任念念 ，馮源 ，王柳楊 ，葛頌

1 遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州遵義563000；2 遵義醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院

阿爾茨海默?。ˋD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）退行性疾病，是導(dǎo)致癡呆的主要病因，其特征性病理改變?yōu)槟X組織中的β 淀粉樣蛋白（Aβ）聚集形成的老年斑、Tau 蛋白過(guò)度磷酸化形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)以及神經(jīng)元數(shù)量減少等［1］。當(dāng)前，全世界有近5 000萬(wàn)癡呆患者，相關(guān)的醫(yī)療費(fèi)用估計(jì)每年可達(dá)8 180 億美元，隨著人口老齡化和平均壽命的增加，預(yù)計(jì)到2050年癡呆患者可能增加3倍，給社會(huì)和家庭都帶來(lái)了嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。然而，至今AD 的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。有研究［2］報(bào)道，幽門(mén)螺桿菌感染可增加AD 患病風(fēng)險(xiǎn)，并影響人們情緒、行為、認(rèn)知功能等，提示幽門(mén)螺桿菌感染可能是AD 的潛在危險(xiǎn)因素。幽門(mén)螺桿菌是一種微需氧的革蘭陰性桿菌，1983 年首次從胃炎患者的胃黏膜組織中成功分離并培養(yǎng)。幽門(mén)螺桿菌除了分布于胃黏膜，還可存在于口腔的不同部位，如牙菌斑、唾液、口腔黏膜等［3］，是牙周炎、齲病、口腔黏膜病等口腔疾病的常見(jiàn)致病菌。已有越來(lái)越多的證據(jù)［4］表明，某些口腔疾病（如牙周炎）的致病菌可通過(guò)誘發(fā)全身炎癥以及可直接入侵CNS 來(lái)影響AD 的發(fā)生發(fā)展。此外，口腔幽門(mén)螺桿菌還可隨唾液吞咽進(jìn)入胃腸道并導(dǎo)致胃食管反流、十二指腸潰瘍等一系列胃腸道疾病。而胃腸道疾病導(dǎo)致的腸道菌群失衡則可通過(guò)免疫、內(nèi)分泌以及迷走神經(jīng)等途徑參與腸-腦軸活動(dòng)，進(jìn)而促進(jìn)或誘發(fā)AD［5］。現(xiàn)將口腔幽門(mén)螺桿菌感染影響AD發(fā)生發(fā)展的途徑研究進(jìn)展綜述如下。

1 幽門(mén)螺桿菌感染與AD發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

幽門(mén)螺桿菌感染與全身多種疾病密切相關(guān)。自2004 年BELLA 等首次提出關(guān)于幽門(mén)螺桿菌感染與癡呆的相關(guān)性之后，幽門(mén)螺桿菌感染和AD 的關(guān)系一直備受關(guān)注。BEYDOUN 等［6］通過(guò)對(duì)美國(guó)國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查Ⅲ進(jìn)行一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，調(diào)查幽門(mén)螺桿菌血清陽(yáng)性與AD 死亡率的關(guān)系，結(jié)果表明在男性中幽門(mén)螺桿菌血清陽(yáng)性與AD 死亡率呈正相關(guān)，但這一結(jié)果僅限于男性且社會(huì)地位及收入均較高的人群。ALBARET 等［7］報(bào)道，幽門(mén)螺桿菌感染的C57BL/6 小鼠與未感染的小鼠相比，存在嚴(yán)重的胃炎及腦部促炎細(xì)胞因子如白介素（IL）-1β、IL-6、IL-4、IL-10、IL-17、腫瘤壞死因子（TNF）-α 和干擾素（IFN）-γ 升高，并且還發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺桿菌感染的小鼠腦組織中膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）免疫反應(yīng)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量及胞體平均截面積顯著大于未感染的小鼠。GFAP 是星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的標(biāo)志物，僅存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞中，其表達(dá)的強(qiáng)弱可反映星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能狀態(tài)。活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞可導(dǎo)致腦部炎性細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)，使Aβ 產(chǎn)生增加，影響AD進(jìn)程［8］。WANG 等［9］發(fā)現(xiàn)，大鼠腹膜內(nèi)注射幽門(mén)螺桿菌濾液可使大鼠海馬和皮層中β 淀粉樣蛋白42（Aβ42）和早老素2 水平升高以及大鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶缺陷、海馬樹(shù)突棘發(fā)育遲緩。此外，有研究［10］發(fā)現(xiàn)，根除AD 患者消化系統(tǒng)中的幽門(mén)螺桿菌可提高患者5 年生存率，延緩AD 的進(jìn)展，特別是在疾病的早期階段。以上研究證據(jù)均顯示了AD 與幽門(mén)螺桿菌感染之間的相關(guān)性，并提示幽門(mén)螺桿菌感染可能會(huì)加重AD的病理狀態(tài)。

