陳潔,范瑞明
遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院,貴州遵義563000
產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素的肝細(xì)胞(Eph)受體是受體酪氨酸激酶(RTKs)的一個(gè)亞家族[1],可與其鄰近細(xì)胞表面相關(guān)的肝配蛋白(Ephrin)配體結(jié)合,其形成的雙向信號已成為細(xì)胞間接觸依賴性通信的主要形式。Eph/Ephrin復(fù)合物的形成可啟動(dòng)雙向信號傳導(dǎo),作用于 Eph 和 Ephrin 表達(dá)細(xì)胞,由 Eph 受體和Ephrin配體激活而直接啟動(dòng)的信號通路分別稱為正向信號通路和反向信號通路[2]。研究發(fā)現(xiàn),Eph/Ephrin家族蛋白參與了機(jī)體炎癥、腫瘤、損傷等多種病理及生理過程[3-5]。本研究對 Eph/Ephrin 家族蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用作一綜述,為尋找新的神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療靶點(diǎn)提供依據(jù)。
EphA4受體被視為神經(jīng)再生的抑制劑。最近的一項(xiàng)研究表明,脊髓損傷后EphA4 受體在受損的皮質(zhì)脊髓軸突和反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞中積聚[6]。該研究表明,對EphA4 基因敲除小鼠和大鼠脊髓鞘內(nèi)注射EphA4 拮抗肽后,EphA4 正向信號通路在損傷后軸突回縮中發(fā)揮作用,并且阻礙軸突的萌動(dòng)、再生和行為恢復(fù)[6]。分析原因,這可能是由于軸突中的EphA4 與反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)Ephrin-B2 和髓鞘表達(dá)Ephrin-B3 互相作用的結(jié)果。膠質(zhì)瘢痕形成是軸突再生的重要阻礙,可能與反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞中的EphA4 有關(guān),抑制EphA4 的作用可用于脊髓損傷的治療。近年來關(guān)于Eph/Ephrin 家族蛋白在神經(jīng)發(fā)育和修復(fù)中相關(guān)作用的研究取得了一定的進(jìn)展,一個(gè)單獨(dú)的Eph 受體或Ephrin 配體可以通過不同信號機(jī)制影響多個(gè)過程,提示Eph/Ephrin 系統(tǒng)具有很高的復(fù)雜性和多功能性。
TBI 是一種破壞性疾病,當(dāng)外部機(jī)械力對大腦造成傷害時(shí),會(huì)導(dǎo)致功能障礙,最初的功能障礙可能是由于組織撕裂、出血和其他物理損傷所致[7]。大多數(shù)TBI 的內(nèi)在原因是血管和血腦屏障(BBB)破壞,會(huì)引起血腫和腦水腫,也會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性損傷的病理學(xué)改變以及整體的神經(jīng)功能障礙[8]。腦內(nèi)皮細(xì)胞(ECS)和外周細(xì)胞丟失也會(huì)導(dǎo)致BBB 的血管滲漏和破裂,并同時(shí)伴隨著較大或親水循環(huán)蛋白外滲以及缺氧[9]。EphrinB2 參與了血管壁組成和外周細(xì)胞的相互作用[10],而EphB4 參與了內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)的血管生成反應(yīng)[11]。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),Eph 受體在創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷后有促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用,并被歸類為更大的“依賴性受體”家族的新成員[12-13]。當(dāng)配體存在時(shí),這些受體可以通過誘導(dǎo)配體介導(dǎo)的正向信號來促進(jìn)正常的組織發(fā)育和組織穩(wěn)態(tài)[14]。該研究證明,EphB3 信號是急性創(chuàng)傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后BBB 完整性的重要負(fù)調(diào)節(jié)因子,阻斷EphB3 信號可促進(jìn)BBB 的恢復(fù),也證明了 Ephrin 與 EphB3 相互作用,以調(diào)節(jié) TBI 后 BBB 的穩(wěn)定性[14]。這些研究為開發(fā)TBI 的靶向藥物提供了理論基礎(chǔ),并有利于制定以Eph/Ephrin 為基礎(chǔ)的治療策略。
帕金森病是一種以運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知癥狀為特征的神經(jīng)退行性疾病,Eph/Ephrin 系統(tǒng)可能參與了帕金森病的病變過程[15]。在大鼠帕金森模型中,EphrinA1配體的可溶性形式EphrinA1 FC 可促進(jìn)大鼠大腦中多巴胺能神經(jīng)元的再生,包括EphB1 在內(nèi)的幾個(gè)Eph 受體中的單核苷酸多態(tài)性也與帕金森病具有相關(guān)性[16]。肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)是一種進(jìn)行性加重的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性疾病,而EphA4 可以被視為一種修飾基因,進(jìn)一步推進(jìn)ALS 的病情進(jìn)展[17]。研究表明,減少EphA4 表達(dá)或藥物抑制EphA4-Ephrin 相互作用可減輕ALS 動(dòng)物模型的臨床癥狀,提示其對ALS患者可能具有一定的治療作用[16]。
