PEEP 的增加不能充分招募塌陷的肺泡參與潮氣通氣，動態(tài)和吸氣末期肺部壓力都會增加，由此產(chǎn)生的肺泡過度膨脹可能會傳播肺部炎癥和損傷，類似于潮氣量過大的影響。PEEP 對復(fù)張、過度擴張和血流動力學(xué)的凈影響取決于PEEP 的應(yīng)用水平和相關(guān)潮氣量的大小。因此，肺招募能力是PEEP 對受損肺影響的關(guān)鍵決定因素。

PEEP 增加時表現(xiàn)出肺內(nèi)分流和通氣血流比(V/Q)失調(diào)的有害變化。幾項研究發(fā)現(xiàn)，PEEP 改變后的氧合和通氣之間只有微弱到中度的相關(guān)性[17-18]，肺通氣的改善并不總是與減少肺內(nèi)分流和V/Q 失調(diào)相一致。隨著PEEP 的增加，由于潮氣量分布到更多的肺泡，氣道峰壓降低，順應(yīng)性增加。PEEP還可以通過增加肺泡壓力超過肺毛細血管壓力的肺體積來增加肺泡死腔，然而打開和招募一些肺泡所需的壓力可能會過度膨脹另一些肺泡，這可能會引導(dǎo)血液灌流離開這些區(qū)域，從而增加死腔和肺血管阻力。我們觀察到肺內(nèi)分流和V/Q 失調(diào)對PEEP 增加有三種不同的反應(yīng)：肺內(nèi)分流減少而V/Q 失調(diào)不增加，肺內(nèi)分流和V/Q 失調(diào)均增加，肺內(nèi)分流減少但V/Q失調(diào)增加。通氣和灌注在肺的依賴和非依賴區(qū)域之間重新分配不均勻可以解釋為什么一些患者在PEEP 增加時，盡管通氣改善但表現(xiàn)出分流和V/Q 失調(diào)的有害變化。

4 呼氣末正壓(PEEP)在ARDS 患者中的應(yīng)用

急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)這一概念最早在1967 年由Ashbaugh 提出，并認識到該病是一種異質(zhì)性綜合征，在病因、病理生理、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、治療、預(yù)后等方面存在一定差異。根據(jù)這些差異可將其分為不同表型，以指導(dǎo)臨床治療和判斷預(yù)后，了解這些差異有助于更好地調(diào)整呼吸參數(shù)，保護肺免受呼吸機誘導(dǎo)的肺損傷。同樣的療法在某些階段的ARDS中可能是有用的或有益的，而在其他階段可能是危險的或有害的：這包括高呼氣末正壓、觸發(fā)自主呼吸或使用無創(chuàng)通氣，疾病的嚴重程度是個體化治療的主要指標。在ARDS 急性期，支氣管上皮和肺泡上皮細胞脫落，肺泡通透性增加、Ⅱ型肺泡上皮細胞損傷脫落后分泌的表面活性物質(zhì)減少等多種原因造成肺泡水腫、萎陷，使得功能殘氣量減少、肺內(nèi)分流增加，臨床出現(xiàn)難治性低氧血癥。在機械通氣時，使用PEEP 打開萎陷的肺泡、減輕肺泡水腫和滲出，是改善ARDS 患者氧合的重要手段。直接(肺內(nèi))和間接(肺外)原因的ARDS 的臨床和生物學(xué)特征不同[19]。Gattinoni 等人發(fā)現(xiàn)肺外原因的ARDS 患者PEEP 誘導(dǎo)的招募能力明顯高于肺內(nèi)原因的ARDS 患者。PEEP 在某些患者中的凈效果可能取決于招募能力[20-21]，這在ARDS 患者中表現(xiàn)出極大的變異性，并與PEEP 的反應(yīng)顯著相關(guān)，估計招募數(shù)量可能是ARDS 患者PEEP 個性化設(shè)置的第一步[22]。

急性呼吸窘迫綜合征有多種病理生理因素，包括血管收縮、內(nèi)皮功能障礙、肌內(nèi)膜增生、高度炎癥反應(yīng)和微血栓。機械通氣誘導(dǎo)的肺損傷可能加劇上述損傷，因此提高ARDS 患者存活率的一個機制是使用不同的通氣策略來降低機械通氣誘導(dǎo)的肺損傷的風(fēng)險。因為小潮氣量通氣可能導(dǎo)致肺泡不穩(wěn)定，所以PEEP 有助于保持新招募的肺泡通暢，維持足夠的氧合，減少FiO2，并招募非充氣肺容量，但其最佳水平仍有爭議，相對而言，較高的PEEP 水平(＞15 cm H2O)理論上可以通過防止肺泡脫落和優(yōu)化氧合來降低生物創(chuàng)傷的風(fēng)險。雖然PEEP 可預(yù)測地改善動脈氧合，但PEEP 對組織氧輸送的影響知之甚少，很難在臨床環(huán)境中進行量化或調(diào)查，因此高PEEP策略對ARDS 死亡率的改善效果不確切。ARDS 的病理損害是異質(zhì)性的，PEEP 可在某些肺段引起肺泡充盈，同時在其他肺段引起過度擴張，從而導(dǎo)致肺泡膨脹的“不均一性”。臨床試驗表明，在沒有對個體招募能力進行有效評估的情況下，在所有ARDS 患者中設(shè)置類似的PEEP 對于提高生存率可能不是非常有效[23-24]，這解釋了為什么隨機對照試驗在高PEEP的情況下改善存活率的效果很小。在這一點上，個人招募能力的評估對于個性化PEEP 設(shè)置是至關(guān)重要的，以便更好地基于PEEP 的有益和有害影響來決定PEEP 水平。

最佳PEEP 的選擇、高PEEP 是否有利于ARDS 患者的治療，及增量PEEP 的標準化持續(xù)時間等問題目前仍存在爭議，有待進一步的研究來闡明。目前已經(jīng)提出了不同的技術(shù)：PEEP 滴定法、多個壓力-體積曲線，測量肺容量、呼氣末跨肺壓和經(jīng)肺動脈壓，使用肺部超聲和基于氧合的生理測試等，使用計算機斷層掃描(CT)評估了肺泡充盈能力[25]。在以后的研究中，是否已考慮到每個高PEEP 組患者肺力學(xué)及形態(tài)學(xué)的差異將是研究能否成功的關(guān)鍵。研究者可通過肺復(fù)張技術(shù)判定患者肺單位的可復(fù)張程度、將可復(fù)張程度較低的患者去除后有利于更客觀地評價高PEEP 的作用。臨床醫(yī)師在選擇PEEP 時也必須對患者的情況作一個判斷，該患者的ARDS是原發(fā)性還是繼發(fā)性的、肺實變是彌漫性的還是區(qū)域性的、肺可復(fù)張程度的高低等。彌漫性的肺實變或肺可復(fù)張程度較高的ARDS 患者用高PEEP 治療可能有助于降低病死率、改善預(yù)后。

5 討論

急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者的機械通氣模式一直是近年來研究的熱點。自從首次描述ARDS 以來，PEEP 已經(jīng)被提出用于對抗低氧血癥和肺不張，但疾病的異質(zhì)性和患者對機械通氣的不同反應(yīng)，促使PEEP 治療具有患者特異性和個體化。目前在PEEP 選擇上沒有金標準，優(yōu)化機械通氣中患者特異性PEEP 仍然是臨床醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)。