趙麗，柏梅，任孟軍，譚揚(yáng)

1 重慶市中醫(yī)院，重慶400042；2 重慶市人民醫(yī)院

自2019年12月以來，全球爆發(fā)的新型冠狀病毒已對(duì)公眾健康構(gòu)成了重大威脅，總病死率為2%～6%，目前已被國(guó)際分類組織標(biāo)記為嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）。WHO 于2020年 2 月 11 日將 SARS-CoV-2 引起的疾病稱為 2019 年新型冠狀病毒肺炎（COVID-19），且于2020年3月12日宣布COVID-19 構(gòu)成一種流行?。?］。肝臟是機(jī)體重要的加工器官，肝功能受損嚴(yán)重會(huì)影響機(jī)體的合成代謝。COVID-19 相關(guān)肝損傷是指在疾病進(jìn)展和治療COVID-19 過程中發(fā)生的任何肝臟損害，無論患者是否患有肝?。?］。同時(shí)，肝功能不全與COVID-19患者的預(yù)后密切相關(guān)，密切監(jiān)測(cè)肝功能不全的發(fā)生有助于早期預(yù)警不良結(jié)局［3］。本文對(duì)COVID-19 相關(guān)性肝損傷的流行病學(xué)研究、發(fā)病原因、臨床表現(xiàn)及治療等內(nèi)容作一綜述，為優(yōu)化臨床治療提供參考。

1 COVID-19相關(guān)性肝損傷的流行病學(xué)研究

截至2020年9月26日，全世界報(bào)告了7 710 826例COVID-19確診病例，994 016例死亡病例（病死率為12.9%）。之前隨著嚴(yán)重呼吸窘迫綜合征（SARS）的流行，大約60%的SARS 患者出現(xiàn)了不同程度的肝臟損害，而在目前的COVID-19 大流行中，14%～53%的患者出現(xiàn)肝功能不全，尤其是危重癥患者，發(fā)生COVID-19 相關(guān)性肝損傷的患者病死率較高［4］。研究表明，在重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）中，有62%的患者天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平升高；而在非ICU 患者中，僅有25%的患者AST 水平升高［5］。另一項(xiàng)研究顯示，在住院的COVID-19 患者中，76.3%的患者存在肝試驗(yàn)異常、21.5%的患者存在肝損傷，且重癥患者的肝功指標(biāo)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、AST、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）和總膽紅素（TBil）均顯著高于非重癥患者；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，26.7%的肝功能異?；颊吒走M(jìn)展為重癥肺炎［5］。最新報(bào)告顯示，2%～11%的COVID-19患者有發(fā)生慢性肝病的潛在風(fēng)險(xiǎn)［7］。

2 COVID-19相關(guān)性肝損傷的發(fā)病原因

2.1 病毒感染對(duì)肝臟的直接損傷作用 CHAU等［8］研究發(fā)現(xiàn)，SARS 患者的肝組織病理活檢提示有絲分裂細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和氣球樣肝細(xì)胞數(shù)量顯著增加，表明SARS-CoV 可能通過誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致肝損傷［8］。同樣，TAN 等［9］研究表明，SARSCoV 特異性蛋白7a 可通過Caspase 依賴性途徑誘導(dǎo)不同器官（包括肺、腎和肝）的細(xì)胞凋亡，從而進(jìn)一步證實(shí)了SARS-CoV 直接攻擊肝組織并導(dǎo)致肝損傷的可能性。目前已知人血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）是SARS 和SARS-2 的功能受體，而膽管細(xì)胞可特異性表達(dá)ACE2，提示COVID-19 患者可能是由于膽管細(xì)胞功能異常而引起肝損傷［10］。ZHANG 等［4］發(fā)現(xiàn)，在 56 例 COVID-19 患者中有 30 例出現(xiàn) GGT 增高。另外 ZHAO 等［11］在體外建立了 SARS-Cov-2 感染人源類的肝臟模型，證明COVID-19 患者出現(xiàn)肝損傷可能是由病毒感染引起的直接膽管細(xì)胞損傷和膽汁酸積聚引起的。因此，SARS-Cov-2 直接與膽管細(xì)胞上ACE2 結(jié)合可能是導(dǎo)致患者發(fā)生肝損傷的原因之一。

2.2 病毒感染對(duì)肝臟的間接損傷作用 目前多項(xiàng)研究顯示，重癥及危重癥COVID-19 患者肝損傷相關(guān)指標(biāo)明顯高于非重癥患者［5，12］，認(rèn)為肝損傷是繼發(fā)性的可能性比較大。而病毒感染對(duì)肝臟的間接損傷原因主要包括藥物治療、免疫炎癥及既往慢性肝病等。

