何佳美,銀子涵,梁繁榮

(成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院,四川 成都 610075)

隨著社會節(jié)奏加快及生活水平提高，心血管疾病逐漸成為了全球第一大死因，嚴(yán)重危害人類健康[1]。世界衛(wèi)生組織(WHO)報道每年約有1790萬人死于心血管疾病，占全球死亡總數(shù)的31%，同時發(fā)生率逐年增加，有向中青年人群發(fā)展的趨勢。人體腸道內(nèi)寄居著近10萬億微生物，包括超過400種細(xì)菌和真菌，他們共同組成了人類的腸道微生態(tài)環(huán)境。菌群相互之間相互依賴、相互制約，保持動態(tài)平衡，并與機體逐漸發(fā)展為一種互利共生的關(guān)系，不僅能起到“受盛化物” “泌清別濁”的作用，除了吸收營養(yǎng)、參與能量代謝，它還能充當(dāng)內(nèi)分泌器官，參與調(diào)節(jié)機體生理、病理及免疫功能的作用[2]。

據(jù)報道，腸道菌群失調(diào)能夠引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、代謝綜合征等疾病[2]，越來越多的實驗也證明腸道菌群與心血管疾病的關(guān)系密切，這一發(fā)現(xiàn)正印證了“心合小腸”理論，“合”即相合，強調(diào)心與小腸相互協(xié)同為用。本文就“心合小腸”理論，從中醫(yī)理論及現(xiàn)代實驗研究出發(fā)，探討針灸調(diào)節(jié)腸道菌群干預(yù)心血管疾病的可行性，為臨床治療心血管疾病提供更多思路。

1 腸道菌群與心血管疾病

腸道菌群是存在于人體腸道內(nèi)的共生微生物群落，是一個龐大的重要且復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，上萬億個微生物拮抗共生形成動態(tài)平衡。同時，腸道菌群與宿主互利共生，幫助其吸收營養(yǎng)，調(diào)節(jié)各系統(tǒng)生理活動的正常進行，保持生化水平的動態(tài)平衡，促進宿主與外環(huán)境的協(xié)調(diào)。當(dāng)腸道菌群受到毒素、藥物或者環(huán)境等因素的影響失去平衡，就會影響宿主腸道的屏障功能、動力功能及分泌功能，容易導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)從而影響人類的健康。研究發(fā)現(xiàn)，腦神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂導(dǎo)致的外周神經(jīng)炎癥以及自主神經(jīng)-骨髓系統(tǒng)的造血細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的改變、腸道菌群的破壞，都可能導(dǎo)致心血管疾病[3]。且越來越多的研究揭示了腸道菌群與心血管疾病之間的密切關(guān)系，以現(xiàn)代研究角度論證中醫(yī)學(xué)“心合小腸”理論。

1.1 腸道菌群與冠心病 動脈粥樣硬化的形成是導(dǎo)致冠心病的重要原因[4]。有研究在同一個體的腸道和動脈粥樣硬化病變中發(fā)現(xiàn)了來自不同種類細(xì)菌的DNA，故推測腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可能是動脈粥樣硬化細(xì)菌的潛在來源[5]。不管是由菌群感染引起炎癥反應(yīng)，或是菌群有害的代謝分子、菌群結(jié)構(gòu)的變化抑制了膽固醇的代謝，促使血管內(nèi)粥樣斑塊加速形成，都可能導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生。Jie等[6]進行了冠心病患者和健康人的糞便對比研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者中腸桿菌科細(xì)菌和鏈球菌的檢出率高于健康對照組。Ruisi等[7]研究發(fā)現(xiàn)炎癥性腸病患者更易罹患冠心病，原因可能在于腸道細(xì)菌易位、腸屏障的功能受損和腸黏膜通透性的增加。此外，F(xiàn)u等[8]通過大量臨床實驗數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)腸道菌群與高密度脂蛋白關(guān)系密切，調(diào)控腸道菌群及高密度脂蛋白代謝能有效治療心血管疾病。Stepankova等[9]通過利用載脂蛋白E基因敲除小鼠模型在無菌/有菌環(huán)境下飼養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，腸道細(xì)菌能抑制動脈粥樣硬化病變的發(fā)展。總而言之，某些腸道菌群被認(rèn)為是促進疾病進展的新因素，而部分腸道菌群可以防止動脈粥樣硬化斑塊的損害。同時，多項研究結(jié)果顯示三甲胺氧氮化物(Trimethylamine oxide，TMAO)可能增加冠狀動脈斑塊形成與心肌梗死的風(fēng)險[10]。人類的腸道菌群從肉堿、膽堿或含膽堿的化合物中產(chǎn)生代謝產(chǎn)物三甲胺(Trimethylamine，TMA)，大多數(shù)被吸收到門脈循環(huán)系統(tǒng)中，通過肝黃素依賴性單加氧酶氧化成TMAO。TMAO可導(dǎo)致炎癥基因表達和內(nèi)皮細(xì)胞白細(xì)胞的黏附、血小板鈣釋放增加及活性增強，同時，TMAO還能降低膽汁酸量，抑制膽固醇逆向轉(zhuǎn)運[10]。TMAO相比于傳統(tǒng)的危險因素，對心血管疾病有更好的預(yù)測價值。

