王碩，宋永祥，羅倩，劉陽

遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，貴州遵義563100

胸腺瘤是最常見的發(fā)生于前縱隔的上皮腫瘤，發(fā)病率約為1.5/百萬人［1-4］。手術切除腫瘤是初次發(fā)病的胸腺瘤患者最有效的治療方式，并且切除腫瘤的完整程度是最重要的預后影響因素［2，4-6］。胸腺瘤的復發(fā)率為10%～29%，并且初次發(fā)病數(shù)年后仍可復發(fā)，，即使在首次完整切除腫瘤的胸腺瘤患者中復發(fā)率仍較高（10%～30%）［1，3，7］。胸腺瘤出現(xiàn)復發(fā)時間較晚［2，6，8-9］，且復發(fā)類型多［2，4-5，8］，對復發(fā)胸腺瘤治療方案進行全面綜合評估難度較大。目前，臨床并沒有針對胸腺瘤復發(fā)的治療指南，且研究者對復發(fā)胸腺瘤治療方式的選擇存在一定爭議。2020 年5月-10月，我們基于文獻分析比較了接受胸腔鏡腫瘤切除術和非手術療法治療的復發(fā)性胸腺瘤患者預后，現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 根據PRISMA 聲明系統(tǒng)檢索了 Pubmed、Cochrane 圖 書 館、EMBASE 數(shù)據 庫 中1990 年-2020 年的研究。搜索詞包括thymoma、relapse、recrudescence、recurrences 或 recurrent。納入標準：①比較胸腺瘤復發(fā)后的手術治療和保守治療方式的療效；②研究必須為隨機對照研究（rct）或隊列研究（cohort study）；③納入詳細研究數(shù)據，如患者5年或10年生存率、復發(fā)率、手術治療或非手術治療病理數(shù)等。排除標準：①同一篇文章未說明是否采用手術治療或保守治療；②數(shù)據重復；③沒有報告可用的數(shù)據；④案例報告、綜述及其他非實驗性研究；⑤只描述初次發(fā)病的胸腺瘤，而未描述胸腺切除術后復發(fā)型胸腺瘤。

1.2 文獻篩選、數(shù)據處理及質量評價方法 由2 位評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量。如遇分歧則討論解決或交由第三方協(xié)助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發(fā)表雜志及時間等；②研究設計類型及質量評價的關鍵要素；③試驗組與對照組患者的基本情況，包括納入例數(shù)、性別比例、年齡等；④結局指標。我們通過STROBE 聲明來對納入研究進行meta 分析。根據流行病學觀察性研究報告（STROBE）聲明，對納入研究的方法學質量進行了客觀評估。5 年或10 年病死率的標準誤差按公式（a 表示 5 年或 10 年生存率；n表示樣本量）計算。每項研究均計算手術治療和非手術治療患者的5 年或10 年生存率差異，差值的標準誤差（SE）計算為（SE1 表示手術組5年或10年生存率；SE2表示非手術組5年或10年生存率）。

1.3 統(tǒng)計學方法 研究中的所有統(tǒng)計學檢驗均為雙側檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。使用Review Manager（Biostat Inc，Englewood，NJ）進行數(shù)據分析。采用Cochrane Q 檢驗分析各研究間有無異質性。同時結合I2值定量評價異質性的大小，I2＜25%、25%～50%和＞50%分別代表低、中、高程度的異質性。若各個研究間存在高度異質性，使用固定效應模型進行Meta 分析，否則使用隨機效應模型。通過效應量和標準誤繪制漏斗圖來分析納入文獻是否存在發(fā)表偏倚，并使用Begg’s 秩相關法來檢驗漏斗圖的不對稱性。

2 結果

最終檢索納入14 篇標準文獻，納入病例均為回顧性病例，均通過STROBE 聲明的檢查表進行質量評價。14 篇文獻共納入441 例復發(fā)性胸腺瘤患者，其中246 例（55.0%）行腹腔鏡腫瘤切除術，95 例行非手術治療（放、化療）。其中7 篇報道胸腺瘤患者首次治療后的5年生存率，6篇報道胸腺瘤患者首次治療后的10年生存率，11篇報道復發(fā)胸腺瘤患者的5 年生存率，3 篇報道復發(fā)胸腺瘤患者的10 年生存率。

14篇文獻中患者首次腫瘤切除后復發(fā)率5.2%±7.3%，復發(fā)間隔時間2～242個月。復發(fā)后再次手術時腫瘤完整切除率19.3%±25.6%。手術治療復發(fā)患者放、化療占比分別為29.4% ± 40.5%、28.8% ±39.8%；非手術治療復發(fā)患者放、化療占比分別為60.1%±31.1%、58.5%±32.8%。

復發(fā)后接受胸腔鏡手術治療患者中，首次胸腺切除術后5、10 年生存率分別為 81.9% ± 11.3%、66.7%±21.0%。復發(fā)手術治療后5、10年生存率分別為70.6% ± 15.9%、50.3% ± 25.1%。復發(fā)后接受非手術治療的患者中，首次胸腺切除術后5、10年生存率分別為48.0% ± 20.07%、23.4% ± 18.2%，復發(fā)治療后5、10 年生存率分別為36.7%±22.3%、31.2%±27.0%。