然而，日本的一項(xiàng)研究［11］通過(guò)對(duì)900 多例患者的觀察，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺桿菌感染與AD 之間的聯(lián)系，但在該研究中，AD 患者和對(duì)照組間年齡和性別的匹配度均不高，加之日本70歲左右普通人群幽門(mén)螺桿菌感染率本就較高，致使該研究結(jié)果爭(zhēng)議較大。瑞典的一項(xiàng)對(duì)47 名AD 患者、59 名血管性癡呆患者和8 名輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）患者的研究［12］發(fā)現(xiàn)，AD 與血漿高同型半胱氨酸（Hcy）之間存在關(guān)聯(lián)，但并未發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺桿菌抗體水平與AD 的相關(guān)性。

2 口腔幽門(mén)螺桿菌感染影響AD發(fā)生發(fā)展的途徑

2.1 口腔幽門(mén)螺桿菌感染加重牙周炎并影響AD的發(fā)生發(fā)展 口腔幽門(mén)螺桿菌與許多口腔疾病密切相關(guān)，如齲病、口腔黏膜病、牙周炎等。牙周炎是成年人常見(jiàn)的口腔感染性疾病，是一種主要由革蘭陰性致病菌引起的牙周支持組織的慢性炎癥［13］。牙菌斑生物膜是牙周炎最主要的致病因素。學(xué)者們通過(guò)不同的檢測(cè)方法證實(shí)了幽門(mén)螺桿菌存在于牙菌斑中，并且深度大于或等于5 mm的牙周袋可增加幽門(mén)螺桿菌血清陽(yáng)性的概率，他們推測(cè)可能是牙周袋提供的厭氧環(huán)境有利于幽門(mén)螺桿菌生存［14］。ZHENG等［15］使用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)檢測(cè)70 例老年牙周炎患者牙菌斑中的幽門(mén)螺桿菌，結(jié)果表明齦下菌斑檢出率明顯高于齦上菌斑，且中、重度牙周炎組檢出率明顯高于輕度牙周炎組。HU 等［16］發(fā)現(xiàn)，口腔中幽門(mén)螺桿菌感染的部位其牙周袋更深、附著喪失更嚴(yán)重，并且牙周病原菌總數(shù)在幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性樣本總是高于幽門(mén)螺桿菌陰性樣本。此外，一篇納入了4 項(xiàng)病例對(duì)照研究和9 項(xiàng)橫斷面研究、總共6 800 例患者的 Meta 分析［17］表明，口腔幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性患者發(fā)生牙周炎的風(fēng)險(xiǎn)是陰性患者的2.31 倍。隨后的一篇Meta 分析也報(bào)告了類(lèi)似結(jié)論，口腔Hp感染可使慢性牙周炎發(fā)病率增加3.42倍［3］。以上資料顯示，幽門(mén)螺桿菌可存在牙菌斑中，且口腔幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性率與牙周炎的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，口腔幽門(mén)螺桿菌感染在牙周炎的發(fā)生發(fā)展中是一個(gè)很重要的因素。然而，口腔幽門(mén)螺桿菌在牙周炎中的致病機(jī)制目前尚不清楚，但明確的是口腔幽門(mén)螺桿菌可通過(guò)影響牙周組織炎癥狀態(tài)和改變齦下微生態(tài)來(lái)加重牙周炎患者的牙周組織破壞［16］。值得注意的是，目前已有大量研究表明牙周炎與AD 關(guān)系密切。有學(xué)者［18］報(bào)道，當(dāng)患者探診出血和附著喪失越嚴(yán)重、牙周袋探診深度越深，其認(rèn)知損害/癡呆的嚴(yán)重程度越重，并且發(fā)現(xiàn)重度牙周炎患者發(fā)生認(rèn)知損害的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)牙周炎或輕度牙周炎患者的3 倍以上。但目前關(guān)于牙周炎與AD 相關(guān)性的機(jī)制尚未完全明確。研究［4，13，19］認(rèn)為，牙周炎可能通過(guò)以下 3 種機(jī)制影響AD：①牙周致病菌及相關(guān)炎性因子進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，增加全身炎癥負(fù)擔(dān)，激活腦組織中的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活導(dǎo)致神經(jīng)元損傷；②牙周致病菌和（或）毒力因子如內(nèi)毒素或牙齦素直接通過(guò)血流、周?chē)窠?jīng)等侵襲大腦引發(fā)神經(jīng)炎癥、促進(jìn)AD 的進(jìn)展；③牙周炎的最終結(jié)局牙齒脫落導(dǎo)致的咀嚼功能刺激的缺失，可能影響海馬、神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞功能，并且牙齒缺失導(dǎo)致的一氧化氮（NO）和誘導(dǎo)性一氧化氮合酶（iNOS）水平升高可能使腦血流降低，這些都可能引發(fā)或加重認(rèn)知和行為障礙，影響AD 的發(fā)生發(fā)展。但具體機(jī)制還待進(jìn)一步研究。

