林培超，李紅兵，曾慶樂，鄭澤海，黃得校，陳 勇

(1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心，廣東 汕頭 515041；2.深圳市寶安區(qū)福永人民醫(yī)院放射科，廣東 深圳 518103；3.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院介入治療科，廣東 廣州 510515)

外生型肝癌是臨床上少見的肝癌類型，首次報道于1897年[1]，是一種向肝外生長、低肝臟侵犯風(fēng)險的肝癌[2]。由于其獨特的生長方式和較低的血管侵犯風(fēng)險，臨床上以外科手術(shù)治療為主[3-4]。然而，高達(dá)39.4%的外生型肝癌患者無法手術(shù)治療[5]。近10年來，姑息治療在無法切除外生型肝癌的治療中發(fā)揮了重要作用，包括經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、經(jīng)導(dǎo)管動脈灌注(transcatheter arterial infusion，TAI)和口服索拉非尼等[6]。其中，TACE是無法外科治療的中晚期肝癌最廣泛使用的治療方法之一[7-8]。然而單純采用TACE的療效是有限的。因此，TACE聯(lián)合局部消融常被用于改善無法切除肝癌的治療效果[9]。本研究25例無法切除外生型肝癌患者采用TACE聯(lián)合經(jīng)皮瘤內(nèi)注射碘油化療藥物乳劑(chemotherapeutic agents lipiodol emulsion，CALE)治療，取得較好的臨床療效，報道如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

選取2003—2014年南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院和汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院25例經(jīng)影像學(xué)或病理學(xué)證實且無手術(shù)切除指征的外生型肝癌患者，均接受TACE聯(lián)合經(jīng)皮瘤內(nèi)注射CALE治療，有完整的隨訪記錄。其中男性23例，女性2例，年齡19～70歲，平均(50.3±12.3)歲。本研究經(jīng)汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)，所有患者接受治療前均簽署知情同意書。

1.2 TACE流程

所有患者均先行TACE治療，盡可能使碘油完全填充病灶。將由30～50 mg表柔比星，50～150 mg奧沙利鉑，5～20 mg絲裂霉素，6～20 mL碘油以及適當(dāng)劑量的造影劑(V造影劑∶V碘油=1∶1)混合制成的碘油化療乳劑注射入腫瘤供血動脈，隨后用顆粒栓塞劑栓塞供血動脈至血流停滯[7]。TACE術(shù)后1、3、6、12個月及以后每6個月復(fù)查CT或MRI，如果在檢查過程中發(fā)現(xiàn)殘留、復(fù)發(fā)或者肝內(nèi)新發(fā)病變。則行第2次TACE。若TACE術(shù)中血管造影可見明確腫瘤供血動脈且能夠超選擇性插管進入供血動脈，則仍予動脈途徑注射CALE治療；若血管造影提示病灶血供復(fù)雜，無法通過動脈途徑注射CALE[10]，則行經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射CALE。

1.3 經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射CALE流程

經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射治療的穿刺途徑由術(shù)前CT或MRI確定。局部麻醉(2%利多卡因5 mL)后，在C型臂透視或CT引導(dǎo)下將21G酒精針插入靶區(qū)(即腫瘤內(nèi)碘油缺損區(qū))，確認(rèn)針尖位于靶區(qū)后注入CALE。每次CALE量控制在40 mL以內(nèi)，以避免出現(xiàn)肝功能衰竭。CALE在同步透視下緩慢手動注射，直到引流靜脈出現(xiàn)或間斷CT掃描確定碘油在腫瘤靶區(qū)沉積情況。若CALE彌散欠佳，則將針向后縮1～2 cm或調(diào)整針的方向，確認(rèn)針尖留在靶區(qū)后，繼續(xù)注射乳劑至腫瘤病灶內(nèi)布滿碘油乳劑[10]。如靶區(qū)范圍太大無法在1次治療中完全填充，5～7 d后，在肝功能Child-Pugh分級為A級或B級的情況下，可再行經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射治療。

1.4 術(shù)后處理

術(shù)后48 h內(nèi)密切監(jiān)測患者皮膚穿刺點是否有股動脈出血和血腫形成。術(shù)后5～7 d，觀察患者是否出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)和栓塞后綜合征，若出現(xiàn)以上癥狀且情況較重，則予對癥治療。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計分析。采用Kaplan-Meier法分析生存率并用Log-rank檢驗進行比較。采用Cox比例風(fēng)險回歸模型進行生存率影響因素分析，選擇單因素分析有統(tǒng)計意義的變量進行多因素Cox回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

23例患者原發(fā)病灶最大直徑＞5 cm。TNM分期：Ⅱ期14例，Ⅲ期11例。肝功能Child-Pugh分級：A級21例，B級4例。治療前所有患者均未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。見表1。

2.2 治療情況與療效

25例患者均行TACE聯(lián)合經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射CALE治療(圖1)。TACE治療中位次數(shù)4(2～9)次，經(jīng)皮瘤內(nèi)注射治療中位次數(shù)為2(1～3)次。本組病例1、2、3和5年生存率分別為78.9%、52.6%、42.1%和12.0%(圖2)。中位生存期為27個月(95%CI：22.6～43.2)。

