茍藝凡 周倩 李川松

（1.川北醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，四川 南充 637007；2.四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院頭頸腫瘤外科，四川 成都610041；3.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610031）

淋巴管畸形（Lymphatic malformation，LM），以往稱為“淋巴管瘤”，是常見的一種先天性脈管畸形疾病。根據(jù)淋巴管囊腔的大小，可將LM分為巨囊型、微囊型和混合型三種類型[1,2]。

目前認(rèn)為淋巴管畸形由體細(xì)胞中的磷脂酰肌醇3激酶（Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）CA突變引起，PIK3CA突變可增強(qiáng)淋巴內(nèi)皮細(xì)胞與細(xì)胞膜的結(jié)合和/或激活其激酶，導(dǎo)致AKT/mTOR級(jí)聯(lián)激活，AKT/mTOR級(jí)聯(lián)調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和遷移。

雷帕霉素（西羅莫司），屬于哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR）通路的靶點(diǎn)抑制劑，對(duì)含有淋巴成分的病灶反應(yīng)較好，可成為潛力最大的候選治療用藥。最近有研究評(píng)估了西羅莫司對(duì)LM患者的療效，認(rèn)為西羅莫司是一種非常有前途的治療LM的藥物。本文將對(duì)西羅莫司治療LM的機(jī)制和臨床研究進(jìn)展等方面進(jìn)行綜述。

1 LM 的病理生理和遺傳學(xué)

LM的發(fā)病機(jī)制尚不確切，一般認(rèn)為L(zhǎng)M是發(fā)育早期內(nèi)皮細(xì)胞某些基因受到影響導(dǎo)致的淋巴管系統(tǒng)紊亂疾病。在形成原始淋巴囊，毛細(xì)淋巴管以及各級(jí)淋巴管的過程中，由于某種原因?qū)е铝馨凸芟到y(tǒng)紊亂，淋巴管發(fā)生非惡性的異常生長(zhǎng)和擴(kuò)張形成LM組織。目前認(rèn)為許多基因和調(diào)節(jié)分子共同參與調(diào)節(jié)了淋巴管的生成，當(dāng)其中某一或者更多環(huán)節(jié)出現(xiàn)突變，即可導(dǎo)致LM。研究人員使用新一代測(cè)序方法，分子反演和單分子發(fā)現(xiàn)，LM病變組織中存在體細(xì)胞PIK3CA突變[2,3]，從而促進(jìn)異常淋巴管的生成。同時(shí)，活化的通路增強(qiáng)了環(huán)氧化酶2的表達(dá)，這可能是誘導(dǎo)淋巴管擴(kuò)張的重要因素[4,5]。體細(xì)胞PIK3CA的突變還可以通過影響其他胚胎時(shí)期淋巴內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)育與淋巴管形成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子來促進(jìn)LM的發(fā)生[6,7]。因此，篩選這些遺傳改變有助于LM的分子病理診斷，并可作為進(jìn)一步采用藥物（如西羅莫司）進(jìn)行靶向治療的生物標(biāo)志[8]。

2 LM 的臨床表現(xiàn)

LM是一種淋巴管系統(tǒng)的低流量脈管畸形，最常影響頭部和頸部，部分患者在發(fā)育過程中顯現(xiàn)出來[9]。LM的生長(zhǎng)與患者的身體生長(zhǎng)發(fā)育伴隨，感染、創(chuàng)傷以及激素變化可能會(huì)刺激LM病變組織增大[10,11]。LM臨床癥狀多比較典型，結(jié)合超聲、診斷性穿刺、CT及磁共振檢查，必要時(shí)輔以活檢，基本可以確診。LM臨床表現(xiàn)不一，受病變的類型、范圍和深度的影響差異很大：有些表現(xiàn)為皮膚黏膜上充滿液體的小泡，有些則表現(xiàn)為巨大的腫物，有些表現(xiàn)為巨大彌漫性浸潤性腫塊等[12]。

3 LM 的治療

目前LM的治療方法多種多樣，包括手術(shù)切除、激光治療、硬化劑注射等，但尚無一種方法可以治療所有類型LM[2]。因此，目前認(rèn)為L(zhǎng)M的治療方法應(yīng)當(dāng)個(gè)性化設(shè)計(jì)，解決功能限制、審美和疼痛等相關(guān)問題。如果出現(xiàn)或者預(yù)估出現(xiàn)危及生命的功能損害，早期干預(yù)是強(qiáng)制性的；對(duì)于某些種類某些部位的LM，單一的治療方法常常有較大缺陷，往往效果不佳[13]。目前多數(shù)臨床醫(yī)師認(rèn)為應(yīng)該針對(duì)患者LM的種類、大小、位置以及個(gè)性化需求，綜合選擇治療方法進(jìn)行治療。