1.2 腸道菌群與高血壓 近年來，高血壓的發(fā)病率逐年增長，且控制率低，發(fā)病人群也趨于年輕化，是心腦血管疾病等意外事件發(fā)生的重要原因。目前，高血壓的發(fā)病機制尚未十分明確，但不斷有研究證實高血壓與腸道菌群的改變息息相關(guān)。腸道菌群失調(diào)情況下，一旦腸道內(nèi)有害菌成為優(yōu)勢菌，而有益菌成為弱勢菌，可能會導(dǎo)致高血壓病的發(fā)生[11]。厚壁菌和擬桿菌的比值被認(rèn)為是菌群失調(diào)的生物標(biāo)志物，多項臨床研究、動物實驗進行了宏基因組和代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)高血壓患者的厚壁菌/擬桿菌比值增加，而腸道菌群豐富度、多樣性及均勻性均降低，短鏈脂肪酸細(xì)菌數(shù)量減少[12-13]。短鏈脂肪酸(Short-chain fatty acids，SCFA)是腸道菌群參與宿主代謝產(chǎn)生多種影響血壓的物質(zhì)，可以通過作用于交感神經(jīng)節(jié)上表達的受體(如G-蛋白偶聯(lián)受體41和嗅覺受體78)直接調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)[14]，從而參與血壓的調(diào)控。Yang等[12]研究發(fā)現(xiàn)高血壓危險因素會影響腸道菌群的數(shù)量及分布，其中產(chǎn)乳酸鏈球菌屬和乳桿菌數(shù)目增加，而雙歧桿菌和放線菌的數(shù)量會明顯減少。Li等[13]進行的動物實驗中，將高血壓患者的糞便物質(zhì)移植到小鼠腸道后發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠的血壓升高。這表明高血壓與腸道失調(diào)有關(guān)。同時，研究發(fā)現(xiàn)高脂高蛋白飲食可能會改變腸道菌群分布、數(shù)量及狀態(tài)，長期積累會加快腸道有害菌的繁殖，導(dǎo)致其代謝物增加，促進血管收縮而出現(xiàn)高血壓[15]。Santisteban等[16]研究發(fā)現(xiàn)難治性高血壓的形成關(guān)鍵可能是高血壓刺激物增加導(dǎo)致的交感神經(jīng)興奮，從而誘導(dǎo)骨髓中炎性細(xì)胞的分化，轉(zhuǎn)移到腸道，進而使腸道菌群及其代謝產(chǎn)物進入循環(huán)，影響大腦神經(jīng)元活動與骨髓免疫細(xì)胞。

1.3 腸道菌群與心力衰竭 心力衰竭是由于心臟搏動功能障礙導(dǎo)致靜脈系統(tǒng)淤積，動脈系統(tǒng)灌注不足引起的循環(huán)障礙。隨著對腸道菌群的內(nèi)分泌、免疫調(diào)節(jié)作用探索的深入，越來越多對心力衰竭病理生理機制的臨床及動物實驗研究，開始從血液動力學(xué)、神經(jīng)-體液免疫調(diào)節(jié)的角度，轉(zhuǎn)變?yōu)槟c道菌群和心力衰竭之間聯(lián)系的關(guān)注。Sandek等[17]提出靜脈系統(tǒng)淤積可能引起腸道的缺血及瘀血，導(dǎo)致菌群的紊亂及移位，使得腸道的通透性增加，并導(dǎo)致毒素進入循環(huán)系統(tǒng)，引發(fā)全身炎癥反應(yīng)，使心力衰竭進行性加重，由此建立“腸假說”。Pasini等[18]臨床研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與臨床疾病的嚴(yán)重程度、靜脈瘀血、炎癥有關(guān)，心力衰竭患者的腸道通透性增加，與疾病的嚴(yán)重程度和右心房壓呈正相關(guān)，并且可能有腸道致病細(xì)菌和念珠菌的過度生長。Organ等[19]分別給予不同組別的心力衰竭模型小鼠TMAO飲食與正常飲食對照發(fā)現(xiàn)，TMAO飲食小鼠的心力衰竭癥狀和體征比正常飲食小鼠更加嚴(yán)重，TMAO正是腸道菌群的代謝產(chǎn)物。

