張春利，余海，謝玙玙，段昕所

承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北承德067000

發(fā)疹性疾病是指周身皮膚出現(xiàn)主要以斑疹、丘疹、斑丘疹為主要表現(xiàn)，可伴有水皰、膿皰、瘀斑、瘀點、風(fēng)團等皮損的疾病，僅依靠皮疹形態(tài)學(xué)無法明確病因，需依據(jù)臨床表現(xiàn)，流行病學(xué)史、疫苗接種史、實驗室檢查等進行綜合判斷［1］。藥物引起的發(fā)疹性疾病為發(fā)疹型藥疹（DIE），占所有藥疹的50%～95%［2-3］。可引起DIE的藥物包括：芳香抗驚厥藥，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，抗生素：β 內(nèi)酰胺類，磺胺類藥物，非甾體抗炎藥［4］等。

病毒引起的急性發(fā)疹性疾?。╒IE），可引起VIE的病毒包括4大類型（上呼吸道感染癥狀型；傳染性單核細(xì)胞增多型，關(guān)節(jié)痛，關(guān)節(jié)炎，肌痛型；免疫力低下型），14 種病毒（腺病毒，流感病毒，巨細(xì)胞病毒，愛潑斯坦巴爾EB 病毒，人類皰疹病毒6 型及7 型HHV-6，HHV-7，HIV，細(xì)小病毒，切昆貢亞熱病毒（CHIKV），登革熱病毒，寨卡病毒，麻疹病毒，水痘病毒，腸道病毒，柯薩奇病毒，?？瞬《荆?］。常見VIE包括麻疹、猩紅熱、風(fēng)疹、皰疹、傳染性紅斑、幼兒急疹［6］

DIE 及VIE 皮疹表現(xiàn)相似，一般情況下，依據(jù)皮疹的具體表現(xiàn)、發(fā)展過程、好發(fā)季節(jié)、部位、分布、是否伴有瘙癢和其他全身癥狀、用藥史、病毒的血清學(xué)抗體［7］等可鑒別兩種疾病。但由于接種病毒疫苗后，VIE 表現(xiàn)出不典型性的皮疹難以明確其病因［8］。DARGO 等［9］研究260 位表現(xiàn)為非典型皮疹的患者，201 位患者中47%患者為VIE，32%患者為DIE，其余患者為細(xì)菌及寄生蟲感染，其中1 例為病毒和藥物共同引起。患者在病毒感染后或在發(fā)疹型藥疹發(fā)生之前攝入藥物增加了DIE 及VIE 的鑒別診斷難度?，F(xiàn)對DIE 及VIE 的鑒別方法進行總結(jié)，以了解研究現(xiàn)狀及鑒別的有效方法。

1 實驗室檢查

1.1 DIE 的特異性檢查 用于診斷DIE 的特異性檢查包括體內(nèi)試驗及體外試驗［7］。DIE 的體內(nèi)實驗包括皮膚試驗及藥物激發(fā)試驗。皮膚試驗包括斑貼實驗、針刺實驗和皮內(nèi)試驗，是診斷藥疹的最常用方法，研究表明對于確診為藥疹患者的皮膚測試的陽性率為50%～70%［10］。研究顯示，藥疹患者藥物斑貼實驗的陽性率為43%，針刺實驗陽性率為24%，皮內(nèi)實驗的陽性率為67%［11］。 BROCKOW 等［12］總結(jié)了用于皮膚測試的不同藥物濃度，皮膚測試的特異性可達到95%。藥物激發(fā)實驗（DPT）是排除及診斷藥物過敏的金標(biāo)準(zhǔn)，幫助排除藥物過敏和選擇替代藥物，但DPT 可能會加重患者對藥物的過敏反應(yīng)程度而導(dǎo)致患者病情加重，試驗需在其他藥物檢測試驗陰性的情況下進行，在進行時需準(zhǔn)備搶救措施［13］。DIE 的體外實驗包括藥物淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化實驗（LTT）、淋巴細(xì)胞活化試驗（LAT）。LTT 對抗生素類藥物及抗癲癇類藥物、局部麻醉劑、維生素類藥物均有陽性反應(yīng)。LTT 的靈敏度為60%～80%，特異度在90%以上［14］。LAT可通過檢測增殖的藥物特異性T 淋巴細(xì)胞表面受體CD69，或檢測藥物與藥物特異性淋巴細(xì)胞培養(yǎng)液中的IL-5 及IFN-γ 來判定體外藥物過敏反應(yīng)的結(jié)果［13，15］。其中ELISA 檢測細(xì)胞因子的靈敏度為79%，流式細(xì)胞儀檢測細(xì)胞因子的靈敏度為75% ，兩者聯(lián)合檢測靈的敏度和特異度可達100%［13，15］。

