姜倩，陳慧，張麗，劉玉盒

蘭州大學第二醫(yī)院，蘭州730030

2 型糖尿?。═2DM）與橋本甲狀腺炎（HT）均是常見的內分泌疾病。T2DM 被認為是全球醫(yī)療保健系統(tǒng)的主要負擔［1］，2013 年中國成人糖尿病總患病率估計為10.9%，糖尿病前期人數(shù)占比35.7%［2］。HT是最常見的自身免疫性甲狀腺疾病，在普通人群中發(fā)病率為（3～15）/10 000人/年，其以甲狀腺組織自身抗體包括甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）或甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）陽性為特征［3］。研究顯示，甲狀腺疾病在普通人群中發(fā)病率約為6%，而10%～15%的糖尿病患者伴有甲狀腺疾病，T2DM 患者中自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）的患病率逐年上升［4-5］。因此，本研究旨在探討T2DM合并HT患者的臨床特征及甲狀腺自身免疫異常狀態(tài)對T2DM 患者胰島功能的影響，同時為T2DM 患者常規(guī)篩查甲狀腺功能及對合并HT的T2DM患者治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年10月—2019年3月于蘭州大學第二醫(yī)院內分泌科住院治療的T2DM 患者396 例。納入標準：①確診T2DM；②患者臨床資料完整；③符合1999 年WHO 糖尿病診斷標準。排除標準：①合并惡性腫瘤；②嚴重器官功能衰竭；③妊娠狀態(tài)；④精神疾病；⑤有明顯影響血糖的疾病。其中142 例同時符合HT 診斷標準：TG-Ab 或TPO-Ab至少一項超過參考值（正常參考值：TG-Ab＜60 U/mL，TPO-Ab＜60 U/mL）。分組：采用傾向值得分匹配法以年齡、糖尿病病程、既往胰島素使用時間、體質量指數(shù)（BMI）進行匹配，以2∶1 選取單純T2DM 組（222 例）和T2DM 合并HT 組（111 例）進行比較，其中單純T2DM 組男148 例、女74 例，平均年齡61.59歲。T2DM 合并HT 組男34 例、女77 例，平均年齡62.45 歲。根據抗體陽性情況進一步將T2DM 合并HT 組分為TG 單抗體陽性組（25 例）、TPO 單抗體陽性組（30例）及TG、TPO雙抗體陽性組（56例）。

1.2 研究方法 回顧性收集相關資料，包括年齡、性別、身高、BMI、心率、血壓（1 mmHg=0.133 kPa）、T2DM 病程、既往使用胰島素時間、合并癥、甲功、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、0 小時C 肽、餐后2 小時血糖、2 小時C 肽、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血肌酐、血尿酸、24小時尿蛋白定量（UTP）。其中各項化驗指標均為患者住院期間采集相關標本后送至我院生化室及核醫(yī)學科，由專人同批進行檢測。餐后2 小時血糖及C肽檢測方法為饅頭餐實驗：檢查的前1 d晚7點后禁食，不限制正常飲水，次日早晨空腹，抽空腹靜脈血后，食用饅頭（100 g 富強面粉制成），10 min內吃完，可與200～300 mL白開水同服，記錄吃第一口饅頭的時間，至2 h再次抽取靜脈血送檢。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計軟件。計量資料采用±s表示，兩組間比較采用t 檢驗，多組間比較用方差分析，采用LSD-t 法行組間兩兩比較；計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗?；祀s因素的校正采用Logistic 回歸分析，BMI 與T2DM患者中HT 發(fā)病的關系采用Pearson 相關分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 T2DM 合并HT 組與單純T2DM 組各項指標比較 T2DM 合并HT 組女性占比為69.37%（77/111），單純T2DM 組女性占比為33.33%（74/222），兩組相比，P＜0.05。與單純T2DM組相比，T2DM合并HT組BMI值降低，血尿酸水平降低，餐后2小時C肽降低，每日所需胰島素用量升高，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05），見表1。T2DM合并HT組較單純T2DM組更易合并糖尿病大血管病變（P＜0.05），見表2。

