余黎媛，凌斌，修光輝

云南省第二人民醫(yī)院，昆明650021

膿毒癥最新定義為因感染引起宿主反應(yīng)失調(diào)，從而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙［1］，其來勢兇猛、進(jìn)展迅速，是目前ICU 最常見的死亡原因之一。膿毒癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，腸黏膜屏障功能在膿毒癥的病理生理過程中發(fā)揮著重要的作用。正常生理情況下，腸道屏障可有效阻止外界病原體及有毒產(chǎn)物進(jìn)入機(jī)體內(nèi)環(huán)境；膿毒癥時(shí)，腸道屏障被削弱或破壞，腸道內(nèi)微生物及內(nèi)毒素移位，引起腸源性感染，進(jìn)一步加重膿毒癥的發(fā)展，嚴(yán)重者導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征（MODS），甚至死亡［2］。目前有關(guān)腸道黏膜屏障功能的保護(hù)在ICU 膿毒癥患者的管理中越來越受重視，腸道屏障功能已成為評價(jià)膿毒癥預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)之一。保護(hù)腸道屏障結(jié)構(gòu)和功能的完整性，可減少腸源性膿毒血癥的發(fā)生，阻止病情加重和惡化，降低重癥患者M(jìn)ODS 的發(fā)生率及病死率，改善其預(yù)后［3］。目前，右美托咪定（DEX）在臨床麻醉及重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，是一種新型且高效的α2腎上腺素受體激動劑。DEX不僅具有良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、催眠、抗焦慮、抗交感等作用，還能通過降低氧化應(yīng)激反應(yīng)水平，抑制膿毒癥過度的炎癥反應(yīng)，改善膿毒癥狀態(tài)下腸道屏障功能障礙，減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，發(fā)揮潛在的器官保護(hù)功能［4］?，F(xiàn)就DEX 對膿毒癥腸屏障功能的保護(hù)作用研究進(jìn)展綜述如下。

1 腸道黏膜屏障與膿毒癥的關(guān)系

腸道是機(jī)體重要的消化器官，除消化吸收營養(yǎng)物質(zhì)、排除代謝廢物外，還具有內(nèi)分泌、免疫防御及屏障功能。正常且完整的腸道黏膜屏障由四個(gè)部分共同構(gòu)成，即機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、生物屏障以及免疫屏障，完整的腸道屏障是抵御腸道內(nèi)微生物及外界病原體進(jìn)入機(jī)體內(nèi)的一道天然防線，在隔離機(jī)體內(nèi)部環(huán)境與致病性抗原中發(fā)揮了舉足輕重的作用。在膿毒癥發(fā)生及進(jìn)展過程中，腸道不僅最早成為膿毒癥的受害者，也是MODS發(fā)生的啟動者［5］。