手術(shù)治療是過去最主要的，甚至是唯一的治療LM的手段，但隨著硬化治療的開展和經(jīng)驗(yàn)的積累，目前不主張毫無選擇地對(duì)任何類型LM 都進(jìn)行手術(shù)切除。目前認(rèn)可的手術(shù)指征[14-16]：①病灶較小，位置較好，可完全切除；②出現(xiàn)癥狀的微囊型LM；③硬化治療后仍有癥狀的巨囊型及混合型LM；④出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥；⑤對(duì)外觀影響較大等。

硬化治療適用于巨囊型和混合型LM，但對(duì)微囊型LM則療效較差[3,17]。相對(duì)于手術(shù)治療，硬化治療有以下優(yōu)點(diǎn)[3,18]：①創(chuàng)傷小，不易損傷重要神經(jīng)、血管、腺體、肌肉等組織結(jié)構(gòu)；②巨囊型效果良好、治愈率高、不易復(fù)發(fā)；③操作簡(jiǎn)便，比較安全；④外形恢復(fù)良好，無明顯瘢痕。目前常用的硬化劑有博來霉素（平陽霉素）、溶血性鏈球菌制劑OK-432（沙培林）、強(qiáng)力霉素、無水乙醇和泡沫硬化劑等。

射頻消融（Radiofrequency ablation，RFA）同樣被認(rèn)為是治療粘膜LM的方法之一，特別對(duì)微囊型LM有較好療效[19,20]。RFA的治療模式通常有兩種：第一種是高頻模式，RFA可在不影響鄰近結(jié)構(gòu)或粘膜的情況下破壞深層組織，且損傷程度隨組織的纖維化而有所減輕；第二種為低頻模式，RFA通過傳導(dǎo)介質(zhì)(如等滲鹽水等) 傳遞能量，去除淺表薄層組織，對(duì)附近組織造成最小損傷[21]。由于對(duì)鄰近結(jié)構(gòu)的附帶損害很小，RFA被認(rèn)為是處理靠近氣道LM的可靠選擇[22，23]。

手術(shù)治療、硬化治療、RFA以及其他方法針對(duì)特定類型或者部位的LM的治療都有重大的缺陷，因此，研究人員一直在探索開發(fā)新的用于LM治療的藥物。

4 西羅莫司治療復(fù)雜LM 的應(yīng)用

哺乳動(dòng)物mTOR是一種進(jìn)化上高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。mTOR的活化可促進(jìn)細(xì)胞增殖和脈管生成增加。mTOR通路的激活與腫瘤、糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等有關(guān)，同時(shí)也被認(rèn)為在各種脈管異常的起病中發(fā)揮關(guān)鍵作用[24]。第一個(gè)抑制mTOR的化合物，西羅莫司是在20世紀(jì)70年代從復(fù)活節(jié)島收集的鏈霉菌屬的一株細(xì)菌中分離出來的天然大環(huán)內(nèi)酯類化合物[25]。西羅莫司曾被作為抗生素和抗真菌藥物，但隨后的研究發(fā)現(xiàn)西羅莫司具有顯著的細(xì)胞抑制、抗細(xì)胞增殖和免疫抑制等特性。西羅莫司分別于1999及2015年被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于預(yù)防移植腎排斥反應(yīng)和治療淋巴管平滑肌瘤。研究人員發(fā)現(xiàn)西羅莫司體內(nèi)外可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）活性，因此西羅莫司被認(rèn)為是LM的一種創(chuàng)新性的治療選擇[26]。研究認(rèn)為盡管很少觀察到西羅莫司對(duì)LM的完全治療，但大多數(shù)患者癥狀均出現(xiàn)部分緩解，特別緩解疼痛的作用明顯[27]。