1.4 腸道菌群與心肌梗死 急性心肌梗死是心臟冠狀動脈急性缺血缺氧導(dǎo)致心肌壞死的一種嚴(yán)重的應(yīng)激性損傷。臨床研究發(fā)現(xiàn)心肌梗死患者的腸道內(nèi)會出現(xiàn)致病菌大量繁殖，而益生菌明顯減少的菌群紊亂現(xiàn)象，并伴隨腸屏障功能的受損及通透性增加[20]。臨床研究發(fā)現(xiàn)心肌梗死患者由于腸屏障功能的受損及通透性增加，超過12%的血細(xì)菌來自腸道菌群，造成血菌群的多樣性和豐富度的改變[21]。Wu等[22]進行動物實驗發(fā)現(xiàn)，相比于對照組，心肌梗死大鼠模型的乳酸菌減少，但腸道菌群豐富度高于對照組。同時，該研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群代謝產(chǎn)物SCFA能有效修復(fù)梗死后的心肌組織，改善心肌梗死的狀況。因此，腸道菌群可能是治療心肌梗死的新靶向。

2 針灸調(diào)節(jié)腸道菌群治療心血管疾病的可行性

腸道微生態(tài)的平衡與失衡類似于中醫(yī)的正邪交爭的理論。人體腸道內(nèi)的微生物群的種類、數(shù)量、分布保持在一定的平衡之中，若微生物種群、數(shù)量比例失調(diào)、分布異常，則導(dǎo)致身體出現(xiàn)相應(yīng)疾病。腸道菌群的改變是許多疾病的發(fā)生發(fā)展過程中的重要環(huán)節(jié)，因此，將對腸道菌群的調(diào)控作為治療疾病的方法之一，或許能改善疾病治療效果，甚至改變疾病的治療方式。針灸具有廣泛的臨床適應(yīng)癥，能對人體機能有良好的調(diào)節(jié)作用。大量動物及臨床實驗證實了針灸在心血管疾病方面的療效[23]，其對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用也逐漸被國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)可。本文擬基于三者的相互關(guān)系，討論針灸調(diào)控腸道菌群紊亂治療心血管疾病的可行性，或許可提高治療心血管疾病的臨床療效。

2.1 “心合小腸”理論的中醫(yī)學(xué)基礎(chǔ) 整體觀是中醫(yī)學(xué)的主要特點，是以五臟為中心，配合六腑，通過經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)“內(nèi)連臟腑，外絡(luò)肢節(jié)”的作用實現(xiàn)的?！鹅`樞·本輸》首次提出“心合小腸”理論，曰“心合小腸，小腸者，受盛之腑”。其中“合”即相合，指心與小腸在生理上相互配合，在病理上相互影響，在經(jīng)絡(luò)上相互聯(lián)系。

2.1.1 在生理功能方面兩者相互為用:“夫心為火主，氣者火之靈也，而小腸與之合，心不司氣化，而小腸為心司氣化之權(quán)，又心生血，而小腸即為血化之府”(《本草述鉤元》)。心與小腸都主血，前者主血脈，心陽之溫煦，心血之濡養(yǎng)，“陽得陰以行其化，小腸因為心主行其氣化者也”(《本草述鉤元》)，心鼓動血液運行，環(huán)流不息，以輸送營養(yǎng)物質(zhì)，使小腸獲得充分的營養(yǎng)；心陽溫煦，有助于小腸“化物出焉”。后者小腸“受盛”飲食物，化生的精微向上輸注于心，既為生血之源，又可養(yǎng)其心脈，助心化生血液。重濁之糟粕、水液下輸大腸和膀胱。同時，只有經(jīng)過血液的濡養(yǎng)，小腸才能發(fā)揮“受盛化物”“泌清別濁”的生理功能，所以小腸又被稱為“赤腸”。“小腸為心之府，心色赤，故小腸為赤腸”(《醫(yī)旨緒余》)。