2.2 口腔幽門(mén)螺桿菌通過(guò)腸-腦軸影響AD 的發(fā)生發(fā)展 幽門(mén)螺桿菌有多種傳染途徑，包括口-口傳播，經(jīng)水、食物和糞便攜帶向口傳播等，其中口腔是關(guān)鍵環(huán)節(jié)，當(dāng)細(xì)菌通過(guò)多種途徑進(jìn)入到口腔當(dāng)中，極有可能隨唾液吞咽進(jìn)入胃內(nèi)導(dǎo)致胃部疾病及胃幽門(mén)螺桿菌再感染。另一方面，牙周炎牙菌斑內(nèi)幽門(mén)螺桿菌達(dá)到一定負(fù)荷時(shí)，幽門(mén)螺桿菌便會(huì)從菌斑游離出來(lái)，患者飲食過(guò)程中也會(huì)將細(xì)菌帶入胃腸道［20］。研究［21］發(fā)現(xiàn)，胃部幽門(mén)螺桿菌的DNA 序列與牙菌斑或唾液中幽門(mén)螺桿菌的DNA 序列有98%的一致性，表明從胃和口腔分離的幽門(mén)螺桿菌菌株的基因分型幾乎是相同的，即口腔幽門(mén)螺桿菌與胃幽門(mén)螺桿菌具有高度同源性。一項(xiàng)Meta 分析［22］表明，胃幽門(mén)螺桿菌治療聯(lián)合牙周治療與單純胃幽門(mén)螺桿菌治療相比較，聯(lián)合治療可使胃幽門(mén)螺桿菌的根除率顯著提高，原因可能與口腔是除胃外的另一個(gè)幽門(mén)螺桿菌聚集地有關(guān)，所以聯(lián)合治療后可以更大效率清除幽門(mén)螺桿菌。

口腔幽門(mén)螺桿菌隨唾液及食物進(jìn)入胃腸道，可黏附于胃黏膜并上調(diào)胃上皮半乳糖凝集素3（Gal-3）的表達(dá)和分泌，Gal-3干擾巨噬細(xì)胞吞噬活性并損害其功能完整性，攜帶幽門(mén)螺桿菌抗原的巨噬細(xì)胞進(jìn)入CNS，刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，進(jìn)而影響AD；Gal-3還可介導(dǎo)T 細(xì)胞和胃上皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-8，而IL-8 是CNS的神經(jīng)毒性介質(zhì)，可造成神經(jīng)細(xì)胞損傷和死亡、小膠質(zhì)細(xì)胞增生，與包括AD 在內(nèi)的多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)［23］。另一方面，幽門(mén)螺桿菌產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物如膽汁酸，可以通過(guò)血液循環(huán)和迷走神經(jīng)途徑輸送到大腦，這一過(guò)程破壞血腦屏障，引發(fā)氧化應(yīng)激和炎癥，導(dǎo)致β 淀粉樣蛋白1-42（Aβ1-42）積累、Tau蛋白磷酸化和α-突觸核蛋白聚集，最終導(dǎo)致神經(jīng)元損傷、變性［24］。此外，幽門(mén)螺桿菌在胃內(nèi)增殖后會(huì)導(dǎo)致維生素B12 和葉酸吸收障礙，從而導(dǎo)致5-甲基四氫葉酸甲基化失敗，引起Hcy 血漿濃度升高，而高Hcy 血癥被證明是AD 和其他癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［25，6］。

