張傳鶴 ，李志偉 ，王玉 ，3

1 濰坊醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東濰坊261053；2 濟(jì)南愛爾眼科醫(yī)院眼底病科；3 濟(jì)南市第二人民醫(yī)院眼科

糖尿病性黃斑水腫（DME）通常指黃斑中心凹兩個視盤直徑范圍內(nèi)的視網(wǎng)膜增厚，屬于糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR）的范疇，是糖尿病的并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致糖尿病患者的中心視力受損［1-2］。而高血糖是DME 的主要危險因素，持續(xù)性高血糖影響多種血管活性因子，使糖尿病患者的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化。研究表明DME 的發(fā)病機制與血管生成、炎癥和氧化應(yīng)激有關(guān)［3］。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是引起 DME 的重要內(nèi)源性介質(zhì)，VEGF 的激活可促使視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞增殖和白細(xì)胞遷移，增加血管的通透性，導(dǎo)致液體滲漏和新生血管形成［4］。DME 的傳統(tǒng)治療方法是激光光凝和玻璃體切割術(shù)，而如今，抗VEGF 藥物在治療黃斑水腫方面有顯著效果［5］?，F(xiàn)就DME 的影像學(xué)診斷及治療方法進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 診斷方法

1.1 眼底熒光素血管造影（FFA） FFA 是確診視網(wǎng)膜血管疾病的金標(biāo)準(zhǔn)［6］。FFA 可以幫助識別各種血管改變，如視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無灌注區(qū)、毛細(xì)血管擴張、中心凹無血管區(qū)增大以及新生血管的生成等。因為FFA 允許染料滲漏和聚集，所以可快速評估視網(wǎng)膜血管的變化，而其中一些改變可能會在常規(guī)眼底檢查中被遺漏。FFA是區(qū)分視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常和其他部位新生血管的重要工具［6］，有助于區(qū)分DME 的局灶性和彌漫性滲漏，評估黃斑的健康狀況和黃斑缺血的嚴(yán)重程度，其缺點是不能測量視網(wǎng)膜厚度。

1.2 光學(xué)相干斷層掃描（OCT）、光學(xué)相干斷層掃描血管成像（OCTA） OCT作為一種非侵入性檢查，可以提供視網(wǎng)膜尤其是黃斑區(qū)的形態(tài)信息，反映DME患者黃斑結(jié)構(gòu)的改變，這種改變通常與患者的主觀視覺功能相關(guān)。OCT提供視網(wǎng)膜微結(jié)構(gòu)的橫斷面圖像，能夠在臨床出現(xiàn)癥狀之前測量視網(wǎng)膜厚度并識別DME。隨著OCT 技術(shù)的發(fā)展，其中各種參數(shù)（如黃斑中心凹厚度、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層及脈絡(luò)膜厚度等）為DME 新的監(jiān)測和治療策略創(chuàng)造了框架，且對DR 的發(fā)病機制提供了新的見解。研究表明，DME的發(fā)病機制主要集中在血-視網(wǎng)膜屏障的破壞上，然而通過增強深度成像OCT 和掃頻源OCT 顯示脈絡(luò)膜這一技術(shù)，為研究DR 患者的脈絡(luò)膜生物標(biāo)志物奠定了基礎(chǔ)［7］?；?OCT 成像技術(shù)，OTANI 等［8］將DME 分為三種主要類型，即漿液性視網(wǎng)膜脫離、囊樣黃斑水腫和彌漫性視網(wǎng)膜增厚。之后，PANOZZO等［9］擴展了這一分類，使用更精確的附加標(biāo)準(zhǔn)來描述這三種黃斑水腫類型。

OCTA 是一種新的基于OCT 的血管成像技術(shù)，可分層顯示視網(wǎng)膜神經(jīng)叢，量化微血管參數(shù)，并將其與功能和形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)，這些是FFA 做不到的。ATTAALLAH 等［10］發(fā)現(xiàn)，OCTA 可用于預(yù)測視力的演變和監(jiān)測治療反應(yīng)［10］。OCTA 可對視網(wǎng)膜血管層進(jìn)行無創(chuàng)性、個體化的研究，精確勾畫出非血管區(qū)和血管區(qū)，并計算各種血管參數(shù)。通過對新發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)記物及其與已知生物標(biāo)記物的聯(lián)系進(jìn)行分析，為DR和DME的發(fā)病機制、早期診斷和監(jiān)測提供新思路［7，10］。