2.2.1 藥物性肝損傷 《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》中指出，COVID-19 的治療藥物包括：①抗病毒治療：γ-干擾素（IFN-γ）霧化吸入、磷酸氯喹、洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾、利巴韋林（建議與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合應(yīng)用）；②免疫治療：托珠單抗；③糖皮質(zhì)素、血必凈等［13］。研究表明，抗生素（大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類）、抗病毒藥物（利巴韋林）、類固醇和其他用于治療SARS 的藥物均可能會(huì)導(dǎo)致肝功能受損［14］。一項(xiàng)來自上海公共衛(wèi)生臨床中心的調(diào)查研究表明，住院治療過程中新發(fā)肝損傷的COVID-19 患者使用抗病毒藥洛匹那韋/利托那韋的比例明顯高于肝功正常的COVID-19 患者［15］。鄧軒宇等［16］對(duì) 203 例 COVID-19 出院患者進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)男性、COVID-19 臨床分型為重型和危重型、脂肪肝、膽石癥以及用藥種＞8 種為COVID-19 患者發(fā)生藥物性肝損傷的獨(dú)立因素。另外，中藥及中成藥在治療COVID-19 的過程中也發(fā)揮重要作用，雖然治療過程中，具有可疑肝毒性藥物的使用比例極低，但仍包括具有可疑肝毒性的藥物，如細(xì)辛、半夏、炮附片、蒼術(shù)、大黃等［17］。

2.2.2 免疫炎癥反應(yīng) 雖然目前暫未直接發(fā)現(xiàn)COVID-19患者免疫損傷與肝損傷的相關(guān)性研究，但有報(bào)道指出COVID 患者肝損傷常見于重癥患者［4］。COVID-19 與SARS 病毒感染相似，可誘發(fā)機(jī)體炎性細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征（CSS），原因是部分病原體侵入機(jī)體與模式識(shí)別受體結(jié)合，過度激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生大量促炎因子［腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素8（IL-8）、IL-1β、IL-6 等］，從而引起機(jī)體多個(gè)臟器的嚴(yán)重?fù)p傷，臨床表現(xiàn)為膿毒癥、急性呼吸窘迫綜合征、全身炎癥反應(yīng)綜合征等。一項(xiàng)納入了40 例COVID-19 患者的研究發(fā)現(xiàn)，重癥COVID-19 患者較輕癥患者的T 淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯減少，而促炎細(xì)胞因子（IL-6、IL-10、IL-12、IFN-γ）水平明顯升高；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)的重癥COVID-19 患者T 淋巴細(xì)胞數(shù)量和細(xì)胞因子水平在后期逐漸恢復(fù)，并與輕度患者水平相當(dāng)［18］。因此，過度激活的免疫炎癥反應(yīng)可能是COVID-19 患者出現(xiàn)肝損傷的重要原因之一。

2.2.3 其他因素 研究表明，乙型肝炎病毒（HBV）/丙型肝炎病毒（HCV）感染的SARS 患者更容易發(fā)生肝損傷和重型肝炎，這可能是由于在SARS-CoV 感染期間，肝炎病毒的復(fù)制增強(qiáng)所致［19］。因此，合并慢性肝病的COVID-19 患者可能更易發(fā)生肝損傷。脂肪肝患者往往合并代謝障礙性疾病，如2 型糖尿病、高血壓、肥胖等，這些因素可導(dǎo)致其感染COVID-19 時(shí)更易發(fā)展成危重癥患者［20］。一份我國(guó)的研究報(bào)告顯示，在年齡小于60 歲的COVID-19 患者中，非酒精性脂肪肝（NAFLD）的風(fēng)險(xiǎn)與COVID-19疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，且NAFLD患者更易發(fā)生肝損傷［21-22］。另外，再灌注損傷亦是造成COVID-19患者肝損傷的原因之一，因?yàn)镃OVID-19 患者有不同程度低氧血癥，尤其是重癥患者，休克、缺氧等均可導(dǎo)致多器官（包括肝臟）的缺血、缺氧再灌注損傷［23］。

3 COVID-19相關(guān)性肝損傷的臨床表現(xiàn)

目前研究顯示，COVID-19患者肝損傷的主要表現(xiàn)為：ALT、AST、TBil 升高、凝血酶原時(shí)間（PT）延長(zhǎng)和白蛋白（ALB）降低［24］。汪姝惠等［25］對(duì)333例COV?ID-19 患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示36.9%的患者存在肝損傷，其中67.4%的肝損傷患者入院時(shí)伴有ALT、AST 水平升高，且在住院期間ALT 水平呈進(jìn)行性升高，同時(shí)伴有 ALB 水平降低。而 YANG 等［26］對(duì)來自31 個(gè)?。ㄊ校?52 家醫(yī)院的1 099 例COVID-19 患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示TBiL 升高患者的生存率約為10%，其中重癥和非重癥患者TBiL 升高率分別為13.3%和9.9%，需轉(zhuǎn)ICU、機(jī)械通氣或死亡患者的TBiL 升高率高于其他患者。一項(xiàng)針對(duì)3 428 例COVID-19 感染患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，血清AST、ALT、TBiL水平升高與COVID-19感染患者的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)［27］。另外一項(xiàng)研究顯示，在ICU 中有62%的患者AST 升高，而在非ICU 環(huán)境中有25%的患者 AST 升高［4］。重度 COVID-19 患者血清 ALT、AST峰值分別為7 590、1 445μmol/L，該研究的隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示血清低蛋白水平與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)［28］。以上研究提示，臨床醫(yī)生應(yīng)注意肝臟生化指標(biāo)的變化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損傷患者并給予治療。

