楊 昕，李和根

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 200032；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032)

癌癥是全球第二大死亡原因，全球僅2020年的惡性腫瘤新發(fā)病例已高達(dá)1929萬(wàn)例，死亡病例約996萬(wàn)例。我國(guó)人口約占世界總?cè)丝诘?8.4%，但惡性腫瘤新發(fā)病例和死亡病例分別約占全球的23.7%和30%，其中肺癌的發(fā)病率和病死率居惡性腫瘤之首[1-3]。

經(jīng)數(shù)十年的探索和實(shí)踐，中醫(yī)藥對(duì)于肺癌的療效較為肯定，是目前除手術(shù)、化療、放療、靶向、免疫治療外不可或缺的治療手段。中醫(yī)古籍中并無(wú)肺癌之名，現(xiàn)代研究認(rèn)為“肺積”“痞癖”“息賁”等與其最為接近。如《難經(jīng)·五十四難》：“肺之積名曰息賁……久不已，令人灑淅寒熱，喘咳，發(fā)肺壅”。溯其病因病機(jī)，《內(nèi)經(jīng)》中有“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”的總則。隋代巢元方在《諸病源候論》中指出：“積聚者，由陰陽(yáng)不和，腑臟虛弱，受于風(fēng)邪，搏于腑臟之氣所為也”。明代李中梓亦在《醫(yī)宗必讀》中提出：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”。可知正氣虧虛是導(dǎo)致腫瘤發(fā)病的重要因素。再加之六淫之邪乘虛襲肺，致使氣血津液運(yùn)行不利而成痰濁血瘀，日久膠結(jié)最終形成肺部積塊。

肺癌的發(fā)生與發(fā)展是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程，辨證論治是中醫(yī)認(rèn)識(shí)和治療肺癌的基本原則，準(zhǔn)確辨證是中醫(yī)藥取得療效的基礎(chǔ)。肺癌的證候研究雖已取得一定成果，但尚未形成統(tǒng)一的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)價(jià)體系，規(guī)范化研究仍欠完善?，F(xiàn)將近年來(lái)肺癌辨證分型研究進(jìn)展綜述如下，為肺癌證候客觀化、規(guī)范化研究提供依據(jù)。

1 證候分型的多樣性

1.1 臨床研究 關(guān)于肺癌證候分型的臨床研究屢見(jiàn)不鮮，現(xiàn)代醫(yī)家多根據(jù)自己的臨床辨治經(jīng)驗(yàn)對(duì)肺癌的證候分型予以歸納總結(jié)。劉嘉湘[4]曾于1985年報(bào)告經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的肺癌310例，將其分為陰虛內(nèi)熱、氣陰兩虛、脾虛痰濕、陰陽(yáng)兩虛及氣滯血瘀五型，其中以陰虛內(nèi)熱、氣陰兩虛最為多見(jiàn)。王笑民等[5]統(tǒng)計(jì)1985-1993年108例非小細(xì)胞肺癌患者的辨證分型，發(fā)現(xiàn)其中60.2%存在氣虛血瘀證，并提出肺癌中醫(yī)治療應(yīng)以益氣活血、祛痰解毒為主。李叢煌等[6]回顧2002-2007年283例非小細(xì)胞肺癌患者，分為25種證候類(lèi)型，其中所占比例較大的為氣陰兩虛型、氣虛型、氣虛血瘀型、痰濕瘀阻型。韓丹等[7]調(diào)查分析2010-2015年861例肺癌患者，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌證型以氣虛、陰虛證居多，并與肺、脾、腎三臟功能失調(diào)密切相關(guān)。由于肺癌的病性虛實(shí)夾雜，醫(yī)家又往往采用八綱、臟腑、氣血津液辨證等不同中醫(yī)辨證方法，致使肺癌證候分型結(jié)果條目繁復(fù)，且多具主觀性和經(jīng)驗(yàn)性。