1.3 微視野 微視野檢查是將眼底成像和自動視野檢查結(jié)合在一起的技術(shù)，可以實現(xiàn)解剖和功能的關(guān)聯(lián)。有關(guān)DME 的治療通常是以形態(tài)學(xué)改變?yōu)橹刚鳎欢突颊叨?，他們更為關(guān)注的是視功能的好轉(zhuǎn)。中心視力很難為DME 的診療提供完整的視功能信息，與視力相比，視網(wǎng)膜敏感度更能準(zhǔn)確量化黃斑區(qū)視功能狀態(tài)，是評價視力的最佳指標(biāo)之一。DME 患者視網(wǎng)膜厚度與光敏感度之間存在一定聯(lián)系［11-12］，即視網(wǎng)膜增厚的區(qū)域光敏感度下降，這些研究均得益于黃斑區(qū)微視野檢查的高精確度。MP-1微視野計及最新一代產(chǎn)品MP-3 微視野計可以更精確評估黃斑功能，測量視網(wǎng)膜敏感度和固視穩(wěn)定性［11］。同時，它們都可以自動或手動評估特定區(qū)域視網(wǎng)膜敏感度，以評估該區(qū)域的視網(wǎng)膜功能。MALAGOLA 等［12］在利用微視野計評價 DME 患者黃斑區(qū)功能時發(fā)現(xiàn)，DME 患者黃斑區(qū)平均光敏感度低于正常眼，分析其原因，可能是與視錐細(xì)胞排列和結(jié)構(gòu)的改變以及光感受器細(xì)胞的丟失有關(guān)。使用微視野檢查來評估中心視功能可為醫(yī)生提供更多有用的信息，這對DME的治療起到關(guān)鍵作用。

1.4 人工智能（AI） 隨著計算機硬件和軟件的發(fā)展，人工智能在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的應(yīng)用愈加廣泛。深度學(xué)習(xí)（DL）算法是一種新的基于人工智能的自動圖像分析方法，可以評估大量數(shù)據(jù)。研究表明，視網(wǎng)膜內(nèi)液和視網(wǎng)膜下液與DME 密切相關(guān)，自動和客觀的量化對于深入了解疾病及客觀評估治療效果至關(guān)重要［13］。KERMANY 等［14］基于 11 349張OCT圖像開發(fā)的DL 模型在診斷DME 方面實現(xiàn)了較高的準(zhǔn)確性（準(zhǔn)確率為98.2%）。另一個基于128 175 張視網(wǎng)膜眼底彩照開發(fā)的DL 算法在診斷DME 方面實現(xiàn)了較高的敏感性。因此，人工智能在協(xié)助DME 患者治療的臨床決策中有巨大潛力［15］。未來，DL模型可通過減少分析視網(wǎng)膜圖像所需的時間來提高醫(yī)療資源匱乏的偏遠(yuǎn)地區(qū)的眼科診療水平。

2 治療方法

2.1 藥物治療

2.1.1 抗VEGF 治療 研究發(fā)現(xiàn)，VEGF 在水腫和滲出的啟動及擴散環(huán)節(jié)起到了關(guān)鍵作用。研究表明，缺氧可使VEGF水平上調(diào)，DME患者的玻璃體和房水中VEGF水平升高，并且VEGF水平的高低與黃斑水腫的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)［4］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，以VEGF 為靶點的玻璃體腔內(nèi)藥物在治療黃斑水腫方面有效，此后DME 的標(biāo)準(zhǔn)治療方式逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榭筕EGF藥物治療，而不再使用局部光凝治療［5］。首次應(yīng)用貝伐單抗作為抗VEGF 藥物主要基于較小型的臨床試驗，其中包括已經(jīng)行其他治療的DME 病例［16］。南美的一項研究評估了單純行玻璃體內(nèi)貝伐單抗注射治療、聯(lián)合格柵樣激光光凝或單純激光光凝治療的彌漫性DME 患者24 個月后的視網(wǎng)膜解剖和功能變化，證實貝伐單抗在平均注射5.4 針后有持續(xù)的功能和解剖學(xué)好轉(zhuǎn)。從基線到24 個月的隨訪期間，三組患者的最佳矯正視力均有提高，黃斑中心凹厚度也下降；其中單獨使用貝伐單抗的功能改善明顯好于單獨使用激光光凝；此外，與單純激光治療和兩者聯(lián)合使用相比，單獨使用貝伐單抗時黃斑中心凹厚度的減少更為明顯［17］。