表1 T2DM合并HT組與單純T2DM組臨床及生化指標比較（ ± s）

表1 T2DM合并HT組與單純T2DM組臨床及生化指標比較（ ± s）

臨床及生化指標t P年齡（歲）糖尿病病程（年）使用胰島素時間（年）心率（次/min）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）BMI（kg/m2）HbA1c（%）FPG（mmol/L）C肽0 h（ng/mL）餐后2小時血糖（mmol/L）C肽2 h（ng/mL）血清肌酐（μmol/L）血尿酸（μmol/L）UTP（g/24 h）總膽固醇（mmol/L）甘油三酯（mmol/L）高密度脂蛋白（mmol/L）低密度脂蛋白（mmol/L）每日胰島素用量（U）T2DM合并HT組（n=142）62.45± 9.65 8.55± 7.29 3.21± 4.52 80.52±12.40 137.23±22.49 81.89±11.53 24.01± 2.68 8.80± 2.37 9.86± 4.04 1.35± 0.90 12.56± 5.23 2.87± 1.75 74.05±24.42 288.92±86.63 0.47± 1.43 4.42± 0.93 1.96± 1.17 1.23± 0.45 2.74± 0.78 27.68±20.03單純T2DM組（n=254）61.59±10.21 9.13± 7.49 3.20± 4.51 81.82±12.21 136.69±20.33 81.69±11.47 24.72± 2.63 8.65± 2.16 9.41± 3.72 1.54± 1.07 12.54± 5.03 3.41± 2.17 78.08±25.64 316.34±91.25 0.32± 0.50 4.42± 1.17 2.37± 2.75 1.18± 0.34 2.64± 0.98 22.51±18.67 0.738 0.672 0.026 0.912 0.224 0.155 2.264 0.607 1.021 1.641 0.039 2.291 1.375 2.628 1.058 0.891 1.891 0.911 0.952 2.321 0.461 0.502 0.979 0.362 0.823 0.877 0.024 0.544 0.308 0.102 0.969 0.023 0.170 0.009 0.292 0.059 0.059 0.364 0.342 0.021

表2 T2DM合并HT組與單純T2DM組并發(fā)癥比較［例（%）］

2.2 T2DM 合并HT 的主要獨立危險因素 以HT發(fā)生為因變量，通過單因素Logistic 回歸篩選出可能與HT 發(fā)病有關的因素，包括性別、BMI、餐后2 小時C 肽、血尿酸、每日使用胰島素劑量，將以上因素作為自變量納入多因素Logistic回歸分析模型，變量進入模型的方式采用逐步向前法。結果提示女性是T2DM 患者合并HT 的主要獨立危險因素（OR=4.544，P=0.000，95%CI：2.771～7.452），而BMI 與T2DM 患者中HT 的發(fā)病率呈負相關（в=-0.106，P=0.033，95%CI：0.817～0.991）。

2.3 不同甲狀腺抗體陽性患者一般資料及生化指標比較 TG 單抗體陽性組、TPO 單抗體陽性組、TG和TPO 雙抗體陽性組較單純T2DM 組女性比例增多（P 均＜0.05），TG 單抗體陽性組血尿酸水平低于單純T2DM 組（P＜0.05）。TG 單抗體陽性組和TG、TPO雙抗體陽性組較單純T2DM 組更易合并糖尿病大血管并發(fā)癥（P均＜0.05），見表3、4。

