王暖，楊麗娟，劉成霞

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東濱州256600

MARCH 蛋白家族是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的E3泛素化連接酶家族，由MARCH1～11 組成。MARCH 蛋白的主要結(jié)構(gòu)有N 末端的RING-CH 結(jié)構(gòu)、兩個(gè)或多個(gè)TM 跨膜結(jié)構(gòu)域，但是這些蛋白的結(jié)構(gòu)并不完全相同，有的MARCH 蛋白含有介導(dǎo)蛋白相互作用的C末端PDZ結(jié)合域或參與胞吞作用的C末端基于酪氨酸的YXXΦ 結(jié)構(gòu)域［1］。MARCH 蛋白廣泛表達(dá)在各種組織中，不僅參與很多細(xì)胞功能，比如蛋白泛素化、抗原提呈、胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、精子發(fā)生等等，而且可通過(guò)調(diào)控腫瘤的增殖、侵襲、自噬等惡性生物學(xué)行為參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展?，F(xiàn)將MARCH 蛋白在腫瘤中作用的研究進(jìn)展綜述如下。

1 MARCH1在腫瘤中的作用

MARCH1在次級(jí)淋巴組織、B 細(xì)胞、單核細(xì)胞和未成熟的樹(shù)突細(xì)胞中高表達(dá)，主要功能是泛素化MHC-Ⅱ、CD86 等分子參與免疫系統(tǒng)的抗原提呈過(guò)程［2］，在過(guò)敏性哮喘、MODS、糖尿?。?］等疾病的致病機(jī)制和進(jìn)展過(guò)程中也發(fā)揮了重要作用。由于腫瘤異質(zhì)性的原因，MARCH1 在不同腫瘤中發(fā)揮的作用也不同。

MENG 等［4］發(fā)現(xiàn)，MARCH1 在原發(fā)性卵巢惡性腫瘤組織中高表達(dá)。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MARCH1 能夠促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲等惡性生物學(xué)行為，MARCH1 與NF-κB 通路形成正反饋回路并且敲低MARCH1 抑制Wnt/β-catenin 通路分子的表達(dá)，具有潛在的促癌作用。XIE 等［5］發(fā)現(xiàn)，MARCH1 在肝癌組織和細(xì)胞中高表達(dá)，通過(guò)PI3K/AKT/β-catenin通路促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖和侵襲，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證明MARCH1 可能是肝癌的一個(gè)潛在癌基因。XIE 等［6］研究發(fā)現(xiàn)，從天然新型菌株棘孢曲霉里分離出來(lái)的癸二酸可通過(guò)下調(diào)MARCH1 表達(dá)來(lái)抑制肝癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡。以上研究表明，MARCH1在卵巢癌和肝癌中具有促癌作用。

與MARCH1 在卵巢癌和肝癌中的作用相反，MARCH1 作為miR-653 的下游靶標(biāo)，在膀胱癌中低表達(dá)并抑制腫瘤的增殖，ciRs-6 通過(guò)海綿吸附miR-653 提高M(jìn)ARCH1 的表達(dá)水平來(lái)抑制膀胱癌的生長(zhǎng)［7］，表明MARCH1在膀胱癌中具有抑癌作用。

2 MARCH2在腫瘤中的作用

MARCH2 作為首個(gè)被鑒定為可能與病毒免疫逃逸有關(guān)的新型泛素連接酶家族成員，主要在囊泡運(yùn)輸中起作用。

自噬是一種主要的細(xì)胞降解途徑，其在腫瘤發(fā)展的不同階段發(fā)揮不同的作用，一方面自噬可通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡抑制腫瘤的生長(zhǎng)，另一方面自噬通過(guò)降解和再利用各種細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)促進(jìn)晚期惡性腫瘤的生長(zhǎng)。XIA 等［8］報(bào)道，MARCH2 參與了自噬的調(diào)控，MARCH2 基因敲除介導(dǎo)的自噬可以發(fā)揮抗腫瘤活性，其機(jī)制是通過(guò)PIK3CA/AKT/MTOR 途徑發(fā)揮作用。MARCH2除了RING-CH 結(jié)構(gòu)和TM 跨膜結(jié)構(gòu)域之外，還有PDZ結(jié)構(gòu)域。研究發(fā)現(xiàn)，MARCH2與囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)劑因子（CFTR）相互作用需要PDZ 結(jié)構(gòu)域［9］。CFTR 可以作為氯離子的通道對(duì)其他運(yùn)輸途徑進(jìn)行調(diào)節(jié)，CTFR 缺陷通過(guò)活性氧（ROS）/TG2/BECN1 介導(dǎo)的自噬抑制作用誘導(dǎo)囊性纖維化中聚集體的形成和肺部炎癥。MARCH2促進(jìn)CTFR 的泛素化降解并抑制CTFR 介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞自噬，提示MARCH2 可能作為自噬的負(fù)調(diào)節(jié)因子在腫瘤中發(fā)揮作用。MARCH2 主要分布在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也是調(diào)控自噬的通路之一。研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌中MARCH2通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激調(diào)控自噬［9］，沉默MARCH2 通過(guò)ATF4/CHOP/TRIB3/AKT/MTOR信號(hào)軸最終促進(jìn)自噬的發(fā)生。