目前，有三種抗VEGF藥物可用于治療DME，分別為貝伐單抗、雷珠單抗和阿柏西普［18］。大量前瞻性隨機臨床試驗顯示，雷珠單抗和阿柏西普對于DME 患者有著顯著的功能和形態(tài)學(xué)改善，明顯優(yōu)于其他治療方案。但激光治療仍可以考慮與抗VEGF治療相結(jié)合，作為一種額外的治療手段，應(yīng)在抗VEGF 治療開始 6 個月后以延期的方式進(jìn)行［18］。近年來，有學(xué)者針對基線視力良好的DME 患者進(jìn)行了一項研究，將702例患者隨機分為阿柏西普組、激光光凝組和觀察組進(jìn)行初步治療，發(fā)現(xiàn)這3組患者2年后視力下降差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在上述三組中，視力下降≥5 個字母數(shù)的比例近似。在該類患者中如若無視力惡化，隨訪觀察可能是一種合理且可接受的策略［19］。

2.1.2 類固醇治療 雖然抗VEGF 治療已廣泛應(yīng)用于DME，但是對單獨使用抗VEGF 治療效果差的患者臨床并不少見。因此，對黃斑水腫病理生理學(xué)中其他獨立于VEGF 的潛在靶點已經(jīng)著手研究，發(fā)現(xiàn)DR 患者房水中一些炎性細(xì)胞因子水平升高，且與視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度存在一定的相關(guān)性。皮質(zhì)類固醇能抑制這些炎性介質(zhì)且有一定的抗VEGF 活性，能抑制白細(xì)胞的聚集，穩(wěn)定和重建血視網(wǎng)膜屏障，而抗 VEGF 治療僅抑制 VEGF 本身［20］。目前用于治療DME 的類固醇藥物主要包括曲安奈德、地塞米松和氟輕松，這些藥物的優(yōu)勢在于高效力、高選擇性以及較低的釋放率，可在玻璃體和視網(wǎng)膜內(nèi)達(dá)到足夠高的濃度，并在黃斑區(qū)起到治療作用。不同類固醇對改善視力和降低視網(wǎng)膜厚度有一定的作用［21-22］。在0.7 mg 地塞米松植入劑組中，22%的患者視力提高超過15個字母數(shù)，與假注射組的12%相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［21］。FAME 研究發(fā)現(xiàn)，與假注射組相比，接受氟輕松治療的患者視力改善超過15個字母數(shù)的比例有很大提升［22］。

2.2 激光治療 激光治療是DME的傳統(tǒng)治療方法，局灶光凝和格柵樣光凝都在中心凹500～3 000 μm進(jìn)行，并且需遠(yuǎn)離視乳頭邊緣500 μm［23］。局灶光凝是為了治療滲漏的微動脈瘤，會導(dǎo)致輕微的灰白色灼傷，但不一定引起微動脈瘤變暗或變白；格柵樣光凝主要應(yīng)用于彌漫性滲漏和無灌注區(qū)［24］。雖然激光治療有效，但激光灼傷范圍會隨著時間的推移而擴大，潛在地影響黃斑中心凹，繼發(fā)中心視力喪失、中心暗點和色覺改變。為了避免并發(fā)癥，開發(fā)了改良的早期治療糖尿病視網(wǎng)膜病變研究激光治療技術(shù)，采用50 μm 大小的光斑和50～100 ms 的燒灼持續(xù)時間。這是目前DME 激光治療的首選技術(shù)，尤其是局灶光凝治療小面積的視網(wǎng)膜增厚，威脅但不影響黃斑中心凹。對于黃斑水腫的局灶性和格柵樣光凝以及全視網(wǎng)膜光凝，補充藥物治療可提供更持久的效果［25］。