表1 外生型肝癌患者臨床資料(n=25)

圖1 無法切除外生型肝癌患者行TACE聯(lián)合經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射CALE治療

2.3 無法切除外生型肝癌患者生存率的影響因素分析

生存率單因素分析結(jié)果顯示血管侵犯、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移以及周圍組織侵犯是導(dǎo)致無法切除外生型肝癌患者生存率較低的影響因素(均P＜0.05，表2)。將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的4個因素納入Cox回歸模型進行多因素分析，結(jié)果顯示血管侵犯和局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是無法切除外生型肝癌患者總體生存率的不良預(yù)后因素，見表3。

2.4 術(shù)后不良反應(yīng)、并發(fā)癥及腫瘤進展處理

圖2 25例外生型肝癌患者行TACE聯(lián)合經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射CALE治療總體生存率曲線

表2 無法切除外生型肝癌患者生存率的影響因素分析(n=25)

表3 無法切除外生型肝癌患者生存率影響因素的多因素Cox回歸分析(n=25)

術(shù)后常見不良反應(yīng)為發(fā)熱、惡心嘔吐、肝區(qū)疼痛等，均在對癥治療后緩解。25例患者經(jīng)TACE聯(lián)合經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射CALE治療后均未出現(xiàn)感染、肝膿腫及肝功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。9例患者在治療過程中有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，主要是肺、腎上腺和骨轉(zhuǎn)移。所有患者均及時接受相應(yīng)治療，如全身化療、TAI、TACE、放射治療等。

3 討論

早期外生型肝癌通常無癥狀且腫瘤生長快速，一旦出現(xiàn)臨床癥狀，常伴有肝內(nèi)及鄰近器官的轉(zhuǎn)移[11]。因此大部分患者無法外科切除，只能接受姑息治療。同時外生型肝癌有豐富的血液供應(yīng)[12]。故此，TACE應(yīng)作為無法切除外生型肝癌患者的主要治療手段。然而，TACE在腫瘤控制方面有明顯的局限性[13]。一方面，外生型肝癌的血供復(fù)雜，除了肝動脈供血之外，肝外血管也參與供血[12]。肝外血管的解剖特征使得超選擇插管并栓塞每條供血動脈難以實現(xiàn)[13]。另一方面，腫瘤供血動脈可能同時供應(yīng)鄰近正常組織器官，這也限制了TACE的應(yīng)用。這些局限性使得單用TACE治療難以實現(xiàn)肝癌的完全滅活，需結(jié)合后續(xù)局部消融進一步治療[9,13]。臨床上，局部消融治療是在影像學(xué)引導(dǎo)下進行經(jīng)皮注射無水乙醇或熱消融。無水乙醇注射可使小腫瘤完全壞死，但對大于5 cm的腫瘤并不適用，因為較大的腫瘤間質(zhì)中的纖維結(jié)構(gòu)分隔限制了無水乙醇的擴散[14]。熱消融治療難以對處于肝頂、外生或被大血管包圍的腫塊進行治療[15]，因此熱消融通常不適用于外生型肝癌的治療。

高濃度化療藥物的局部消融可能對腫瘤組織有潛在的細(xì)胞毒性。然而，直接注射化療藥物在過去并不實用，因為藥物在注射后迅速散布到周圍組織和體循環(huán)中[16]。在本研究中，經(jīng)皮瘤內(nèi)注射CALE用于TACE術(shù)后的補充治療。既往報道腫瘤內(nèi)碘油沉積部分被認(rèn)為是壞死區(qū)域，這與CT上評估腫瘤壞死率有很好的相關(guān)性，TACE術(shù)后碘油沉積程度與患者的生存率有關(guān)[17-18]。因此，完全的碘油沉積被認(rèn)為是一個相關(guān)的治療目標(biāo)。我們之前的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)TACE無法完全滅活腫瘤時，聯(lián)合經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射CALE治療骶骨脊索瘤是可行且有效的[10]。此外，CALE在腫瘤內(nèi)的彌散范圍能被X線檢測出來，可用于圖像引導(dǎo)。對無法進行熱消融的處于肝頂及外生的腫塊，經(jīng)皮瘤內(nèi)注射CALE是可行的。在本研究中，如果造影顯示CALE無法通過動脈注射，且影像學(xué)證實腫瘤內(nèi)CALE沉積不良，則采用經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射CALE。

盡管本組病例數(shù)較少，但研究結(jié)果表明，經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射CALE可以作為TACE術(shù)后的補充治療，能提高無法切除外生型肝癌患者的生存期。本研究中25例無法切除外生型肝癌患者的1、2年生存率分別為78.9%和52.6%，與Horie等[3]報道的21例接受單純TACE或TAI治療的外生型肝癌患者的1、2年生存率分別為55.0%和19.0%相比明顯提高。隨訪期間無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。因此，TACE聯(lián)合經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射CALE治療無法切除外生型肝癌比單純TACE或TAI有更長的生存期，并且是安全的。