除此之外，MARCH2 在胃癌組織中表達(dá)陽(yáng)性率明顯高于正常黏膜組織，而且MARCH2 的表達(dá)與腫瘤分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理特征有相關(guān)性［10］，提示MARCH2 可能是胃癌的一個(gè)治療靶標(biāo)分子。根據(jù)ONCOMINE 癌癥微陣列數(shù)據(jù)庫(kù)，MARCH2 在膀胱癌、前列腺癌和結(jié)腸癌中低水平表達(dá)，而在黑色素瘤中高表達(dá)，但還需要實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證其功能。

3 MARCH3在腫瘤中的作用

MARCH3 在氨基酸水平上與MARCH2 具有高度一致性，其具有PDZ 結(jié)構(gòu)域，在囊泡運(yùn)輸中發(fā)揮重要作用。現(xiàn)有文獻(xiàn)并無(wú)MARCH3 在腫瘤方面的研究。

4 MARCH4在腫瘤中的作用

MARCH4 與MARCH9 高度同源，其在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，但并未發(fā)現(xiàn)其在腫瘤中的作用機(jī)制。

5 MARCH5在腫瘤中的作用

MARCH5 具有四個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，是一種主要位于線粒體外膜的E3 泛素化連接酶。MARCH5 在所有組織中都有表達(dá)，在B細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞和甲狀腺中高表達(dá)。MARCH5 通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體融合蛋白1（MFN1）、線粒體融合蛋白2（MFN2）、Drp1 的活性，在控制線粒體形態(tài)和運(yùn)輸中具有至關(guān)重要的作用。

研究發(fā)現(xiàn)，MARCH5 在卵巢癌組織中的表達(dá)明顯上調(diào)［11］，MARCH5 能夠調(diào)節(jié)卵巢癌細(xì)胞的自噬、遷移和侵襲，其作用是通過(guò)TGF-β1/Smad2/3 途徑介導(dǎo)的，提示MARCH5 可能是卵巢癌的候選癌基因之一，是卵巢癌治療的潛在靶標(biāo)。對(duì)宮頸癌的研究發(fā)現(xiàn)，MARCH5 在宮頸癌組織中的表達(dá)較正常組織升高，且與分級(jí)存在相關(guān)性，MARCH5 參與了宮頸癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲過(guò)程［12］。

Drp1、PGAM5 和Bax 都是線粒體相關(guān)蛋白，能夠調(diào)控腫瘤的生長(zhǎng)和凋亡。下調(diào)MARCH5 表達(dá)后，Drp1 表達(dá)下降，PGAM5 和Bax 表達(dá)上升，提示其可能通過(guò)調(diào)控線粒體相關(guān)蛋白參與腫瘤細(xì)胞的惡性生物 學(xué) 行 為。TANG 等［13］發(fā) 現(xiàn)，在 乳 腺 癌 中，與MARCH5 低表達(dá)患者比較，MARCH5 高表達(dá)患者的生存率明顯降低；MARCH5 主要通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞周期G1期向S 期轉(zhuǎn)變來(lái)促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。miR-30a 可抑制MARCH5 促進(jìn)的乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，MARCH5 的致癌作用主要是線粒體裂變?cè)黾雍蚏OS產(chǎn)生介導(dǎo)的。另有研究發(fā)現(xiàn)，在鼻咽癌中，miR-373通過(guò)靶向MARCH5可發(fā)揮抑制腫瘤的作用。

由上可見(jiàn)，MARCH5 主要是通過(guò)線粒體途徑調(diào)控腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和侵襲。

6 MARCH6在腫瘤中的作用

MARCH6 主要定位在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。MARCH6 是膽固醇合成和脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可通過(guò)靶向羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶和角鯊烯單加氧酶降解來(lái)抑制膽固醇合成，同時(shí)在控制肝細(xì)胞膽固醇穩(wěn)態(tài)中具有多方面作用。