閾值下微脈沖激光（SML）是一種新的技術(shù)，現(xiàn)已被引入臨床，并且被認(rèn)為是DME 激光光凝的替代方案。與連續(xù)波不同，SML 不會改變視網(wǎng)膜的解剖結(jié)構(gòu)，避免了傳統(tǒng)光凝的典型灼傷效應(yīng)。閾值以下577 nm 的黃色微脈沖激光與810 nm 的激光相比，黃色微脈沖激光被位于黃斑內(nèi)外叢狀層的葉黃素吸收的最少，而更容易被色素上皮層中的黑色素吸收，并且色素上皮層才是治療的主要目標(biāo)［26］。ABDELRAHMAN 等［27］進(jìn)行了一項前瞻性隨機對照研究，對SML 與玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗治療DME 的視網(wǎng)膜解剖和功能改變進(jìn)行比較，在結(jié)構(gòu)上，兩組患者的黃斑中心凹厚度和黃斑平均體積都有非常顯著的減少，雷珠單抗治療組中，這兩個參數(shù)的降低幅度更明顯；在功能上，兩組患者的最佳矯正視力均較基線有顯著提升，雷珠單抗治療組較SML 組改善更明顯。SML 可能會在未來的DME 治療中發(fā)揮重要作用，特別是在與抗VEGF 相結(jié)合的情況下，SML 可能有助于減少抗VEGF藥物的注射次數(shù)［27］。

2.3 手術(shù)治療 玻璃體被認(rèn)為是糖尿病患者黃斑水腫的原因之一。20 世紀(jì)90 年代，玻璃體切割術(shù)（PPV）開始用于治療 DME［28］。目前，DME 的主要手術(shù)方式為單純玻璃體切除或聯(lián)合內(nèi)界膜剝除術(shù)。通過自發(fā)性玻璃體后脫離或PPV 解除黃斑的機械牽引后，黃斑水腫較前減輕。玻璃體切除改善DME 的機制尚不清楚，可能的機制包括黃斑機械牽引的減少，增加玻璃體腔的氧合和改善血管生長因子的擴散等［29］。缺氧可導(dǎo)致 VEGF 上調(diào)和血-視網(wǎng)膜屏障破壞，PPV增加了視網(wǎng)膜內(nèi)表面的氧氣濃度，氧分壓升高可減輕糖尿病引起的視網(wǎng)膜缺氧，減少視網(wǎng)膜毛細(xì)血管滲出，減輕 DME［30］。LEWIS 等［28］首次研究PPV對糖尿病患者的影響，他們治療的10例DME患者中有9例在PPV 術(shù)后視力有所改善。糖尿病黃斑囊樣水腫患者PPV 術(shù)后黃斑周圍微循環(huán)較術(shù)前明顯增加，且與視力改善有顯著相關(guān)性［31］。對于是否聯(lián)合內(nèi)界膜剝除術(shù)，還存在爭議［32］。研究表明，與單獨玻璃體切割術(shù)相比，增加內(nèi)界膜剝離可能會降低視網(wǎng)膜厚度，但對視功能的改善尚未發(fā)現(xiàn)［32］。需要注意的是，術(shù)者常使用吲哚菁綠來幫助剝離內(nèi)界膜，這種藥物被認(rèn)為與視網(wǎng)膜毒性有關(guān)，在理論上，使用該藥物時可能會對治療結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響。與其他方法相比，PPV 在治療DME 中的作用仍然不確定，因為在長期、大量的隨機臨床試驗的背景下，潛在的益處和風(fēng)險還不是很明確［33］。非隨機對照試驗表明，那些合并玻璃體黃斑牽引的患者，可能會從手術(shù)干預(yù)中受益，對于沒有明顯牽引的彌漫性DME，玻璃體切割術(shù)的療效有限［34］。

綜上所述，DME 的診斷和治療在最近幾年有了顯著的進(jìn)展。抗VEGF 治療已成為DME 的一線治療方式，而激光、類固醇和玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)也在DME 治療中起到很大作用。然而，仍存在效果不理想、治療負(fù)擔(dān)重和社會經(jīng)濟(jì)成本高等問題。如何早期診斷DR，開發(fā)療效更好、持續(xù)時間更長、成本效益更高的治療方法至關(guān)重要。