1.2 VIE 的特異性檢查 診斷VIE 時特異性檢查包括病毒培養(yǎng)、病毒血清學(xué)檢查（病毒抗體IgM、IgG）、病毒抗原檢測及PCR 檢測病毒四種方式。樣本可來自外周血、血清、鼻、咽拭子、腦脊液、糞便、肺泡灌洗液，幾種方法對特定病毒的靈敏度及特異度均有差異［5］。

但有研究利用元基因組學(xué)測序?qū)EI 及VIE 患者外周血病毒進行檢測，結(jié)果顯示3 例DIE 及4 例VIE 患者血清中除1 例HIV 患者以外均未檢測到病毒，4例VIE患者常規(guī)病毒學(xué)檢查顯示人類皰疹病毒6（HHV6）、EB 病毒、艾滋病毒、細(xì)小病毒B19 陽性。由于元基因組學(xué)可檢測到DNA 和/或RNA 的檢測極限低于3log拷貝/mL，可排除元基因組學(xué)測序缺乏靈敏度的可能［16］。該結(jié)果對病毒血清學(xué)檢查結(jié)果的準(zhǔn)確性提出挑戰(zhàn)。病毒PCR 陽性的患者可能由于PCR 的過度敏感而檢測出潛在的病毒DNA，而非真正的處于病毒復(fù)制時期，且無明顯癥狀的健康患者血清學(xué)亦可檢測出HHV6病毒的復(fù)制，世界約有1%的人口攜帶HHV-6A/B 基因組［17］。因此對于HHV6陽性的VIE 患者需警惕其皮疹的出現(xiàn)是否由HHV6感染引起。

應(yīng)用元基因組學(xué)方法分析3 例DIE 及4 例VIE患者的組織切片，除外檢測出痤瘡丙酸桿菌、馬拉色菌、α 乳頭狀瘤病毒屬等皮膚常駐菌群之外，1 例DIE 及1 例VIE 患者的組織切片中檢測到腸道病毒［16］，由于腸道病毒常引起兒童以水皰主要為表現(xiàn)的手足口病，很少出現(xiàn)斑疹或斑丘疹表現(xiàn)［18］。該結(jié)果提示DIE 患者及VIE 患者的皮疹表現(xiàn)可能與腸道病毒感染相關(guān)，腸道病毒感染與DIE 及VIE 的相關(guān)性需做進一步研究。

1.3 DIE與VIE鑒別診斷的非特異性檢查

1.3.1 DIE 與VIE 患者外周血中細(xì)胞因子的區(qū)別有研究通過檢測DIE 及VIE 患者外周血細(xì)胞因子類型及水平來區(qū)別兩種發(fā)疹性疾病的病因。HARI 等用ELISA方法檢測DIE以及VIE患者中血清中的IL-4、IL-5、IFN-γ，DIE 的患者的血清中IL-4或IL-5水平升高，未檢測出IFN-γ。在麻疹，風(fēng)疹和細(xì)小病毒感染患者的血清中檢測出IFN-γ 水平增加［19］。TOR?RES 等采用RT-PCR 方法對10 例藥疹患者（DIE5例，Stevens–Johnson 綜合癥2例，多型紅斑3例），10例VIE 患者的外周血單個核細(xì)胞中IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IFN-γ 和TNF-α mRNA 的表達進行測定，在藥疹及VIE 中IFN-γ 和TNF-α 均有升高，且在藥疹組升高的更明顯，藥疹組IL-2 明顯升高，而VIE 組IL-4明顯升高，且在藥疹組及VIE 組中均未檢測出IL-5［20］。上述研究中DIE 及VIE 外周血清及外周單個核細(xì)胞中的細(xì)胞因子差異較大，甚至產(chǎn)生相反結(jié)果。這與患者的病情階段，檢測方法，感染病毒、以及采取外周血標(biāo)本后進行實驗的時間的不同有關(guān)。對于DIE 及VIE 患者血清及外周血單個核細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子的差異仍需進一步研究。