膽固醇積累是前列腺癌的標(biāo)志，前列腺癌細(xì)胞利用膽固醇進(jìn)行細(xì)胞膜、器膜合成，加速細(xì)胞周期進(jìn)程，促進(jìn)致癌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活和自分泌雄激素信號(hào)傳導(dǎo)。因此，消除膽固醇蓄積是治療前列腺癌的目標(biāo)之一。通過(guò)對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中原發(fā)性前列腺癌患者的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，MARCH6 與雄激素受體基因表達(dá)呈顯著正相關(guān)。MARCH6 能夠抑制膽固醇合成途徑，Sp1 作為MARCH6 的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控MARCH6 表達(dá)。MARCH6 在前列腺癌中可能作為一種抑癌基因通過(guò)抑制膽固醇合成進(jìn)而抑制前列腺癌的發(fā)生發(fā)展［14］。還有研究發(fā)現(xiàn)，慢病毒沉默MARCH6 基因可以抑制乳腺癌細(xì)胞增殖，引起細(xì)胞周期G1期阻滯，在乳腺癌中發(fā)揮促癌作用。在其他腫瘤中并無(wú)MARCH6的相關(guān)研究進(jìn)展。

7 MARCH7在腫瘤中的作用

MARCH7 在神經(jīng)元、干細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中高表達(dá)，在T細(xì)胞增殖和神經(jīng)元發(fā)育中起關(guān)鍵作用。

HU 等［15］報(bào)道，MARCH7 在卵巢癌中高表達(dá)，與卵巢癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移有關(guān)；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-101 與MARCH7 基因的3"UTR 區(qū)有潛在的結(jié)合位點(diǎn)，miR-101 通過(guò)調(diào)控MARCH7 來(lái)調(diào)控卵巢癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。MARCH7 可以充當(dāng)內(nèi)源性RNA，通過(guò)與miR-200a 競(jìng)爭(zhēng)來(lái)調(diào)節(jié)自噬相關(guān)基因7（ATG7）的表達(dá)來(lái)參與細(xì)胞自噬活動(dòng)。MARCH7 還可促進(jìn)TGF-β 介導(dǎo)的卵巢癌自噬，抑制TGF-β/Smad2/3 信號(hào)途徑，下調(diào)MARCH7、AYG7 的表達(dá)。可見(jiàn)，TGF-β/Smad2/3/MARCH7/ATG7形成反饋回路調(diào)節(jié)卵巢癌的自噬。

在宮頸癌組織中，MARCH7 表達(dá)異常高于正常宮頸組織，沉默Hela細(xì)胞中MARCH7的表達(dá)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞增殖和侵襲減少。研究表明，MARCH7 可調(diào)節(jié)VAV2/RAC1/CDC42 信號(hào)通路的活性［16］。VAV2 是鳥(niǎo)嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)化因子家族成員之一，對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)、新生血管形成和轉(zhuǎn)移具有重要作用。VAV2 是RAC1 和CDC42 的激活劑，VAV2/RAC1 途徑通過(guò)控制局灶性黏附激酶活性來(lái)調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的黏附。沉默MARCH7 可抑制VAV2、RAC1、CDC42 表達(dá)，因此推測(cè)MARCH7 可能是宮頸癌的致癌基因之一，是宮頸癌治療的潛在靶點(diǎn)。

子宮內(nèi)膜癌是婦科常見(jiàn)腫瘤之一，癌組織中MARCH7 高表達(dá)與不良預(yù)后呈正相關(guān)，MARCH7 通過(guò)Snail 介導(dǎo)的EMT 促進(jìn)侵襲和轉(zhuǎn)移，同時(shí)MARCH7 被鑒定為miR-27b-3p 的靶標(biāo)分子，miR-27b-3p 通過(guò)MARCH7 調(diào)控子宮內(nèi)膜癌的遷移和侵襲。研究提示，miR-27b-3p/MARCH7/Snail信號(hào)軸參與了子宮內(nèi)膜癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

由此可見(jiàn)，MARCH7 在婦科腫瘤中的地位非常重要，它通過(guò)各種機(jī)制參與婦科腫瘤的發(fā)生發(fā)展，可能作為婦科腫瘤的潛在治療靶點(diǎn)。

8 MARCH8在腫瘤中的作用

MARCH8 是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的哺乳動(dòng)物MARCH蛋白，MARCH8 過(guò)表達(dá)下調(diào)多種免疫蛋白，包括MHC-Ⅱ、B7-2、TfR、CD166等。