口腔幽門(mén)螺桿菌感染可增加胃食管反流、十二指腸潰瘍以及十二指腸炎等胃腸疾病的發(fā)生率［26］。研究發(fā)現(xiàn)，胃腸疾病患者的腸道菌群存在明顯的紊亂。在正常情況下，腸道微生物與宿主共生，影響人體的營(yíng)養(yǎng)、代謝、生理功能及免疫系統(tǒng)的發(fā)育。腸道微生物對(duì)于維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定有著重要的作用，一旦宿主和微生物的這種平衡被打破，腸道菌群就可能導(dǎo)致疾病的發(fā)生或者促進(jìn)疾病的發(fā)展。腸道微生物與腸道細(xì)胞直接接觸，通過(guò)迷走神經(jīng)系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)到達(dá)大腦，并且腸道微生物的代謝副產(chǎn)物可激活腸道神經(jīng)系統(tǒng)、干預(yù)腸道神經(jīng)代謝物分泌系統(tǒng)、調(diào)節(jié)腸免疫系統(tǒng)等。多種直接和間接途徑在腸道菌群和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間維持著廣泛的雙向相互作用，這種腸和大腦之間的雙向通信被稱(chēng)為腸-腦軸，涉及內(nèi)分泌、免疫和神經(jīng)通路。BRUCE-KELLER 等［27］對(duì)C57BL/6 小鼠分別進(jìn)行10 周的常規(guī)喂養(yǎng)和高脂食物喂養(yǎng)，收集2組小鼠盲腸和結(jié)腸的微生物，移植到正常體質(zhì)量但是因抗菌藥物導(dǎo)致微生物缺乏的小鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)移植了高脂組腸道微生物的小鼠在探索行為及認(rèn)知行為方面具有明顯的選擇性破壞，并且小鼠腸道炎癥反應(yīng)和通透性以及中樞性炎性反應(yīng)增多，說(shuō)明高脂飲食導(dǎo)致的行為改變可能是因?yàn)楦淖兞诵∈竽c道菌群的組成成分，腸道微生物進(jìn)而改變認(rèn)知行為能力。脂多糖（LPS）是革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分，腸道菌群包含大量的革蘭陰性細(xì)菌。正常情況下腸上皮細(xì)胞間存在緊密連接，LPS 不能進(jìn)入血流，但當(dāng)細(xì)胞緊密連接被破壞，腸滲透性增加時(shí)，LPS 可進(jìn)入血流誘發(fā)炎性反應(yīng)。ZHANG 等［28］發(fā)現(xiàn)，AD 患者血漿中 LPS 的濃度水平是正常人群的3 倍。AD 患者相比健康人群，腸道乳桿菌屬的相對(duì)豐度存在明顯降低趨勢(shì)。研究［29］顯示，幽門(mén)螺桿菌感染可改變?nèi)梭w腸道菌群正常結(jié)構(gòu)，降低腸道內(nèi)乳酸桿菌的豐度，而腸道乳桿菌屬能夠產(chǎn)生γ-氨基丁酸，具有認(rèn)知保護(hù)功能。由此推測(cè)腸道微生物的失衡可能通過(guò)影響腸道功能、減少中樞神經(jīng)保護(hù)性因子的合成等促進(jìn)AD的發(fā)展。