STUR 等［21］利用ELISA 試劑盒測定42 例DIE 患者及VIE 患者sFasL 變化，結(jié)果顯示DIE 患者的sFasL 升高，且應(yīng)用β內(nèi)酰胺類藥物，別嘌呤醇，抗驚厥藥，喹諾酮類藥物引起的DIE 患者sFasL 升高，而應(yīng)用林可霉素的患者中sFasL 未見升高，VIE 患者和健康對照組的sFasl 未檢測出來，在2 例急性傳染性單核細(xì)胞增多癥，且同時攝入氨芐西林而發(fā)生發(fā)疹性疾病的患者血清中檢測到高水平的FasL。YAZI?CIOGLU 等［22］結(jié)果顯示，sFasL 水平中位數(shù)無明顯差異。sFasL 用于鑒別DIE 及VIE 尚有爭議，仍需進一步研究。

1.3.2 DIE 與VIE 外周血淋巴細(xì)胞及其亞群的區(qū)別 有研究通過鑒定外周血中淋巴細(xì)胞及其亞群來區(qū)分DIE 及VIE，YAZICIOGLU 等［22］研究10 例VIE及7 例DIE，結(jié)果顯示外周血白細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞絕對值無明顯差異；該研究還對DIE及VIE患者外周血CD3+/CD4+、CD3+/CD8+、CD19+、CD3+CD16+/CD56+（NK 細(xì)胞）細(xì)胞的絕對值及CD4+/CD8+比率進行檢測，結(jié)果顯示VIE組CD4+及CD19+細(xì)胞計數(shù)較DIE組高，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。發(fā)疹性疾病患者外周血中表達CLA 受體、CD3+CD45RO+，CD3+CD69+的細(xì)胞計數(shù)升高傾向診斷為DIE，表達CD4+以及CD19+的細(xì)胞計數(shù)升高傾向診斷為VIE。有可能將DIE及VIE區(qū)分開來。

1.3.3 DIE 與VIE 外周血嗜酸性粒細(xì)胞的區(qū)別多項研究均通過檢測外周血嗜酸性粒細(xì)胞的水平來區(qū)別DIE 及VIE，有研究表明外周血中嗜酸性粒細(xì)胞在發(fā)疹性疾病中升高傾向診斷為DIE［19，23］。DES?CHAMPS 等研究33 例DIE 及18 例VIE 患 者的嗜酸性粒細(xì)胞血癥的比率分別為36%及17%［16］，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；YAZICIOGLU 等［22］研究結(jié)果顯示，外周血嗜酸性粒細(xì)胞的絕對值在DIE 及VIE 之間無統(tǒng)計學(xué)差異，嗜酸性粒細(xì)胞對于DIE 及VIE 鑒別診斷的意義有爭議，仍需進一步研究。

1.3.4 DIE與VIE C反應(yīng)蛋白及肝酶的區(qū)別 有研究通過檢測DIE 患者及VIE 患者的C 反應(yīng)蛋白（CRP）及肝酶（AST/ALT）水平進行檢測，在一項33例DIE 及18 例VIE 的研究中，CPR 水平無統(tǒng)計學(xué)差異［16］。也有研究表明DIE 患者的CRP 水平較VIE 的高，但統(tǒng)計學(xué)上無明顯差異［1］。CRP對DIE及VIE的鑒別診斷的意義仍需進一步研究。有研究表明DIE患者AST/ALT增高程度低于較VIE患者AST/ALT增高程度，但差異在統(tǒng)計學(xué)上無意義［9，16］。肝酶水平升高可能更傾向診斷為VIE，但對其敏感性及特異性仍需進一步研究。