1.2 證素分布研究 傳統(tǒng)的分型方法使肺癌辨證頗具靈活性，較難形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，且肺癌患者臨床癥狀存在多樣性，較難與某一證型的理論癥狀完全吻合。有學(xué)者提出，應(yīng)在傳統(tǒng)辨證分型的基礎(chǔ)上構(gòu)建以證素為核心的辨證新體系，即將證候拆分為最小單元，分成病位證候要素和病性證候要素后再加以統(tǒng)計(jì)分析，以觀察肺癌證候的分布和組合規(guī)律[8]。

韓燕等[9]統(tǒng)計(jì)1989-2013年48篇肺癌中醫(yī)證治文獻(xiàn)，將3672例病例的22種證候類(lèi)型分為29種證素，發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌病位主要涉及肺、脾、腎，病性以氣虛、陰虛較為多見(jiàn)。賀佐梅等[10]挖掘2013-2017年7435份非小細(xì)胞肺癌患者病案，運(yùn)用文鋒-Ⅲ中醫(yī)(輔助)診療系統(tǒng)對(duì)四診信息進(jìn)行證素辨證，同時(shí)將病案中的中醫(yī)辨證結(jié)果拆分成單一證素，比較兩者間的異同。統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)，肺癌的病位證素主要在肺，病性證素主要為陰虛、氣虛、痰、血瘀等，且證素辨證結(jié)果與臨床用藥的分布規(guī)律更為契合。

1.3 四診規(guī)范化研究 《靈樞·外揣》曰：“司外揣內(nèi)，司內(nèi)揣外?！薄兜は姆ā吩唬骸坝兄T內(nèi)必形諸外?！彼脑\所得的信息是疾病外在表現(xiàn)的概括。而隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的學(xué)者嘗試運(yùn)用舌象儀、脈診儀等四診規(guī)范化儀器，使肺癌的辨證分型及治療成果實(shí)現(xiàn)客觀、量化，并進(jìn)一步建立肺癌的轉(zhuǎn)歸與預(yù)后評(píng)價(jià)體系。

蘇婉等[11]運(yùn)用數(shù)字化中醫(yī)舌象分析儀觀察207例肺癌患者的舌象，發(fā)現(xiàn)多數(shù)證型的主要舌象特征與證型內(nèi)在病機(jī)吻合，舌色、苔色與舌苔厚度在精氣兩虧、脾虛痰濕、痰熱內(nèi)蘊(yùn)、陰虛內(nèi)熱四組證型中的分布具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。焦麗靜等[12]采用TDA-1小型舌象儀觀察中醫(yī)藥聯(lián)合化療對(duì)于149例早期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者舌象的影響，發(fā)現(xiàn)氣虛證肺癌患者經(jīng)化療后，其證候向氣虛夾痰、夾濕、夾瘀變化，而中醫(yī)辨證治療可改善患者舌象，證明舌象參數(shù)變化可有效反映中醫(yī)藥治療效果，作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。

2 證候分型與客觀指標(biāo)的相關(guān)性

為使肺癌證候分型進(jìn)一步客觀化，建立規(guī)范的肺癌證型體系，近年來(lái)肺癌證型和客觀指標(biāo)的相關(guān)性研究不斷增多。中醫(yī)證型和臨床客觀指標(biāo)的對(duì)應(yīng)有利于促進(jìn)中西醫(yī)的貫通與交流，同時(shí)有助于中醫(yī)治療肺癌臨床療效的判定。

2.1 證候分型與病理類(lèi)型 病理檢測(cè)是診斷肺癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”，也為肺癌患者后續(xù)治療方案的選擇提供依據(jù)，但目前對(duì)于肺癌證候分型與其病理類(lèi)型的相關(guān)性研究并未達(dá)成統(tǒng)一結(jié)果。