復發(fā)后患者5 年生存率的分析結果異質性價高（I2=70%），剔除 2 篇報道［1，9］后異質性明顯下降（I2=43%），與非手術治療患者比較，手術治療復發(fā)胸腺瘤患者的預后更好（隨機效應模型合并RE 值結果為0.35，其上下限為0.20和0.49，P＜0.005）。

本研究納入文獻并無明顯的發(fā)表偏倚。

3 討論

本研究選擇1991 年—2020 年期間發(fā)表的14 篇隊列研究文章進行分析，共納入441例患者，其中行手術治療患者246 例，非手術治療患者共195 例，結果發(fā)現(xiàn)，在胸腺瘤復發(fā)后，手術治療患者的5、10 年生存率均優(yōu)于非手術治療者。共8篇文章說明了完整切除的手術例數(shù)，手術治療患者中行腫瘤完全切除的患者占19.3%±25.6%。盡管在手術組患者中并不是所有患者都行完全切除，且輔助放化療的比例較低，但其5 年及10 年生存率仍優(yōu)于非手術組患者，這在另一方面說明了手術切除腫瘤的有效性及必要性。同時研究［4，6，18-21］表示，與部分切除或非手術治療的患者比較，行完整腫瘤切除的患者通常預后更好。因此，對于復發(fā)型胸腺瘤患者，應盡早行手術治療，術中應盡可能完整切除病灶。

本研究所納入的文獻并沒有具體描述其手術組患者的納入標準，美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南［22］指出，對于局部復發(fā)、單側區(qū)域復發(fā)的胸腺瘤患者，可考慮行手術治療。因此對于復發(fā)性胸腺瘤的手術指征需進行明確。臨床建議將手術指征定為：局限于胸腔內（局部復發(fā)、區(qū)域復發(fā)及肺內的轉移）的復發(fā)性胸腺瘤，經影像學評估后可以切除（未廣泛侵犯胸腔內器官，未累及心臟或大血管），身體條件可以耐受手術［6，23-27］。但具體的手術指征仍需進一步探討。

分期及病理分型是胸腺瘤預后的重要影響因素［11，20，28］，其中Ⅰ、Ⅱ期通常預后較好，而Ⅲ、Ⅳ期胸腺瘤患者通常預后較差，且在初次治療后復發(fā)概率較大；在病理分型中，B2、B3 以及C 型胸腺瘤相較于A，AB 以及B1 型胸腺瘤，通常有更強的侵襲性，因此B2、B3及C型胸腺瘤患者的預后較差。本研究納入病例中，Ⅲ期患者占比較大，這表示初次就診時被診斷為Ⅲ期胸腺瘤的患者復發(fā)概率較大，同時病理分型為B2、B3 型的胸腺瘤患者占比較多，表示初次發(fā)病時病理分型為B2、B3型胸腺瘤患者的復發(fā)概率較大。因此，對于Ⅲ期、Ⅳ期胸腺瘤患者以及病理分型為B2、B3型的胸腺瘤患者，應盡早行手術治療，并且術中應盡量完整切除腫瘤，降低復發(fā)概率。同時術后應嚴格隨訪，以便在發(fā)現(xiàn)胸腺瘤復發(fā)后及時行相關治療。

在因胸腺瘤復發(fā)而再次行手術治療的患者中，部分患者無法行的R0切除，并且再次手術后復發(fā)的風險仍較大，因此復發(fā)型胸腺瘤患者的術后輔助治療同樣重要。理論上復發(fā)型胸腺瘤患者在手術后行輔助治療可以改善預后并降低再次復發(fā)的風險［29］。術后輔助治療的方式包括化療、放療，其中最常使用的是放療。然而，復發(fā)型胸腺瘤患行術后輔助治療的比例并不高，HAMAJI 等［7］指出，復發(fā)型胸腺瘤患者在手術治療后行輔助化療及放療的比列很低，分別占手術治療患者的20.4% ± 32.7%和20.9% ±32.8%。Bae 等［30］報道復發(fā)型胸腺瘤患這行術后輔助治療可在一定程度上降低再次復發(fā)的風險。FIORELLI等［29］的研究表明復發(fā)性胸腺瘤在行根治性切除（R0）后使用輔助治療能夠改善其預后。對于復發(fā)型胸腺瘤，術后輔助治療作為復發(fā)性胸腺瘤綜合治療中的一部分，能夠在一定程度上降低再次復發(fā)的風險，但是對于能否改善預后還存有爭議。

對于發(fā)病率較低的疾病，薈萃分析是進行評估的行之有效工具，但這受到原始研究的限制。本研究中漏斗圖的分析表示本研究并不存在發(fā)表偏倚。但本研究尚存在納入原始研究的樣本量相對較小且沒有前瞻性或隨機對照研究等缺點。

綜上所述，與非手術治療比較，手術治療的復發(fā)性胸腺瘤患者的生存率較高，預后較好。因此，對于復發(fā)性胸腺瘤患者盡早行根治性腫瘤切除（R0）以獲得更好的預后。同時，在復發(fā)型胸腺瘤患者行手術治療后是否需行進一步放化療仍需要進一步研究。