1.3.5 DIE 與VIE 患者皮疹處組織中細(xì)胞因子的區(qū)別 有學(xué)者研究DIE 及VIE 患者皮疹處組織切片中的細(xì)胞因子以區(qū)分DIE 及VIE，在應(yīng)用阿莫西林和別嘌呤醇的DIE 患者的組織切片中發(fā)現(xiàn)FasL 表達于基底層及以上，其水平與血清中FasL 水平一致，而應(yīng)用克林霉素的患者的FasL 僅表達于基底層，由病毒引起的VIE 患者的皮膚組織中未見到FasL［21，23］。有研究顯示9 例服用阿莫西林的DIE 患者組織切片表達FasL，5 例服用別嘌呤醇的患者中沒有檢測到FasL 的痕跡。也有研究表明VIE 患者組織切片中也表達FasL，DIE 及VIE 患者FasL 的表達水平無統(tǒng)計學(xué)差異［12，16，22，24］。該結(jié)果表明組織切片的FasL 可能與特定藥物相關(guān)，尤其是阿莫西林。組織FasL 可區(qū)分特定藥物引起的DIE 與VIE，但仍需進一步研究。

BELLINI 等［24］用免疫組化方法檢測組織切片中細(xì)胞因子，結(jié)果顯示顆粒酶B（GrB）、IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、INF-γ、穿孔素在DIE 及VIE 中均表達，IL-5表達在DIE中顯著增加，IL-5、穿孔素和顆粒酶B（GrB）在DIE 中表達高于VIE。IL-5、穿孔素和GRB在DIE 中的表達與DIE 的臨床特征和所涉及的藥物類型無明顯相關(guān)性。DESCHAMPS 等［16］研究發(fā)現(xiàn)，VIE 患者組織切片中IFN-γ、IL-1 受體α 水平高于DIE，IL-18BPa、IL-12 只在VIE中檢測出來。IL-5、穿孔素和顆粒酶B 升高有助于診斷為DIE，IL-18BPa、IL-12升高傾向診斷為VIE，但對于其鑒別DIE及VIE的敏感性及特異性但仍需做進一步研究。

有研究通過免疫組織化學(xué)方法檢查常規(guī)皮膚和DIE 和VIE 患者的皮膚活檢的切片中的Fas，發(fā)現(xiàn)Fas 在所有的切片中表達均陽性，且在皮膚的各層表達均無差異［21］。組織切片中的Fas 無法對DIE 及VIE進行區(qū)分。

1.3.6 DIE 與VIE 患者皮疹處組織中淋巴細(xì)胞及其表型的區(qū)別 在VIE及DIE組織活檢中，淋巴細(xì)胞數(shù)與密度在VIE 及DIE 之間無統(tǒng)計學(xué)差異［24］，CD3、CD4、CD8、CD20或CD30染色水平無統(tǒng)計學(xué)差異［24］。1.3.7 DIE 及VIE 皮疹處組織中嗜酸性粒細(xì)胞的區(qū)別 多項研究均通過檢測組織嗜酸性粒細(xì)胞的水平來區(qū)別DIE 及VIE，WANG 等［23］研究發(fā)現(xiàn)，10 例VIE患者中有2例嗜酸性粒細(xì)胞中度浸潤，10例DIE患者中6 例患者嗜酸性粒細(xì)胞中度到重度嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，但差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義，與既往研究結(jié)果一致［16，22，25］。嗜酸性粒細(xì)胞對于DIE 及VIE 鑒別診斷的意義仍需進一步研究。

1.3.8 DIE 及VIE 組織病理結(jié)果的區(qū)別 多項研究證明DIE 與VIE 之間的組織病理無明顯差異。DIE 患者及VIE 患者的組織病理變化，可表現(xiàn)為上皮性血管周圍炎和海綿狀皮炎，無明顯特異性，具體表現(xiàn)為表皮（角化過度，局灶角化不全，棘層肥厚（輕度），棘細(xì)胞層水腫，水腫性變性，淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤，界面空泡化改變，真皮乳頭層和網(wǎng)狀層（水腫，血管擴張，血管內(nèi)皮細(xì)胞，血管腔內(nèi)的嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，血管周圍浸潤淋巴細(xì)胞，肥大細(xì)胞，偶見嗜酸性粒細(xì)胞）［25］。