2.1.2 在病理方面兩者相互影響:《醫(yī)宗金鑒》曰“心與小腸為表里也，然所見口舌生瘡，小便赤黃，莖中作痛，熱淋下利等證，皆心移熱于小腸之證。”心經(jīng)之火可下灼小腸，出現(xiàn)小便赤澀疼痛，尿少，甚則尿血等癥狀，故有“心移熱于小腸”之說。小腸之熱也可上傳于心，出現(xiàn)心煩、口舌生瘡之癥?！啊恫≡础分行耐炊嗤僬撸ｏ嫵诵闹j(luò)故也，停飲者，水液之所為也……若臟腑和平，則水液下流宣利，若冷熱相乘，致臟腑不調(diào)，津液水飲停積，上迫于心，令心氣不宣暢，故痛而多唾也”(《外臺秘要·多唾停飲心痛方二首》)。小腸主液和泌清別濁的生理功能失常則產(chǎn)生痰、飲、水、濕等病理產(chǎn)物，而痰飲水濕痹阻胸陽，阻滯心脈為胸痹的病機關(guān)鍵?！芭K中，小腸熱皆上行，故不能眠也”(《王氏醫(yī)存·卷八》)心主神明，說明小腸之熱也可上乘于心?！端貑枴っ}要精微論》中“病名心疝……心為牡臟，小腸為之使，故曰少腹當(dāng)有形也”認(rèn)為瘀血痰濁阻滯心脈，出現(xiàn)心疝，小腸為心的別道，小腸受之，故少腹當(dāng)有形，是對心合小腸的說法病理方面的論述。而若小腸失“受盛化物”之能、運化無力，則精微不生，血脈無以為養(yǎng)，氣虛血虧，無力推動血液運行，可導(dǎo)致血液運行緩慢，濁邪沉積，日久漸致瘀滯，發(fā)為脈痹等病。

2.1.3 在經(jīng)絡(luò)學(xué)說上相互聯(lián)系:《靈樞·經(jīng)脈篇》曰:“心手少陰之脈，起于心中，出屬心系，下膈絡(luò)小腸……；小腸手太陽之脈……入缺盆絡(luò)心，循咽下膈，抵胃屬小腸”。手少陰心經(jīng)出屬心系，絡(luò)于小腸，其經(jīng)別與手太陽經(jīng)在目內(nèi)眥會合;手太陽小腸經(jīng)聯(lián)絡(luò)心臟，屬于小腸。即在經(jīng)絡(luò)上心與小腸通過經(jīng)脈聯(lián)系互為表里。臨床上心痛患者病情發(fā)作時，疼痛常常放射至肩胛或肩背部區(qū)域，所謂“心病者，胸中痛，脅支滿，脅下痛，膺背肩甲間痛，兩臂內(nèi)痛”(《素問·藏氣法時論》)。正是因為小腸經(jīng)“繞肩胛，交肩上”，故可見痛至肩背。此外，心與小腸相關(guān)聯(lián)的經(jīng)脈網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)還通過督脈、足太陽、足少陰等多條經(jīng)脈之間的相互聯(lián)通，共同構(gòu)建。

2.1.4 在治療方面相互配合:“心主夏，手少陰，太陽主治……虛則胸腹大，脅下與腰相引而痛，取其經(jīng)，少陰、太陽”(《素問·藏氣法時論》)。手少陰心經(jīng)與手太陽小腸經(jīng)互為表里，相互屬絡(luò)，在病理上常常相互傳變。故治療時，當(dāng)同取二經(jīng)，表里相互輸應(yīng)，以提高臨床療效。

2.2 現(xiàn)代研究

2.2.1 針灸調(diào)節(jié)腸道菌群:針灸具有疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)和陰陽、扶正祛邪的作用，能通過對整體的調(diào)節(jié)而使機體達到健康的狀態(tài)，是中醫(yī)學(xué)中一種安全有效、操作簡便的治療方法。有研究證明，針灸能明顯改變腸道菌群的數(shù)量、修復(fù)菌群的多樣性，降低致病菌的定植能力，進而優(yōu)化腸道內(nèi)環(huán)境，調(diào)整整體機能[24]。并且，針灸可以有效地調(diào)控不同疾病狀態(tài)下的腸道菌群。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，針灸聯(lián)合中藥能有效改善慢性潰瘍性結(jié)腸炎患者的腸道菌群情況，其觀察組Th17細(xì)胞比例、Th17/Treg比值、Treg細(xì)胞比例明顯優(yōu)于對照組，提示其可能與改善腸道菌群失調(diào)、抑制炎性反應(yīng)有關(guān)[25]。王樹東等[26]以腸道菌群失調(diào)大鼠模型進行動物實驗，實驗發(fā)現(xiàn)通過溫和灸天樞穴可有效升高腸道中腸桿菌(EMB)、腸球菌(EC)兩種需氧菌的菌群數(shù)量，溫和灸關(guān)元穴可有效升高腸道中雙歧桿菌(BS)、乳酸桿菌(LBS)兩種厭氧菌的菌群數(shù)量。溫和灸腹部募穴能有效保護腸道黏膜、調(diào)整黏液的分泌、改善胃腸蠕動、促進腸道益生菌的生長，恢復(fù)腸道菌群的平衡,維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)[26]。王曉梅等[27]發(fā)現(xiàn)隔藥餅灸潰瘍性結(jié)腸炎大鼠雙側(cè)天樞穴、氣海穴，能使其糞便中乳酸菌素、雙歧桿菌等有益菌的含量增加，脆弱擬桿菌、腸桿菌的含量降低，且能有效修復(fù)潰瘍性結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸黏膜的損傷。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[28]，潰瘍性結(jié)腸炎模型組大鼠的腸道菌群多樣性和豐度值明顯降低，而電針治療可顯著改善這一情況，并且提高腸道菌群的自身穩(wěn)定性和抗定植能力，從而維持機體的穩(wěn)態(tài)。這些研究表明了針灸能夠調(diào)整腸道菌群的組成及分布，改善腸道菌群對疾病的治療有顯著的影響。