膿毒癥可通過多重機(jī)制損傷腸道屏障功能，其原因可能有：①在感染、創(chuàng)傷、應(yīng)激狀態(tài)下，腸黏膜屏障被削弱或破壞，腸道內(nèi)儲存的細(xì)菌和毒素突破腸道的防御屏障進(jìn)入腸系膜淋巴結(jié)或其他器官，導(dǎo)致腸源性膿毒癥。細(xì)菌及內(nèi)毒素移位入血的過程將激活腸道及其相關(guān)免疫炎癥細(xì)胞，導(dǎo)致大量炎癥介質(zhì)釋放，使腸上皮細(xì)胞發(fā)生變性、壞死及潰瘍形成，細(xì)胞間緊密連接結(jié)構(gòu)發(fā)生斷裂受損，腸黏膜通透性增加明顯，進(jìn)一步加重了腸黏膜屏障的破壞［6］。②膿毒癥時(shí)，機(jī)體為了保證心、腦等重要器官灌注，全身血液分布發(fā)生改變。腸道血管最先發(fā)生痙攣性收縮，使腸黏膜組織處于低灌注、缺血缺氧狀態(tài)。此時(shí)，腸道組織微循環(huán)自動調(diào)節(jié)功能發(fā)生障礙，組織細(xì)胞氧供需矛盾尖銳，細(xì)胞代謝紊亂加劇，導(dǎo)致腸黏膜上皮細(xì)胞受損水腫，細(xì)胞間緊密連接功能喪失，腸上皮通透性增加。且在早期復(fù)蘇過程中，缺血后再灌注損傷因脂質(zhì)過氧化及炎性因子釋放而產(chǎn)生的大量氧自由基，使組織細(xì)胞代謝紊亂、功能喪失，組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)被破壞的更加嚴(yán)重，進(jìn)一步加劇了腸黏膜屏障的損傷［7］。③嚴(yán)重膿毒癥和MODS時(shí)，機(jī)體在各種細(xì)胞因子及激素的作用下呈高動力代謝狀態(tài)，出現(xiàn)負(fù)氮平衡，長期禁食或長期接受全胃腸外營養(yǎng)（TPN）極易造成蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良，腸道蠕動及分泌功能減弱，腸道黏膜由于缺乏食物及消化液的刺激，加上腸道黏膜細(xì)胞代謝必需的重要營養(yǎng)物質(zhì)谷氨酰胺（Gln）的攝入不足，腸道自身更新及修復(fù)能力下降，導(dǎo)致腸黏膜細(xì)胞數(shù)量進(jìn)一步減少，腸上皮萎縮變薄，絨毛變短甚至脫落，腸黏膜糜爛且潰瘍形成，從而使腸道黏膜連續(xù)的完整性遭到破壞［8］。④腸壁內(nèi)含有豐富的淋巴組織及免疫細(xì)胞，是腸道發(fā)揮免疫屏障的重要組成部分，它們能分泌大量的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，激活及調(diào)控腸黏膜的免疫防御。膿毒癥的機(jī)體出現(xiàn)過度或失控的炎癥反應(yīng)，大量的炎癥介質(zhì)與活化的炎癥細(xì)胞相互作用，形成炎癥瀑布，進(jìn)一步導(dǎo)致免疫反應(yīng)失調(diào)甚至免疫麻痹，加劇了腸黏膜微循環(huán)衰竭，組織缺血缺氧，腸上皮細(xì)胞凋亡增加，造成腸黏膜屏障損傷加重［9］。因此，在膿毒癥發(fā)生的早期，減輕腸道黏膜屏障的損傷，有效地阻止腸腔內(nèi)細(xì)菌及產(chǎn)物移位、內(nèi)毒素吸收入血，減少炎癥介質(zhì)生成及釋放，避免感染進(jìn)一步加重而發(fā)生MODS，這些可能是膿毒癥患者成功治愈的關(guān)鍵。

2 DEX的藥理作用特點(diǎn)

DEX 經(jīng)靜脈泵注在人體內(nèi)與蛋白質(zhì)結(jié)合率高，可容易地穿過血腦屏障和胎盤屏障。在健康志愿者的分布半衰期約為6 min，終末消除半衰期為2～3 h，持續(xù)輸注半衰期會隨輸注時(shí)間增加而顯著延長。DEX 主要代謝場所在肝內(nèi)，由肝內(nèi)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶和細(xì)胞色素P450 酶所介導(dǎo)，在肝內(nèi)清除率會隨著肝臟損傷的嚴(yán)重程度增加而下降，因此對于肝臟功能受損的患者應(yīng)權(quán)衡給藥方案，酌情減量［10］。DEX目前廣泛應(yīng)用于ICU 急危重癥患者及圍術(shù)期的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛治療，被認(rèn)為是一種新型的、高效的、高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑，能與廣泛分布在周圍、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及機(jī)體其他器官組織的α2腎上腺素能受體結(jié)合而發(fā)揮藥理作用。DEX通過激動腦干藍(lán)斑核α2A 受體及激動內(nèi)源性促睡眠途徑發(fā)揮鎮(zhèn)靜、催眠的作用，而且其鎮(zhèn)靜作用類似于自然睡眠的“可喚醒”狀態(tài)，對自主呼吸抑制較輕微［11］。DEX 的鎮(zhèn)痛機(jī)制較復(fù)雜：可直接抑制周圍神經(jīng)C 纖維和Aα纖維；通過作用于脊髓突觸前膜的α2腎上腺素能受體，抑制遞質(zhì)去甲腎上腺素（NE）的釋放與活性，引起神經(jīng)元細(xì)胞膜超極化，從而抑制疼痛信號的傳導(dǎo)；作用于中樞藍(lán)斑核團(tuán)的α2腎上腺素能受體時(shí)，通過抑制突觸前膜損傷性傳遞物即P 物質(zhì)和其他傷害性肽類的釋放來實(shí)現(xiàn)抑制脊髓后角傷害性刺激的傳遞，發(fā)揮其鎮(zhèn)痛效能［12］。DEX 除了鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、減輕焦慮、抑制交感活性、減弱應(yīng)激反應(yīng)等效果確切外，近年來隨著研究的不斷深入，DEX的抗炎作用、抑制缺血再灌注損傷作用，以及潛在的器官功能保護(hù)作用也逐漸被證實(shí)。