有研究顯示，DIE 較VIE 的表皮，真皮，血管變化程度重，但無統(tǒng)計學(xué)差異［25］。VIE 表現(xiàn)為只有真皮浸潤的比例大于DIE，DIE既有真皮浸潤又有表皮海綿樣水腫及界面皮炎的比例大于VIE［16，24］。上述研究表明DIE 患者組織病理更傾向表現(xiàn)為表皮、真表皮交接、真皮淺層均受累，而VIE患者組織病理更傾向為真皮的病理改變。但其對于DIE 及VIE 診斷的敏感性及特異性仍需進一步研究。

2 DIE及VIE臨床特點的區(qū)別

2.1 DIE 及VIE 臨床表現(xiàn)的區(qū)別 VIE 及DIE 患者的皮疹均可出現(xiàn)在軀干［1，5］及四肢，而面部、手部、足部及臀部出現(xiàn)皮疹更傾向診斷為VIE［1，28］。DIE 及VIE 均可有系統(tǒng)表現(xiàn)，一項關(guān)于表現(xiàn)為伴有系統(tǒng)癥狀的發(fā)疹性疾病患者的病因進行分析，其中82%患為VIE，10%為DIE，表明出現(xiàn)系統(tǒng)癥狀的急性斑丘疹患者傾向診斷為VIE，其中表現(xiàn)出發(fā)熱，咽痛，嘔吐，腹瀉，乏力，煩躁，厭食，結(jié)膜炎，咳嗽的患者更傾向診斷為VIE，惡心、關(guān)節(jié)痛、腹痛、耳痛和排尿困難在DIE 及VIE 的表現(xiàn)中無明顯差異［1］。瘙癢在兒童的DIE 及VIE 患者中無明顯差異，在成人DIE 患者中瘙癢較VIE患者普遍且更嚴(yán)重。

2.2 DIE 及VIE 皮疹形態(tài)學(xué)的區(qū)別 從臨床上對DIE 及VIE 進行鑒別主要依據(jù)皮疹的形態(tài)學(xué)、皮疹出現(xiàn)的時間及部位的變化，全身表現(xiàn)、是否伴有瘙癢、發(fā)病的季節(jié)、用藥史，接觸史等。DIE 及VIE 原發(fā)性皮損總結(jié)為7種表現(xiàn)：紅斑、丘疹-紅斑、斑丘疹-紅斑、紅斑-水皰、斑丘疹-紅斑-瘀點、紅斑-膿皰、風(fēng)團［9］。其中皮疹模式表現(xiàn)為紅斑-水皰瘀點、單獨表現(xiàn)為風(fēng)團時傾向診斷為VIE 表現(xiàn)為紅斑-丘疹的皮疹模式傾向診斷為DIE［28］。段昕所等人依據(jù)皮疹原發(fā)性損害、皮疹整體分布、皮疹疏密分布、皮疹分散與融合、疹間浮腫現(xiàn)象、多形態(tài)皮疹、皮疹移位現(xiàn)象鑒別診斷DIE及VIE，見表1。

表1 DIE及VIE皮疹形態(tài)學(xué)的區(qū)別

綜上所述，可依據(jù)臨床特點、實驗室檢查、外周血中及組織中的細(xì)胞因子以及參與免疫反應(yīng)的淋巴細(xì)胞表型、參與淋巴細(xì)胞類型、組織病理對DIE 及VIE 進行區(qū)別。對于血液及組織中的IL-5、FasL 升高、嗜酸性粒細(xì)胞升高傾向于診斷DIE 的研究結(jié)果仍有爭議，仍需進一步研究。肝酶升高、組織中IL-18BPa，IL-12升高診斷為VIE，組織中顆粒酶B、穿孔素升高可診斷為DIE、淋巴細(xì)胞表面的CLA 受體、CD3+CD45RO+，CD3+CD69+的細(xì)胞計數(shù)升高傾向診斷為DIE，針對這些結(jié)論，其診斷DIE 及VIE 的敏感性及特異性仍需進一步研究。