西羅莫司除了可很好地控制LM進(jìn)展，還能在一定程度上緩解受累鄰近器官的癥狀。Curry等[28]報(bào)道了一例新生兒頸部及胸部大面積LM的病例：患兒出生時(shí)發(fā)現(xiàn)病變，出生22 d開始接受西羅莫司治療，連續(xù)8月治療后，瘤體體積縮小明顯，進(jìn)食、吞咽及呼吸困難癥狀明顯減輕。Strychowsky等[29]和Triana等[30]對(duì)發(fā)生于頭頸部的LM患者進(jìn)行了西羅莫司治療，納入研究的所有患者病灶均有不同程度的縮小或消除，且未報(bào)道明顯不良反應(yīng)。Ricci等[31]納入患者進(jìn)行口服西羅莫司治療，發(fā)現(xiàn)83%的患者在疾病癥狀的一個(gè)或多個(gè)方面有改善。Rossler等[32]報(bào)道兩名微囊型LM伴隨全身不同程度皮膚受損的病例：患者經(jīng)歷手術(shù)治療后效果不佳，且均出現(xiàn)淋巴瘺及伴發(fā)感染，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量；后進(jìn)行西羅莫司局部治療，治療后2周，淋巴瘺明顯減少；治療后4周，淋巴瘺消失。Ghariani等[33]報(bào)道了一例舌體LM伴巨舌癥的病例：兩名患兒出生即發(fā)現(xiàn)舌體LM伴巨舌癥，出現(xiàn)吞咽及呼吸困難，難以進(jìn)食；采用西羅莫司治療3月后，瘤體明顯縮小50%以上，進(jìn)食、吞咽及呼吸癥狀減輕，且巨舌癥有所緩解；治療6月后，瘤體明顯縮小90%以上；此外，兩名患兒停藥后，癥狀也無明顯復(fù)發(fā)跡象。

同時(shí)，西羅莫司用于治療LM，淋巴管其它病變及血管瘤的療效仍存在爭(zhēng)議[34]。Le Sage等[35]納入軀干LM，疣狀靜脈畸形和嬰兒血管瘤等患者，采用局部西羅莫司治療效果不佳。研究人員認(rèn)為西羅莫司對(duì)于一般類型LM治療可縮小瘤體體積，減輕伴隨癥狀；但對(duì)于特殊類型的LM、疣狀靜脈畸形、血管瘤、動(dòng)靜脈畸形等的患者而言，西羅莫司并不能有效改善患者癥狀，療效存在較大爭(zhēng)議[36,37]。

5 西羅莫司治療LM 的機(jī)制

mTOR在細(xì)胞中可調(diào)節(jié)代謝、生長(zhǎng)和增殖，以響應(yīng)環(huán)境信號(hào)，如生長(zhǎng)因子、營養(yǎng)、氧氣、能量和應(yīng)激[38，39]。mTOR已被證實(shí)由PI3K和蛋白激酶B（Akt）調(diào)控[1]，PI3K/Akt/ mTOR通路激活可增加VEGF的表達(dá)，調(diào)節(jié)血管生成和淋巴管生成[33]。在PI3K/Akt/ mTOR信號(hào)通路中存在兩種復(fù)合物（mTORC1和mTORC2），西羅莫司可通過抑制mTORC1，控制磷酸化調(diào)節(jié)mRNA的翻譯過程，抑制蛋白的合成和代謝，影響細(xì)胞周期[27]。

此外，西羅莫司通過抑制mTORC1活性可以降低內(nèi)皮細(xì)胞的增殖活性，調(diào)節(jié)血管淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和粘附，在血管淋巴管成熟和穩(wěn)定中發(fā)揮關(guān)鍵作用[20，27]。過去曾將西羅莫司應(yīng)用于各種領(lǐng)域，如防止器官移植后的排異反應(yīng)，涂布在心臟支架上抗血管生成，作為抗腫瘤藥物應(yīng)用于乳腺癌、腎癌等[34]，現(xiàn)在研究人員利用西羅莫司的藥理性能，應(yīng)用在多種類型的LM治療中，顯示出良好的效果，成為了目前熱門的研究領(lǐng)域。

6 小結(jié)

西羅莫司作為mTOR信號(hào)通路阻斷劑已被證明具有調(diào)節(jié)血管生成、細(xì)胞增殖、遷移和粘附作用，并被嘗試用于治療LM，在目前的病例報(bào)道中都取得了良好的療效，不良反應(yīng)發(fā)生率小，可耐受。但西羅莫司用于LM的治療目前病例較少，仍需更大規(guī)模的前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估其臨床療效和安全性。此外，西羅莫司用于治療LM的最佳劑量、血藥濃度以及療程還未明確。綜上，西羅莫司用于治療LM有較好的療效且不良反應(yīng)少，當(dāng)其他治療手段無效時(shí)，可作為難治性LM的選擇之一。隨著對(duì)更多病例及藥物相關(guān)機(jī)制的研究，西羅莫司將在常規(guī)以及復(fù)雜LM治療中得到更廣泛的應(yīng)用。