3 討論

糖尿病與HT 均為最常見的內分泌疾病，二者常合并存在。已有研究證實T1DM 患者易合并自身免疫性甲狀腺疾病，其中慢性自身免疫性甲狀腺炎最多見，有20%～51%的患者合并AITD［5］。T1DM 患者易合并HT 可能是由于兩者均為T 淋巴細胞介導的器官特異性自身免疫性疾病，T 淋巴細胞浸潤并破壞甲狀腺或胰腺組織為HT 或T1DM 發(fā)病的共同機制。目前T2DM與自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD）相關性的研究有限，有研究表明，T2DM 患者易合并AITD 可能與長期高血糖狀態(tài)、胰島素抵抗及炎性因子升高有關［6］。近年來，研究者逐漸認識到免疫系統(tǒng)在T2DM 發(fā)生發(fā)展中的重要作用。在T2DM 進展過程中，先天免疫、適應免疫或兩者均存在異常并相互作用，并且T2DM 發(fā)病與T 細胞過度活化和炎癥通路的激活有關，T2DM患者的T細胞異常分化在胰島素抵抗中起重要作用［7］。故而推測T2DM 與HT亦存在免疫相關發(fā)病機制上的共同點。

本研究采用傾向值得分匹配法，選取對T2DM患者C肽水平有影響的年齡、糖尿病病程、既往胰島素使用時間、BMI 作為匹配因素，通過減少混雜偏倚，增加研究結果可信度。由于納入患者部分已采用胰島素注射治療，故選取不受外源性胰島素干擾的C 肽水平評估患者胰島功能。研究結果顯示，合并HT 的T2DM 患者餐后2 小時C 肽較單純T2DM 患者降低，胰島β細胞儲備功能差，表明合并甲狀腺自身免疫異常的患者更易發(fā)生胰島β 細胞功能損傷。同樣，方媛等［8］對531 例單純T2DM 患者及227 例T2DM 合并HT 患者各項臨床指標分析顯示，T2DM合并HT 相比于單純T2DM 患者空腹及餐后2 小時C肽均下降，且合并HT 是T2DM 患者胰島功能差的獨立危險因素。禹亞麗［9］對81例新診斷的糖尿病患者在確診后12 個月時對其行TPOAb、TGAb 檢測及OGTT 試驗，發(fā)現(xiàn)合并甲狀腺自身抗體陽性的糖尿病患者較單純糖尿病患者HbA1c 與C 肽水平明顯降低，啟用胰島素治療時間有所提前。有研究者［10］提出與降糖藥物及改善生活方式控制血糖的T2DM 患者相比，需使用胰島素降糖的T2DM 患者中TPO-Ab陽性率明顯升高，并且合并HT，特別是TPO-Ab陽性的患者餐后2 小時C 肽水平降低更顯著。此與本研究所提示的合并HT 使得T2DM 患者胰島功能進一步衰竭相符。本研究結果顯示，T2DM 合并HT 患者每日所需胰島素較單純T2DM 患者高，原因可能有以下3 個方面：①T2DM 合并HT 患者胰島β 細胞破壞，自身胰島素分泌不足；②與HT 患者調節(jié)性B 淋巴細胞參與的免疫反應失調所致胰島素抵抗相關［11］；③T2DM 合并HT 患者出現(xiàn)亞臨床或臨床甲狀腺功能減退狀態(tài)時，對胰島素敏感性降低［12］。由此可見，合并甲狀腺自身免疫異常的T2DM 患者可能需更早地啟動胰島素治療。

表3 不同甲狀腺抗體陽性患者一般資料及生化指標比較

表4 單純T2DM組與不同抗體陽性HT合并T2DM組糖尿病并發(fā)癥比較［例（%）］

有研究者認為T2DM 大血管并發(fā)癥的發(fā)生與持續(xù)T 細胞活化相關［13］，本研究中合并HT 的T2DM 患者大血管并發(fā)癥的發(fā)病率較單純T2DM 患者多，推測HT 患者自身免疫狀態(tài)促進了T2DM 大血管病變的發(fā)生發(fā)展。本研究結果表明，TG 單抗體陽性組和TG、TPO 雙抗體陽性組較單純T2DM 組更易合并糖尿病大血管并發(fā)癥，同樣，鞠巍等［14］研究提示，TGAb、TPO-Ab 與糖尿病患者出現(xiàn)頸動脈粥樣硬化呈正相關。此外，本研究納入的T2DM 合并HT 的患者中有25 例患者（女性18 例）合并亞臨床甲狀腺功能減退（SCH），在科威特的一項研究中發(fā)現(xiàn)［12］，患有SCH 的女性表現(xiàn)出高致動脈粥樣硬化的特征。因此，合并HT 會增加T2DM 患者發(fā)生大血管并發(fā)癥的風險可能是自身免疫異常及甲功異常共同作用的結果，對這部分患者及時評估大血管病變情況并給予有效干預措施可減少心腦血管事件的發(fā)生率。