VD是最常見的癡呆類型之一,由于患者腦血流減少而逐漸影響認(rèn)知能力[18]。缺血性腦卒中是VD的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素,可導(dǎo)致VD 患者病死率和發(fā)病率升高[19]。缺血性腦卒中可引起B(yǎng)BB 損傷和腦血管源性水腫,從而引發(fā)認(rèn)知障礙,這一病理過程包括氧化應(yīng)激、炎癥、細(xì)胞凋亡和興奮毒性[20]。因此,抑制BBB 損傷可能有助于預(yù)防缺血性卒中和卒中后癡呆。研究顯示,炎癥過程參與了缺血性卒中的病理過程,可導(dǎo)致BBB 損傷[21]。而EphrinA1/EphA4信號通路對單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附具有重要作用,說明其可能在炎癥刺激過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[22]。在小鼠缺血再灌注模型中,激活EphrinA1/EphA4信號通路可誘導(dǎo)小鼠腦組織神經(jīng)細(xì)胞凋亡和腦損傷,而EphA4-Fc預(yù)處理可顯著降低缺血再灌注小鼠的腦組織神經(jīng)細(xì)胞凋亡,表明缺血誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞死亡可能是由于EphrinA1 激活EphA4 受體所致,提示EphrinA1/EphA4信號通路參與了小鼠缺血再灌注后的腦損傷。因此,在缺血性卒中早期抑制EphrinA1/EphA4 信號通路可減輕腦損傷和神經(jīng)元丟失,并抑制BBB 損傷,從而延緩VD 的發(fā)生和發(fā)展。
髓鞘由少突膠質(zhì)細(xì)胞形成,是中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病[如多發(fā)性硬化(MS)]的靶點(diǎn),而MS 患者多存在髓鞘化不完全[23]。再髓鞘化的成功發(fā)生依賴于髓鞘碎片的吞噬清除,但在髓鞘碎片中,作為少突膠質(zhì)細(xì)胞(OPC)分化和抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)再髓鞘化的有效選擇性抑制劑尚未可知。最近一項(xiàng)研究采用蛋白質(zhì)分析與初級嚙齒動(dòng)物OPC 檢測相結(jié)合的方法,確定跨膜信號蛋白EphrinB3 是抑制CNS再髓鞘化的重要介質(zhì)[24]。對再髓鞘化大鼠注射EphrinB3 可抑制其再髓鞘化,而使用抗體掩蓋Eph?rinB3 表位則可促進(jìn)其再髓鞘化;該研究證明,再髓鞘化抑制劑可抑制MS 患者OPC 分化,而抗體介導(dǎo)的 EphrinB3 表位掩蔽可促進(jìn) OPC 分化[24]。因此,EphrinB3可能是促進(jìn)CNS脫髓鞘疾病患者再髓鞘化的相關(guān)靶點(diǎn)。
在EphA/EphrinA 家族蛋白中,很多研究重點(diǎn)探討的是EphA2和EphrinA1在GBM中的作用,這為我們未來治療GBM提供了新思路。研究表明,GBM細(xì)胞中的EphrinA1 可激活EphA2 可觸發(fā)信號事件,如抗增殖和抗侵襲信號通路,從而發(fā)揮與腫瘤抑制因子相同的作用[25]。此外,EphA4 表達(dá)與腫瘤分級升高有關(guān)。FUKAI等[26]表明,在GBM 細(xì)胞中EphA4可與成纖維細(xì)胞生長因子受體1(FGFR1)形成異質(zhì)受體復(fù)合物,EphA4-FGFR1 復(fù)合物可增強(qiáng)FGFR 介導(dǎo)的下游信號,如 AKT/MAPK、Rac1 和 Cdc42 信號通路,從而促進(jìn)GBM 細(xì)胞增殖和侵襲。由此看來,Eph/Ephrin 家族蛋白參與了GBM 的發(fā)生與發(fā)展,靶向調(diào)控Eph/Ephrin 系統(tǒng)可能會(huì)為GBM 患者的治療提供新線索。
Eph/Ephrin家族蛋白在腦血管病的發(fā)生中同樣具有重要作用。研究表明,腦卒中后反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的EphrinA5 表達(dá)上調(diào),并可能通過EphA4 而抑制芽生式軸突連接和運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)[27]。另一項(xiàng)研究也表明,EphA2 可以直接加重缺血性腦損傷后的BBB 破壞和神經(jīng)元凋亡[28]。因此,抑制 EphA4 和其他類似的Eph受體可能對神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的功能恢復(fù)和神經(jīng)元再生具有重要意義。蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)患者死亡的主要原因是早期腦損傷,有研究顯示EphA4 可通過Ephexin-1/Rock2 通路加重BBB破壞及神經(jīng)元凋亡,使得SAH 患者早期腦損傷加重[29]。目前,Eph/Ephrin 參與腦血管病發(fā)展的相關(guān)機(jī)制受到越來越多學(xué)者的廣泛關(guān)注,Eph/Ephrin 家族蛋白中是否還有其他成員參與,仍需后續(xù)研究來驗(yàn)證;同時(shí)也啟發(fā)我們,可通過有效手段調(diào)控Eph/Ephrin信號通路,從而進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)性治療。
綜上所述,Eph/Ephrin 家族蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用,其參與了脊髓再生修復(fù)、BBB穩(wěn)定性、神經(jīng)元再生、中樞神經(jīng)再髓鞘化、抑制GBM 細(xì)胞增殖和侵襲等,從而對神經(jīng)系統(tǒng)的病理生理過程產(chǎn)生重要影響。因此,深入了解Eph/Ephrin信號通路是如何通過受體—配體間的相互作用調(diào)控細(xì)胞生理活動(dòng),探討其在機(jī)體病理生理過程中的作用,將是今后研究的重點(diǎn)內(nèi)容。