部分學(xué)者認(rèn)為不同病理類(lèi)型的肺癌之間存在中醫(yī)證候分布的差異。杜秀婷等[13]分析1075例肺癌的中醫(yī)證型與其病理類(lèi)型的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，肺癌雖然以氣虛、陰虛為本，但是腺癌兼有化熱，鱗癌兼見(jiàn)氣滯血瘀，小細(xì)胞癌多兼痰濕，大細(xì)胞癌兼有陰虛內(nèi)熱、氣滯血瘀。徐曉翌等[14]發(fā)現(xiàn)，肺腺癌中所占比例最大的是寒濕證，其次為虛證；肺鱗癌則以氣陰兩虛證最為多見(jiàn)，其次為痰熱證。然而李叢煌等[15]動(dòng)態(tài)觀察115例初治非小細(xì)胞肺癌患者治療前后7個(gè)時(shí)點(diǎn)的證候變化情況，發(fā)現(xiàn)隨著病程推移，虛證、實(shí)證、單一證型均呈減少趨勢(shì)，而虛實(shí)夾雜證、復(fù)證漸多?？芍伟┑淖C候分型在其發(fā)生發(fā)展及治療的不同時(shí)期可能產(chǎn)生變化，但肺癌的病理類(lèi)型一般不會(huì)隨之改變，故而更多學(xué)者[16-18]認(rèn)為肺癌證型和病理類(lèi)型間不存在相關(guān)性。

2.2 證候分型與臨床分期 李中梓在《醫(yī)宗必讀》中指出：“初者，病邪初起，正氣尚強(qiáng)，邪氣尚淺，則任受攻；中者，受病漸久，邪氣較深，正氣較弱，任受且攻且補(bǔ)；末者，病魔經(jīng)久，邪氣侵凌，正氣消殘，則任受補(bǔ)?！倍鳷NM分期是西醫(yī)學(xué)廣泛運(yùn)用的實(shí)體惡性腫瘤分期系統(tǒng)。肺癌TNM分期通過(guò)評(píng)價(jià)腫瘤的發(fā)生部位、大小、淋巴及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等擴(kuò)散程度來(lái)評(píng)估病情，了解其預(yù)后，為治療方式的選擇提供決定性依據(jù)。故而證候分型和TNM分期均能一定程度上體現(xiàn)病程早晚、病情輕重。付艷麗等[19]統(tǒng)計(jì)分析388例肺癌患者證型分布與其臨床分期間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)肺陰虛證貫穿于肺癌發(fā)病過(guò)程，而脾氣虛證較多出現(xiàn)在晚期肺癌。周舟等[20]研究100例肺癌術(shù)后患者的中醫(yī)證型與腫瘤分期，發(fā)現(xiàn)ⅠA期、ⅡA期患者以脾肺氣虛、氣陰兩虛為主，ⅠB期、ⅡB期、ⅢA期患者以脾肺氣虛、痰濕瘀阻多見(jiàn)。鮑建敏[21]分析113例非小細(xì)胞肺癌患者的中醫(yī)證型和TNM分期，發(fā)現(xiàn)I、Ⅱ期患者證型以脾虛痰濕型為主，Ⅲ期患者以陰虛內(nèi)熱、氣陰兩虛為主，Ⅳ期患者以氣陰兩虛為主。綜合上述，考慮肺癌證候分型和TNM臨床分期存在相關(guān)性，但兩者間的具體對(duì)應(yīng)關(guān)系未達(dá)成統(tǒng)一結(jié)果，尚待更多臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步探索。

2.3 證候分型與免疫功能 細(xì)胞免疫功能的低下與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。細(xì)胞免疫由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)。CD3+是成熟T細(xì)胞表面的共同標(biāo)志；CD4+是輔助性T細(xì)胞，維持其細(xì)胞數(shù)目的穩(wěn)定和比例的穩(wěn)態(tài)，有助于增強(qiáng)機(jī)體免疫功能；CD8+則會(huì)抑制T細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移；自然殺傷細(xì)胞(Natural killer cell，NK)則是人體固有免疫細(xì)胞，其活化可以有效阻斷腫瘤的免疫逃逸[22]。臨床通過(guò)檢測(cè)外周血T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞的活性了解患者的免疫功能[23]。李際強(qiáng)等[24]分析219例肺癌患者中醫(yī)證型與其細(xì)胞免疫功能的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)陰虛毒熱、肺腎兩虛、氣陰兩虛、肺脾氣虛證患者的外周血中CD3+、CD4+均明顯低于氣滯血瘀證、痰瘀蘊(yùn)結(jié)證。但胡小梅等[25]分析89例非小細(xì)胞肺癌患者，發(fā)現(xiàn)氣滯血瘀、肺脾氣虛、痰濕瘀阻、氣陰兩虛證患者的CD4+細(xì)胞數(shù)和CD4+/CD8+比值依次減少，CD8+細(xì)胞數(shù)依次增多。姚逸臨等[26]分析144例非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者的證型分布及其免疫功能的關(guān)系也發(fā)現(xiàn)肺脾氣虛型患者的CD3+、CD4+、NK最高。