3 DEX對膿毒癥腸黏膜屏障功能的保護(hù)作用

3.1 DEX 的抗炎作用 炎癥反應(yīng)在腸道屏障功能損傷過程中發(fā)揮著重要的作用，炎癥反應(yīng)可誘導(dǎo)腸道上皮細(xì)胞凋亡，同時(shí)破壞腸上皮細(xì)胞緊密連接的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致腸道黏膜通透性增加。感染因素及非感染因素均可通過不同途徑激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，引發(fā)細(xì)胞因子的級聯(lián)反應(yīng)，被激活的炎性細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和高遷移率族蛋白B1（HMGB1）等促炎細(xì)胞因子，它們參與機(jī)體防御反應(yīng)以抵御外來不良的傷害刺激。這些炎性介質(zhì)本身不僅可以破壞內(nèi)皮細(xì)胞并促進(jìn)白細(xì)胞聚焦、血小板粘附等對機(jī)體造成損傷，還能進(jìn)一步促進(jìn)炎性細(xì)胞釋放更多的炎癥介質(zhì)，進(jìn)而形成復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，并在體內(nèi)形成“瀑布效應(yīng)”，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的惡性循環(huán)，加速膿毒癥的進(jìn)程［13］。因此，減輕炎癥反應(yīng)、抑制炎癥介質(zhì)過度釋放對膿毒癥的防治有著積極的意義。