2.2.2 針灸治療心血管疾病:針灸防治心血管疾病臨床療效已經(jīng)被證實有效，許多實驗研究發(fā)現(xiàn)針刺通過調(diào)節(jié)神經(jīng)信號的傳遞、刺激神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而起到治療心血管疾病的作用[29]。《黃帝內(nèi)經(jīng)》中也有對針刺以循經(jīng)選穴和辨證選穴為主要原則治療胸痹心痛的記載。Lee等[30]一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，雖然沒有證據(jù)證明針刺有持續(xù)降壓作用，但針刺比藥物具有更好的即刻降壓作用。Yanda等[31]得出針刺治療陣發(fā)性室上性心動過速的臨床療效不低于口服抗心律失常藥物的結(jié)論。 金鑫等[32]研究發(fā)現(xiàn)，針刺足三里及懸鐘可以治療腦源性心律失常。雖然針灸治療心血管疾病的機制仍在不停地探索之中，但針灸已經(jīng)成為臨床治療心血管疾病的常用手段。

2.2.3 針灸基于腸道菌群理論治療心血管疾病:腸道菌群與心血管疾病密切相關(guān)，針灸對疾病有廣泛的臨床適應(yīng)癥，防治心血管疾病的同時對腸道菌群也具有調(diào)節(jié)作用。王芮等[29]研究發(fā)現(xiàn)針刺調(diào)節(jié)大腦-腸道菌群-骨髓能夠改善心血管情況，調(diào)節(jié)大腦-腸道菌群-骨髓可能是針灸治療心血管疾病的重要機制。目前研究針灸對腸道菌群調(diào)節(jié)而達到治療疾病目的的機理尚不清晰，通過對腦腸肽含量的調(diào)節(jié)實現(xiàn)治療腸道菌群紊亂可能是其原因之一[33]；也可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群，糾正內(nèi)毒素血癥，控制慢性低度炎癥[34]，或是激活補體的C3旁路途徑，參與協(xié)同抗菌，達到治療效果[35]；也可通過調(diào)控腸道菌群，降低血膽固醇及相關(guān)炎癥因子，進而起到保護心血管的作用[36]。針灸以其對機體具有良性調(diào)節(jié)的作用特點，在循經(jīng)選穴和辨證選穴為主要原則的基礎(chǔ)上，基于“心合小腸”理論在治療心血管疾病的指導(dǎo)作用，發(fā)揮對腸道菌群的調(diào)整作用，或許會成為今后針灸治療心血管疾病的新方向。

3 小 結(jié)

整體觀念是中醫(yī)學(xué)的基本原則，陰陽平衡是中醫(yī)學(xué)對人體健康的標(biāo)準(zhǔn)，這一點與腸道菌群的作用是一致的，只有當(dāng)腸道菌群與人體保持“對立統(tǒng)一”的動態(tài)平衡時，才能維持機體的健康狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物能促進心血管疾病發(fā)生或改善心血管情況，而針灸對機體有良性調(diào)節(jié)作用，能夠調(diào)控菌群環(huán)境平衡。雖然機制還在進一步研究之中，但結(jié)合古代醫(yī)籍理論及已有的臨床及動物研究，本文從“心合小腸”理論的角度出發(fā)探討針灸調(diào)控腸道菌群防治心血管疾病的可行性，認(rèn)為針灸能夠有效調(diào)節(jié)腸道菌群數(shù)量、結(jié)構(gòu)及其代謝產(chǎn)物，恢復(fù)腸道內(nèi)環(huán)境的動態(tài)平衡，從而對心血管疾病起到有效的治療作用，為臨床治療心血管疾病提供新思路、新方向。