4 COVID-19相關(guān)性肝損傷的治療

COVID-19相關(guān)性肝損傷的治療首先是抗COVID-19 治療，包括抗病毒治療、合理氧療、抗感染和對(duì)癥支持等。對(duì)于COVID-19 輕度肝功能異?；颊?，在給予抗病毒和支持性治療的同時(shí)，應(yīng)積極治療原發(fā)性疾病，以抑制病毒復(fù)制、減輕炎癥、提高免疫力，不建議預(yù)防性應(yīng)用保肝降酶藥物［29］。肝保護(hù)藥物通常用于嚴(yán)重肝損傷患者的治療，對(duì)于急性肝損傷患者，臨床醫(yī)生應(yīng)首先分析可能的損傷原因，密切監(jiān)測(cè)ALT、AST、TBil、PT、ALB、凝血酶原活動(dòng)度（PTN）/國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），給予對(duì)癥支持治療，積極治療肝損傷。在肝損傷的治療過程中，應(yīng)慎重選擇成分和作用機(jī)制相對(duì)明確的保肝降酶藥物，且藥物種類不得超過兩種，劑量不宜太大。對(duì)于重癥和危重型COVID-19相關(guān)性肝損傷的患者，應(yīng)考慮由細(xì)胞因子風(fēng)暴和微循環(huán)缺血缺氧所致，應(yīng)加強(qiáng)呼吸和循環(huán)支持，必要時(shí)采取體外膜肺氧合術(shù)提高患者的血氧飽和度［29］。對(duì)于懷疑是抗病毒藥物引起肝損傷的COVID-19 患者，除常規(guī)的抗炎保肝治療外，應(yīng)考慮停用或減少藥物劑量。此外，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)，防止急性肝功能衰竭的發(fā)生。根據(jù)中國(guó)藥協(xié)的規(guī)定，COVID-19肝損傷嚴(yán)重的患者應(yīng)使用多烯磷脂酰膽堿、甘草酸、雙環(huán)醇、維生素E等藥物治療，危重患者應(yīng)根據(jù)肝臟情況選擇適宜的保肝藥物1～2 種，避免加重肝臟負(fù)擔(dān)和藥物之間的相互作用［30-31］。

對(duì)于有肝臟基礎(chǔ)疾病的COVID-19 患者，一方面要關(guān)注基礎(chǔ)肝臟疾病本身的變化，在治療過程中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者肝功能的監(jiān)測(cè)和評(píng)估；另一方面，應(yīng)結(jié)合COVID-19 引起的病理生理變化，仔細(xì)鑒別肝損傷的原因。在積極治療原發(fā)性疾病的基礎(chǔ)上，采取保肝治療，減少肝損傷。另外，有研究建議采用全身大劑量皮質(zhì)類固醇和托珠單抗治療COVID-19 危重患者［5，32］，但這種方案可能會(huì)導(dǎo)致慢性 HBV 感染患者的HBV 再激活、肝炎爆發(fā)和急性肝功能衰竭。因此，建議對(duì)COVID-19患者的乙型肝炎表面抗原HB?sAg 進(jìn)行篩查，所有在皮質(zhì)類固醇治療期間檢測(cè)出HBsAg 陽性的重度COVID-19 患者應(yīng)使用核苷類似物進(jìn)行抗病毒治療。另外，對(duì)于合并HCV 且正接受直接抗病毒藥物（DAAs）治療的COVID-19 患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)，預(yù)防潛在不良事件的發(fā)生。終止DAAs治療后導(dǎo)致的HCV 相關(guān)性肝炎爆發(fā)非常罕見，如果存在藥物間的相互作用或患者處于危重狀態(tài)，如在正壓通氣或插管的情況下，可提前終止DAAs的治療［22，33］。

免疫介導(dǎo)途徑的激活在COVID-19 相關(guān)性肝損傷的發(fā)生過程中至關(guān)重要。因此，特殊高危人群需要進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，其中包括老年人、終末期肝病患者和肝移植受者。在疾病早期積極預(yù)防和控制炎癥反應(yīng)，不僅有利于減輕肝臟的非特異性炎癥，同時(shí)也可以預(yù)防全身炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)生，降低輕癥發(fā)展為重癥或危重癥的概率。目前有研究顯示，托珠單抗是一種重組人源化抗人IL-6 受體的單克隆抗體，可用于危重癥患者細(xì)胞炎癥因子釋放的治療，但托珠單抗可導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高及HBV 再激活的風(fēng)險(xiǎn)升高，故治療上存在矛盾之處，仍需進(jìn)一步隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究進(jìn)行證實(shí)［34-35］。

綜上所述，病毒直接損傷以及藥物作用、免疫炎癥、慢性肝病等對(duì)肝臟的間接損傷可能是COVID-19患者發(fā)生肝損傷的重要因素，在治療此類患者時(shí)，我們需定期監(jiān)測(cè)肝功能，不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，為COVID-19相關(guān)性肝損傷的治療提供新的理論依據(jù)。