近年來，DEX 的抗炎作用已逐漸被國內(nèi)外許多研究結(jié)果證實(shí)。朱偉生等［14］通過對膿毒癥圍手術(shù)期患者麻醉過程中靜脈泵注鹽酸DEX 發(fā)現(xiàn)，對比生理鹽組，DEX 可以降低圍手術(shù)期膿毒癥患者血清IL-6、TNF-α 和HMGB1 水平，同時(shí)提高抗炎因子IL-10 水平，有效減輕了膿毒癥患者圍手術(shù)期的炎癥反應(yīng)，有利于維持機(jī)體促炎因子及抗炎因子間的動態(tài)平衡，降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。目前對于DEX 的抗炎機(jī)制尚無統(tǒng)一定論，WU 等［15］通過盲腸結(jié)扎穿孔法（CLP）誘導(dǎo)的膿毒癥大鼠模型發(fā)現(xiàn)，DEX 在使用劑量為10、20 μg/kg 時(shí)，可明顯降低膿毒癥大鼠支氣管肺泡灌洗液及血漿中炎癥介質(zhì)TNF-α、IL-6 的水平，減輕肺泡壁水腫、充血等炎癥反應(yīng)，顯著降低膿毒癥大鼠24 h 病死率。同時(shí)DEX 抑制膿毒癥大鼠肺組織中核因子κB（NF-κB）的激活，抑制Toll 樣受體4（TLR4）/髓樣分化因子88（MyD88）的表達(dá)，提示DEX可能通過抑制TLR4-MyD88-NF-κB 通路，降低膿毒癥大鼠模型體內(nèi)促炎因子的釋放，減輕肺組織炎癥及水腫，從而抑制膿毒癥炎癥反應(yīng)的進(jìn)展，有助于提高膿毒癥大鼠模型的生存率。另外，劉薇等［4］通過建立脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的大鼠內(nèi)毒素血癥模型，向大鼠腹腔注射DEX 40 μg/kg 進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，研究結(jié)果顯示DEX 不僅可降低內(nèi)毒素血癥大鼠血漿中IL-6、TNF-α 水平，還能使大鼠腸組織中髓過氧化物酶（MPO）活性下降，下調(diào)腸組織核蛋白NF-κB p65 的表達(dá)，減輕腸絨毛間隙增寬、頂端缺失等結(jié)構(gòu)改變，減少腸絨毛間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤。該研究進(jìn)一步向內(nèi)毒素血癥大鼠模型腹腔注射α7 煙堿型膽堿能受體（α7nAChR）拮抗劑α-銀環(huán)蛇毒素1 μg／kg 后，大鼠血漿中IL-6、TNF-α 水平及腸組織中MPO 活性較DEX 組升高明顯，且核蛋白NF-κB p65的表達(dá)上調(diào)，腸絨毛結(jié)構(gòu)破壞顯著。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示：DEX 可能通過激活膽堿能抗炎通路，抑制炎癥反應(yīng)，減少促炎因子的合成與釋放，從而減輕內(nèi)毒素血癥大鼠模型的腸屏障損傷。同樣，XIANG 等［16］認(rèn)為迷走神經(jīng)和α7nAChR 介導(dǎo)的膽堿能抗炎途徑是DEX 發(fā)揮抗炎作用所必需的，DEX 可增加內(nèi)毒素血癥大鼠迷走神經(jīng)的放電頻率，并通過激活膽堿能抗炎通路，抑制炎性細(xì)胞因子的釋放，從而成功地提高內(nèi)毒素血癥大鼠模型的存活率。由此可見，DEX 可能通過不同的機(jī)制來發(fā)揮抗炎的作用，但目前大多數(shù)的現(xiàn)有研究還處于探索階段，具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.2 DEX 促進(jìn)腸道微循環(huán)灌注 膿毒癥時(shí)，體內(nèi)血流重新分布，腸道血管最早發(fā)生痙攣收縮，導(dǎo)致腸道血流灌注相對減少，腸道組織中氧的傳送及物質(zhì)交換障礙，進(jìn)一步造成腸道組織微循環(huán)自動調(diào)節(jié)功能障礙，從而導(dǎo)致腸黏膜屏障受損。故糾正微循環(huán)障礙、恢復(fù)組織器官微循環(huán)灌注是治療膿毒癥患者的重要措施。

嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克時(shí)，體內(nèi)有效循環(huán)血量減少導(dǎo)致組織灌注不足和缺氧，微循環(huán)障礙、組織器官的氧利用功能受損，機(jī)體無氧代謝增加、乳酸水平升高，機(jī)體組織對乳酸的清除能力下降，導(dǎo)致高乳酸血癥，增加了ICU 危重癥患者的病死率。動態(tài)監(jiān)測乳酸清除率不僅對膿毒癥休克患者的初始復(fù)蘇治療有一定的指導(dǎo)意義，而且還與膿毒癥患者的預(yù)后關(guān)系密切。一項(xiàng)通過對86 例非腸道手術(shù)后需機(jī)械通氣治療的膿毒癥患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)［17］，采用DEX 早期鎮(zhèn)靜治療，能夠有效地提高機(jī)械通氣膿毒癥患者血漿乳酸清除率及末梢灌注指數(shù)（TPI），改善膿毒癥患者初期已出現(xiàn)的微循環(huán)功能障礙，從而發(fā)揮腸黏膜屏障保護(hù)功能，為膿毒癥患者順利實(shí)施腸內(nèi)營養(yǎng)創(chuàng)造有利的條件。趙淵博等［18］通過對比不同的鎮(zhèn)靜藥物對感染性休克患者不同時(shí)期微循環(huán)灌注影響的研究發(fā)現(xiàn)，采用DEX 鎮(zhèn)靜治療不僅可明顯提高早期感染性休克患者乳酸清除率、中心靜脈氧飽和度及混合靜脈血氧飽和度，還能有效改善感染性休克患者氧代謝及血流動力學(xué)相關(guān)指標(biāo)，對早期感染性休克患者微循環(huán)灌注的恢復(fù)有著積極的作用。國外有學(xué)者通過活體鏡檢法觀察LPS誘導(dǎo)的膿毒癥大鼠發(fā)現(xiàn)，DEX 能夠顯著增加膿毒癥大鼠皮下微循環(huán)中的功能性毛細(xì)血管的灌注密度，改善毛細(xì)血管的血流灌注，同時(shí)減少白細(xì)胞在毛細(xì)血管壁的滾動與粘附，從而減輕膿毒癥大鼠微血管損傷，改善微循環(huán)灌注［19］。其作用機(jī)制可能為：DEX 對外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的α2腎上腺素能受體具有高度選擇性，可以通過降低交感神經(jīng)張力，使微動脈張力下降，顯著減輕毛細(xì)血管灌注缺陷，同時(shí)DEX 還能減少微循環(huán)中白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用，減輕血管基底膜的損傷，從而發(fā)揮微循環(huán)保護(hù)作用。