國外研究顯示，糖尿病患者中女性患者合并甲狀腺疾病的患病率是男性的2 倍以上［6］。既往研究表明［15］蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22 基因與女性患者同時存在T2DM 與HT 的風險增加有關。同樣我們的研究發(fā)現(xiàn)，女性T2DM 患者并發(fā)HT 是男性患者的2.26倍，并且性別為女性是T2DM 患者合并HT的主要獨立危險因素。

此外，本研究中T2DM 合并HT 患者血尿酸水平較單純T2DM 患者低，這與方媛等［8］研究結果一致，但研究發(fā)現(xiàn)，合并HT 的T2DM 患者血肌酐較單純T2DM 患者下降，故認為是由于腎臟排泄增多所致血尿酸水平減低，但本研究中兩組人群血肌酐無明顯差異，因此推測，兩組間血尿酸水平差異與胰島功能相關。TANG等［16］對1 021例T2DM患者進行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT），以0～30 min 和0～120 min 胰島素—葡萄糖曲線下面積比值作為胰島素分泌功能指標，結果提示T2DM患者的血清尿酸（sUA）與殘余胰島β 細胞功能之間存在獨立的正相關，血清尿酸水平高的患者在發(fā)病早期胰島素分泌能力強于血清尿酸水平低的患者。由于氧化應激是胰島β細胞功能損傷的重要因素，而尿酸是血液中的主要抗氧化物質，故該研究者推測尿酸的抗氧化作用可能對T2DM 患者胰島β 細胞功能具有保護性。血尿酸水平升高也可能是胰島素抵抗的結果，胰島素抵抗時靶器官對胰島素的需求量更大，胰島素分泌增加可以被認為是克服胰島素抵抗的一種代償反應，單純T2DM 組由于胰島功能衰退較T2DM 合并HT組緩慢，故胰島素抵抗時C肽水平更高，血尿酸水平更高。導致兩組間BMI水平差異的原因需進一步探究，可能與兩組患者性別比例構成不同等因素相關。

有研究提示［17］HT 合并谷氨酸脫羧酶自身抗體（GADA）陽性的人群胰島β 細胞胰島素分泌及儲備功能下降，發(fā)展為臨床糖尿病的風險增高，由于本研究納入的T2DM 患者均未檢測GADA，所以我們可能將成人潛在自身免疫性糖尿病患者納入研究，這有可能對我們所探討的甲狀腺自身免疫狀態(tài)對T2DM 各項指標的影響產生混雜偏倚，后續(xù)研究中需控制相關混雜因素。

現(xiàn)有研究證實，糖尿病患者如合并甲狀腺自身免疫異常，可使血糖、血脂更難以控制，促進糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，同樣有證據表明，血糖控制欠佳可增加甲狀腺自身免疫異常的風險［6］。由此可見，糖尿病與甲狀腺自身免疫狀態(tài)密切相關且相互影響。本研究結果提示，HT 的存在使得T2DM 患者胰島功能更差，更易合并大血管并發(fā)癥，性別為女性是T2DM 患者合并HT 的主要獨立危險因素。以上結論均印證了糖尿病患者進行常規(guī)甲狀腺疾病篩查的必要性，且合并HT 的T2DM 患者可能需要更早地啟動胰島素治療。定期追蹤糖尿病患者甲狀腺功能變化，及時給予適當干預措施，可對改善糖尿病患者預后提供幫助。