KUMAR 等［17］使用cDNA 芯片將MARCH8 鑒定為食管鱗狀細(xì)胞癌的差異表達(dá)基因之一。實(shí)驗(yàn)證明，食管鱗狀細(xì)胞癌中的MARCH8 mRNA 表達(dá)顯著增加，沉默MARCH8 表達(dá)可抑制細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，并誘導(dǎo)凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，MARCH8 還參與了胃癌順鉑耐藥的過(guò)程，耐順鉑的人胃癌細(xì)胞（BGC823 和SGC7901）對(duì)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）表現(xiàn)出高敏感性的死亡受體4（DR4）［18］。JWA是促進(jìn)順鉑誘導(dǎo)的胃癌細(xì)胞凋亡的分子，它通過(guò)上調(diào)MARCH8 促進(jìn)DR4 的泛素化降解，降低胃癌細(xì)胞中TRAIL 的敏感性。但是在獲得順鉑耐藥的GC 細(xì)胞中，JWA 表達(dá)降低導(dǎo)致MARCH8 表達(dá)下調(diào)，抑制了DR4 的泛素化，從而賦予了更穩(wěn)定的DR4 表達(dá)，增強(qiáng)了順鉑耐藥胃癌細(xì)胞對(duì)TRAIL 的敏感性。YIN 等［19］發(fā)現(xiàn)，敲低MARCH8通過(guò)PI3K 和β-catenin 信號(hào)通路可降低胃癌細(xì)胞的活力并誘導(dǎo)其凋亡；基于MARCH8 在食管癌和胃癌中的上述作用，MARCH8 是否在消化道腫瘤方面作為一種致癌基因還需進(jìn)一步探索。

MARCH8 也參與了其他腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在婦科腫瘤中，MARCH8 介導(dǎo)的TRAIL 受體1 下調(diào)可抑制乳腺癌細(xì)胞凋亡；參與宮頸癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲；通過(guò)Wnt/β-catenin 途徑促進(jìn)卵巢癌的惡性生物學(xué)行為。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，miR-199a-5p表達(dá)下降；MARCH8 過(guò)表達(dá)能部分逆轉(zhuǎn)miR-199a-5p 對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的抑癌作用，提示MARCH8 在膠質(zhì)瘤中可能促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。然而MARCH8 在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中作用與其他腫瘤相反，MARCH8 在NSCLC 組織中表達(dá)下降，MARCH8 過(guò)表達(dá)通過(guò)PI3K/mTOR 信號(hào)通路抑制NSCLC 細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移［20］。以上研究表明，MARCH8 在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要作用，但其機(jī)制并不明確，仍需繼續(xù)研究。

9 MARCH9在腫瘤中的作用

MARCH9 主要在淋巴細(xì)胞中表達(dá)，定位于溶酶體和高爾基體。

研究發(fā)現(xiàn)，與正常肺組織相比，MARCH9 在肺腺癌腫瘤組織中下調(diào)，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，而且MARCH9 是肺腺癌的獨(dú)立預(yù)后生物標(biāo)志物。細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）參與T 細(xì)胞活化和活化淋巴細(xì)胞的跨內(nèi)皮遷移過(guò)程中免疫突觸的形成，具有致癌作用。MARCH9 過(guò)表達(dá)會(huì)導(dǎo)致ICAM-1 表達(dá)降低，導(dǎo)致ICAM-1 在溶酶體中降解。在肺腺癌中，MARCH9 與ICAM-1 相互作用，MARCH9 過(guò)表達(dá)減弱了ICAM-1 的表達(dá)，抑制腫瘤的遷移和侵襲，但對(duì)細(xì)胞周期和凋亡無(wú)明顯影響［21］。這提示MARCH9通過(guò)下調(diào)ICAM-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)抑制腫瘤進(jìn)展，該研究有助于指導(dǎo)肺腺癌患者的靶向治療策略。

10 MARCH10在腫瘤中的作用

MARCH10 在男性和女性生殖器官中表達(dá)，通過(guò)調(diào)節(jié)精子鞭毛的形成和維持，參與精子的發(fā)育過(guò)程。關(guān)于MARCH10 在腫瘤中的作用目前尚無(wú)報(bào)道。

11 MARCH11在腫瘤中的作用

MARCH11 與MARCH4、MARCH9 密切相關(guān)，主要作用與精子發(fā)生有關(guān)。但是在一項(xiàng)新型的癌癥特異性甲基化基因組研究中，MARCH11 基因的啟動(dòng)子甲基化有潛力作為NSCLC 檢測(cè)的生物標(biāo)志物用作預(yù)測(cè)預(yù)后［22］，其具體的分子機(jī)制還需進(jìn)一步探索。

MARCH 家族蛋白是各種細(xì)胞生理過(guò)程的重要分子，從基本的抗原提呈到線粒體裂變運(yùn)輸、脂質(zhì)合成分解、精子發(fā)生等都有MARCH 蛋白的參與?？傮w來(lái)說(shuō)，MARCH 蛋白在腫瘤方面的研究較少，盡管很多文獻(xiàn)表明MARCH 蛋白在腫瘤發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，但是研究并未深入。腫瘤的形成、發(fā)生和轉(zhuǎn)移是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，MARCH 蛋白未來(lái)的研究工作應(yīng)集中在發(fā)揮作用具體的底物、結(jié)合伴侶、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和翻譯后修飾等方面，這些問(wèn)題的進(jìn)一步研究將幫助我們更深入地了解MARCH 蛋白在腫瘤生理和病理過(guò)程中的作用機(jī)制。