3.3 DEX 可減輕腸道缺血再灌注損傷 腸缺血再灌注損傷與膿毒癥關(guān)系密切，常發(fā)生于休克、創(chuàng)傷、急性腸缺血和腸移植術(shù)后。腸缺血再灌注損傷不僅可引起腸道局部組織破壞和炎癥反應(yīng)，更重要的是在恢復(fù)腸道血供及血流再灌注時(shí)，氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)菌及內(nèi)毒素移位、炎性細(xì)胞因子大量釋放等因素可能導(dǎo)致腸源性膿毒癥和MODS 的發(fā)生，發(fā)病率和病死率較高。因此，防治腸缺血再灌注損傷的研究顯得尤為重要，有助于降低其并發(fā)癥，改善膿毒癥患者預(yù)后。腸缺血再灌注損傷是一種機(jī)制復(fù)雜的病理生理過程，目前發(fā)病機(jī)理尚不清楚，可能與細(xì)菌移位、活性氧自由基產(chǎn)生和細(xì)胞因子釋放等多種活動失調(diào)有關(guān)［20］。趙京禹等［21］通過DEX 預(yù)處理小鼠腸缺血再灌注模型，提取小鼠腸組織觀察發(fā)現(xiàn)，DEX 能顯著提高腸組織中超氧化物歧化酶（SOD）及抗氧化劑谷胱甘肽（GSH）的水平，增強(qiáng)抗氧化能力，同時(shí)減少細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)產(chǎn)物丙二醛（MDA）的生成，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。DEX 還能顯著抑制腸缺血再灌注損傷引起的MPO 水平的升高，減輕中性粒細(xì)胞的活化和侵潤，提高腸缺血再灌注損傷小鼠的生存率，對腸道具有顯著的保護(hù)作用。ZHANG 等［22］通過動物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了DEX 可通過提高大鼠腸組織中抗氧化酶的活性，抑制炎癥反應(yīng)，增加腸上皮細(xì)胞增殖數(shù)目，抑制腸上皮細(xì)胞凋亡，從而維持腸道組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整，減輕大鼠腸缺血再灌注損傷。然而，DEX對腸缺血再灌注的腸保護(hù)作用機(jī)制尚不清楚。目前認(rèn)為PI3K/Akt 細(xì)胞信號通路在炎癥、細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激等多種生命活動中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。蛋白激酶B（Akt）的活化是該傳導(dǎo)通路發(fā)揮作用的關(guān)鍵點(diǎn)，磷脂酰肌醇3-激酶（P13K）是Akt 活化的第一調(diào)節(jié)劑，被激活后的Akt 被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜并通過磷酸化產(chǎn)生p?Akt，進(jìn)一步抑制其下游靶蛋白NF-κB的活化，從而減少了TNF-α、IL-6 以及其他炎性介質(zhì)的表達(dá)。且已有研究［23］證實(shí)，DEX 可通過PI3K/Akt信號通路促進(jìn)Akt的磷酸化，且活化的p?Akt通過減少氧自由基生成、減輕炎癥反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)對腸缺血再灌注損傷后的腸道功能保護(hù)作用。還有研究［24］表明，腸缺血再灌注損傷的病理生理機(jī)制可能與激活TLR4／NF-κB 信號通路有關(guān)，激活的TLR4 可與其下游的MyD88結(jié)合，進(jìn)一步活化NF-κB，誘導(dǎo)炎性介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄與翻譯，促進(jìn)大量炎癥因子釋放，最終造成再灌注損傷，而DEX 可通過抑制TLR4/NF-κB 這一信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，減輕大鼠腸缺血再灌注損傷，從而發(fā)揮有效的腸道功能保護(hù)作用。LIU 等［25］近期研究發(fā)現(xiàn)，腸缺血再灌注損傷與p38MAPK級聯(lián)激活有關(guān)，而DEX 通過抑制p38MAPK 介導(dǎo)的線粒體去極化、減少細(xì)胞色素C（Cyto C）釋放，使p38MAPK 失活，從而發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡的作用，另一方面DEX 通過抑制p38MAPK 活性，抑制NF-κB 活化，減少其下游的促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，進(jìn)一步減輕缺血再灌注損傷導(dǎo)致的腸道炎癥。從現(xiàn)有的研究結(jié)果來看，DEX可能通過不同途徑減輕腸缺血再灌注損傷，作用機(jī)制尚無統(tǒng)一定論，且目前大多還處于探索階段，有待于進(jìn)一步的研究證實(shí)。