綜合上述，辨證為虛證的肺癌患者免疫功能較實(shí)證差，尤以氣陰兩虛患者最甚，但同為虛證的肺脾氣虛證患者免疫功能相對(duì)較好，其原因和產(chǎn)生機(jī)制尚待進(jìn)一步研究證明。

2.4 證候分型與腫瘤標(biāo)志物 血清腫瘤標(biāo)志物在正常機(jī)體組織中含量較少或幾乎不存在，故而動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)其含量變化對(duì)于腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有一定的提示作用，有利于腫瘤的早期診斷和預(yù)后判定。各種腫瘤標(biāo)志物的靈敏度不同，多種腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)可以有效提高診斷的精準(zhǔn)度和靈敏度，減少漏診與誤診的發(fā)生。癌胚抗原(Carcino embryonic antigen，CEA)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(Squamous cell carcinoma antigen，SCCAg)、細(xì)胞角蛋白19片段(Cytokeratin antigen 21-1，CYFRA21-1)在肺癌患者體內(nèi)含量均顯著高于健康人，被廣泛用于肺癌的篩查與隨訪[27-29]。戴隨等[30]分析300例原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌患者的中醫(yī)證候分型與血清腫瘤標(biāo)志物的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)陰虛痰熱和氣陰兩虛證的肺癌患者的CEA升高顯著，而CYFRA21-1和SCCAg則在氣虛痰濕證、肺郁痰瘀證肺癌患者中升高較為明顯。翟鑫[31]研究288例非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者，發(fā)現(xiàn)CEA升高的多為氣滯血瘀證、痰熱阻肺證患者，CYFRA21-1升高則以氣陰兩虛、陰虛內(nèi)熱等陰虛證患者多見(jiàn)，SCCAg升高則以肺脾兩虛證患者為主。

綜合上述研究結(jié)果，肺癌辨證分型雖未統(tǒng)一，但考慮肺癌證候分型和以上腫瘤標(biāo)志物的血清值水平存在一定相關(guān)性，并有研究者推測(cè)，這種關(guān)聯(lián)的形成是由惡性腫瘤分子水平的特異性和細(xì)胞基因的表達(dá)差異所致的，可待進(jìn)一步深層次的研究。

3 西醫(yī)治療對(duì)證候分型的影響

肺癌的診治過(guò)程是復(fù)雜的，期間病情的演變和治療造成的干預(yù)都可能對(duì)肺癌的證候分型產(chǎn)生影響。

3.1 放療對(duì)證候分型的影響 放射治療是使放射線離子與機(jī)體組織細(xì)胞發(fā)生碰撞，其釋放的高熱量可以直接損傷細(xì)胞的脫氧核糖核酸，從而殺死腫瘤細(xì)胞。中醫(yī)認(rèn)為放射線雖有化痰、散瘀之效，但本質(zhì)為“火毒之邪”，易耗傷人體氣血津液、損傷正氣，且因其不遵循傳變規(guī)律、直中臟腑而不同于一般火毒邪氣。劉舒暢[32]歸納比較88例肺癌患者放療前后證素變化，發(fā)現(xiàn)放療前病位證素主要包括肺、脾、腎、心等，病性證素主要包括痰、氣虛、濕等，而放射線有耗氣傷陰之弊，主要影響脾、腎、胃、肺等，放療后患者的證候分型以熱毒、氣陰兩虛為主，故而可預(yù)防性使用益氣養(yǎng)陰、清熱解毒的中藥協(xié)同增效治療。