2.3 口腔幽門(mén)螺桿菌通過(guò)口-鼻-嗅神經(jīng)途徑影響AD 的發(fā)生發(fā)展 OZDEK 等［30］采用巢式聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）方法在12例慢性鼻—鼻竇炎（CRS）患者中檢測(cè)到4 例存在幽門(mén)螺桿菌DNA，首次報(bào)道了CRS患者鼻竇黏膜存在幽門(mén)螺桿菌，并且他們還提出幽門(mén)螺桿菌感染可能是CRS病因。CRS是一種持續(xù)的炎癥反應(yīng)，可引起鼻塞、面部疼痛/壓迫，造成嗅覺(jué)減退或喪失。嗅覺(jué)系統(tǒng)功能障礙會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)變性，而超過(guò)90%的AD 患者存在嗅覺(jué)功能障礙。VELA?YUDHAN 等［31］使用美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)嗅覺(jué)識(shí)別測(cè)驗(yàn)（UPSIT）對(duì)早發(fā)性阿爾茨海默?。‥OAD）和早發(fā)性輕度認(rèn)知障礙（eoMCI）患者以及與之年齡匹配的正常人進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EOAD 組與其他兩組相比在認(rèn)知水平和嗅覺(jué)識(shí)別等方面表現(xiàn)顯著降低，并且在EOAD 組中，嗅覺(jué)識(shí)別能力與注意力、執(zhí)行功能和實(shí)踐能力相關(guān)。有研究［32］發(fā)現(xiàn)，對(duì)小鼠實(shí)施去嗅球手術(shù)5周后，小鼠表現(xiàn)出AD 神經(jīng)變性的主要行為特征，包括空間記憶減退、大腦Aβ 水平升高和能量代謝紊亂、線粒體功能?chē)?yán)重障礙等現(xiàn)象，這與轉(zhuǎn)基因動(dòng)物家族性AD 模型和散發(fā)性AD 患者相似?？谇槐徽J(rèn)為是人類(lèi)和動(dòng)物主要的幽門(mén)螺桿菌“永久常駐地”，牙菌斑和唾液是幽門(mén)螺桿菌的主要藏身地點(diǎn)，口腔幽門(mén)螺桿菌通過(guò)口腔定植于鼻黏膜，可能對(duì)嗅覺(jué)系統(tǒng)功能造成一定的影響，進(jìn)而導(dǎo)致AD 的相關(guān)病理改變。另一方面，口鼻嗅覺(jué)系統(tǒng)是病原體進(jìn)入大腦的直接通道，口腔幽門(mén)螺桿菌可能藉由嗅覺(jué)通路進(jìn)入大腦，進(jìn)而通過(guò)先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)以及與幽門(mén)螺桿菌相關(guān)的代謝產(chǎn)物和氧化應(yīng)激影響AD的病理生理［1］。

綜上所述，口腔幽門(mén)螺桿菌感染與AD 的發(fā)生發(fā)展存在一定關(guān)系。一方面，口腔幽門(mén)螺桿菌可能通過(guò)影響牙周炎的發(fā)生發(fā)展來(lái)加重腦組織炎癥，引發(fā)神經(jīng)變性；另一方面，口腔作為消化道的門(mén)戶，口腔幽門(mén)螺桿菌可進(jìn)入胃腸道影響腸道菌群的平衡，破壞腸道機(jī)械屏障，干擾機(jī)體免疫功能，減少中樞神經(jīng)保護(hù)性因子的合成，從而影響AD；再者，還可能通過(guò)對(duì)嗅覺(jué)功能產(chǎn)生影響或通過(guò)口鼻直接入腦，誘發(fā)或加重AD。因此，口腔幽門(mén)螺桿菌在AD 發(fā)展過(guò)程中的作用不可忽視。然而，目前對(duì)口腔幽門(mén)螺桿菌感染與AD 相關(guān)性的認(rèn)識(shí)有限，井沒(méi)有大量臨床病例數(shù)據(jù)來(lái)確認(rèn)和闡明病菌是通過(guò)何種機(jī)制影響AD的。未來(lái)的研究可以通過(guò)建立口腔幽門(mén)螺桿菌誘導(dǎo)AD 的動(dòng)物模型，以證明兩者之間的關(guān)系，以及口腔幽門(mén)螺桿菌進(jìn)入腦組織后，如何通過(guò)免疫機(jī)制引發(fā)神經(jīng)退行性病變，從而為通過(guò)控制口腔幽門(mén)螺桿菌感染來(lái)預(yù)防AD提供理論和臨床依據(jù)。