3.4 DEX 保護(hù)腸道通透性和屏障功能 正常情況下腸道作為機(jī)體的重要屏障，需抵御腸腔內(nèi)約40萬億微生物及其產(chǎn)物對宿主造成傷害，然而當(dāng)各種因素導(dǎo)致腸道屏障功能出現(xiàn)損傷時(shí)，腸道完整性被破壞，腸黏膜高通透性和腸上皮細(xì)胞凋亡，使大量的細(xì)菌及內(nèi)毒素通過菌群易位進(jìn)入全身血液循環(huán)，繼而引起遠(yuǎn)隔器官損傷甚至功能衰竭。膿毒癥時(shí)，腸組織細(xì)胞遷移率明顯下降、腸腺窩細(xì)胞增殖減慢、腸道上皮細(xì)胞凋亡加劇，腸上皮緊密連接相關(guān)蛋白o(hù)c?cludin 及ZO-1 的表達(dá)被抑制，使腸黏膜上皮細(xì)胞間的通透性增加明顯，引起腸道屏障損傷，而且腸上皮細(xì)胞屏障通透性的增高程度與膿毒癥疾病嚴(yán)重程度關(guān)系較為密切［26］。XIA 等［27］研究發(fā)現(xiàn)，DEX 能促進(jìn)多器官功能障礙小鼠模型腸道緊密連接蛋白的表達(dá)，維持腸道屏障的完整性，還能通過增加小鼠腸道組織中抗凋亡蛋白Bcl-2 和下調(diào)促凋亡蛋白Bax 的表達(dá)而發(fā)揮抗凋亡作用，從而有效降低腸道黏膜通透性，延緩MODS病情進(jìn)展。