3.2 化療對(duì)證候分型的影響 近年來(lái)肺癌的早期診斷技術(shù)不斷發(fā)展，但仍有許多患者在確診時(shí)已進(jìn)入晚期，喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，需進(jìn)行姑息性化療。即使病灶已通過(guò)手術(shù)切除，除IA期患者外，多數(shù)患者仍能從化療中獲益。劉哲等[33]發(fā)現(xiàn)肺癌患者化療前多以痰濕證、陰虛證為主，化療期間逐漸向氣血兩虛、痰瘀互結(jié)轉(zhuǎn)變，化療后氣血兩虛證、氣陰證和陽(yáng)虛證患者較前明顯增加。殷采葦[34]發(fā)現(xiàn)初次化療前的晚期肺癌患者以氣虛痰濕證最多，隨著病程的延長(zhǎng)及化療次數(shù)增加，痰濕證逐漸減少而瘀毒證有所增加，氣虛證和氣陰兩虛證貫穿始終。

綜合上述研究結(jié)果，化療久之易損傷患者臟腑之氣致虛證增多，出現(xiàn)食欲減退、惡心、腹瀉及骨髓抑制等不良反應(yīng)。脾胃為后天之本，脾虛氣損則氣血生化無(wú)源。故而化療期間可予益氣健脾的中藥緩解化療的不良反應(yīng)。

3.3 分子靶向治療對(duì)證候分型的影響 分子靶向治療以驅(qū)動(dòng)基因作為靶點(diǎn)，通過(guò)封閉關(guān)鍵受體抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)過(guò)程。近些年，隨著對(duì)肺癌分子生物學(xué)探索的不斷深入，更多驅(qū)動(dòng)基因被發(fā)現(xiàn)，靶向藥物治療已全面改變肺癌的診療模式[35-38]。許海柱等[39]發(fā)現(xiàn)經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑治療后的非小細(xì)胞肺癌患者以肺陰虧虛證、氣陰兩虛證較多，常見(jiàn)皮膚瘙癢、皮疹、口腔潰瘍等不良反應(yīng)。徐婷[40]觀察晚期非小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)厄洛替尼治療前后的證候變化情況，發(fā)現(xiàn)治療前證候分布以脾虛痰濕、氣陰兩虛、陰虛內(nèi)熱為主，治療后陰虛內(nèi)熱、氣陰兩虛證的占比明顯升高。劉春燕等[41]在對(duì)照組單用吉非替尼靶向治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合沙參麥冬湯加減治療58例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組免疫功能較對(duì)照組改善，且1年存活率、總有效率均高于對(duì)照組。

綜合上述研究結(jié)果，可知靶向藥物在控制病灶的同時(shí)多易耗傷陰液，陰虧則體內(nèi)熱毒愈盛，可予益氣養(yǎng)陰解毒的中藥以增效解毒。

4 小 結(jié)

中醫(yī)藥與西醫(yī)治療相結(jié)合，對(duì)肺癌患者起減毒增效、延緩耐藥、調(diào)節(jié)免疫等作用，亦可延長(zhǎng)一線治療結(jié)束后患者的無(wú)進(jìn)展生存期，延緩復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[42-45]。但目前肺癌的中醫(yī)證候分型尚無(wú)統(tǒng)一的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，以致相關(guān)臨床研究結(jié)論間存在偏差性而無(wú)法互相認(rèn)可。故應(yīng)通過(guò)大樣本和多中心臨床試驗(yàn)，盡早制定統(tǒng)一的肺癌證候分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)引入更多現(xiàn)代研究方法，進(jìn)一步將臨床客觀指標(biāo)與肺癌證型相結(jié)合，建立規(guī)范化的中醫(yī)肺癌診療體系。