早期甄別、預(yù)測腸道屏障功能異常對于延緩膿毒癥的進(jìn)一步發(fā)展有積極的作用。目前內(nèi)毒素及D-乳酸被認(rèn)為是兩項(xiàng)能夠較好反映腸道通透性改變的生物學(xué)指標(biāo)。內(nèi)毒素測定雖可早期提示腸屏障功能損傷，但無法有效確認(rèn)是否為腸源性，亦不能辨識病原體。D-乳酸是腸道內(nèi)細(xì)菌代謝及酵解的產(chǎn)物，人體自身的組織器官并不能產(chǎn)生D-乳酸，且暫未發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)存在特異性降解的酶類。當(dāng)腸道通透性顯著增加時(shí)，腸道中大批繁殖的細(xì)菌產(chǎn)生的D-乳酸便可透過已受損的腸黏膜經(jīng)循環(huán)入血，故血中D-乳酸水平能夠反映腸通透性變化及腸黏膜損傷程度，為臨床早期判斷腸屏障功能損傷提供可靠依據(jù)［28］。潘星羽等［29］通過對90 例機(jī)械通氣膿毒癥患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，DEX 鎮(zhèn)靜治療能夠顯著下調(diào)機(jī)械通氣膿毒癥患者血中內(nèi)毒素及D-乳酸水平，從而改善腸道屏障的通透性，發(fā)揮對膿毒癥患者腸屏障功能的保護(hù)作用。另外，當(dāng)腸上皮細(xì)胞遭到損傷破壞時(shí)，胞內(nèi)物質(zhì)釋放入血，導(dǎo)致某些腸黏膜特異性分子的血清水平異常上升。腸型脂肪酸結(jié)合蛋白（I-FABP）主要存在于最易受到缺血影響的腸絨毛頂端成熟腸細(xì)胞的胞質(zhì)中。正常情況下，I-FABP 在血漿內(nèi)濃度極低，當(dāng)腸道發(fā)生缺血損傷且腸壁通透性增大時(shí)，IFABP 釋放入血。I-FABP 分子較穩(wěn)定，室溫條件下可穩(wěn)定保持24 h，在血、尿中均能被檢出，方便在疾病早期提示腸道缺血性損傷，且I-FABP 水平變化與創(chuàng)傷、炎癥的嚴(yán)重程度及胃腸功能障礙嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。二胺氧化酶（DAO）是存在于人類小腸黏膜絨毛上皮細(xì)胞中高度活化的細(xì)胞內(nèi)氧化酶，在空回腸中的活性最高。當(dāng)腸黏膜發(fā)生損傷時(shí)，DAO 可以通過腸黏膜上皮細(xì)胞之間的孔隙進(jìn)入血液循環(huán)，血液中DAO 含量可反映腸黏膜上皮細(xì)胞的完整性及損傷程度，亦是評價(jià)腸屏障功能的重要指標(biāo)［30］。已有研究［31］證實(shí)，DEX 鎮(zhèn)靜治療能有效降低圍術(shù)期膿毒癥患者血中TNF-α、IL-6、I-FABP、DAO、D-乳酸各指標(biāo)水平，提示DEX 不僅能有效控制炎癥因子的釋放，還能顯著改善圍術(shù)期膿毒癥患者腸黏膜通透性，從而保護(hù)腸屏障功能。尹江濤等［32］通過比較不同的鎮(zhèn)靜藥物對機(jī)械通氣膿毒癥患者腸道通透性的研究發(fā)現(xiàn)，使用DEX 鎮(zhèn)靜治療不僅可以降低機(jī)械通氣膿毒癥患者血漿中D-乳酸、DAO 及I-FABP 的水平，有效減輕腸道通透性及腸屏障功能損傷，還能夠顯著降低機(jī)械通氣膿毒癥患者腹內(nèi)壓，從而提高胃腸黏膜內(nèi)的血流灌注，改善局部組織微循環(huán)，降低28 天病死率。這與鄭君剛等［17］的研究結(jié)論一致，該研究還提出，采用DEX 鎮(zhèn)靜治療能提高膿毒癥患者腸功能評分及腸內(nèi)營養(yǎng)耐受率，更加有利于順利實(shí)施腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療。

目前，有關(guān)DEX 改善腸黏膜通透性及發(fā)揮腸屏障保護(hù)作用的相關(guān)機(jī)制尚不明確，可以預(yù)見的是，早期采用DEX 鎮(zhèn)靜治療更能減輕膿毒癥患者腸組織中緊密連接結(jié)構(gòu)的破壞、抑制腸上皮細(xì)胞凋亡、減輕全身炎癥反應(yīng)，從而有效改善腸黏膜通透性，減少腸屏障功能障礙的發(fā)生。

綜上所述，DEX 可能通過多種機(jī)制來發(fā)揮其保護(hù)腸屏障功能的作用，在膿毒癥腸道屏障功能保護(hù)的相關(guān)領(lǐng)域有重要意義，對膿毒癥患者的預(yù)后有積極影響。然而目前DEX 對腸道屏障功能保護(hù)的相關(guān)機(jī)制仍未完全闡明，且尚無統(tǒng)一定論，現(xiàn)有的大部分研究仍處于基礎(chǔ)研究階段，仍需多中心、大樣本的研究為其臨床應(yīng)用提供更加詳實(shí)的依據(jù)，以增加臨床用藥的安全性。