李敏朋，許斌，俞淵，潘孟，陸世鋒，廖軻，范芳，周彥汛，常明，陳偉棠

廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西南寧530023

隨著中國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，居民保健意識的增強，社會步入老齡化及醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)展，小肝癌（腫瘤直徑≤3 cm）的檢出率越來越高［1-2］。目前肝癌的治療方法有肝切除術(shù)、局部消融治療、介入栓塞、肝移植等，但治療后患者的預(yù)后依然不佳［3-4］。與老年肝癌患者比較，老年小肝癌患者合并肝硬化的比例低，肝功能及肝功能儲備方面相對較好，治療效果較好［5-6］。近年，老年膈頂部原發(fā)性小肝癌的發(fā)病率逐年升高。射頻消融（RFA）治療局灶性肝癌的有效性已被大量臨床研究所證實［7］。但RFA 對老年膈頂部原發(fā)性小肝癌治療效果相關(guān)報道較少。我們回顧性分析77 例RFA 治療的膈頂部原發(fā)性小肝癌老年患者的臨床資料，分析其治療效果?，F(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科2011年3月-2014年7月間收治的146例膈頂部原發(fā)性小肝癌老年患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60 歲；②按照原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011 年版）確診為原發(fā)性肝癌；③腫瘤位于肝臟ⅠVa、Ⅶ、Ⅷ段，均為單個腫瘤，腫瘤直徑≤3 cm；④經(jīng)影像學(xué)檢查排除門靜脈癌栓及或肝靜脈癌栓；⑤肝功能Child-Pugh A 或B 級，凝血酶原活動度＞50%；⑥無或者少量腹水；⑦確診后未行其他治療；⑧隨訪資料保留完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有其他部位腫瘤病史；②患者全身情況差，大量腹水，無法手術(shù)切除、RFA 或術(shù)后可能并發(fā)癥較多；③患者有重要臟器疾病如心、肺、肝、腎嚴(yán)重功能障礙不能耐受手術(shù)者；④凝血酶原時間延長超過3 s，有出血傾向者；⑤存在肝外轉(zhuǎn)移或門靜脈系統(tǒng)轉(zhuǎn)移者。

146 例患者分為觀察組77 例和對照組69 例。觀察組中男53 例、女24 例，年齡（71.84 ± 6.93）歲，腫瘤結(jié)節(jié)77 個，腫瘤直徑（1.87± 0.63）cm；對照組中男50 例、女19 例，年齡（73.20 ± 6.02）歲；腫瘤結(jié)節(jié)69個，腫瘤直徑（1.85±0.59）cm。兩組在性別比例、年齡、腫瘤直徑等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)同意，納入者或其家屬簽署知情同意書。

1.2 超聲引導(dǎo)經(jīng)皮肝穿刺RFA 治療方法 觀察組患者均行超聲引導(dǎo)經(jīng)皮肝穿刺RFA 治療［8］。射頻治療儀采用美國邁德S-1500射頻治療儀，治療前行超聲造影確定消融病灶，并用嗎啡10 mg+曲馬多100 mg肌注基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛，超聲引導(dǎo)下決定穿刺點，常規(guī)消毒穿刺點，2%利多卡因局部浸潤麻醉，消融針采用爪形針或單針。將消融針依照腫瘤長徑插入最底部然后進(jìn)行消融，射頻功率為130～150 W，消融范圍直徑3 cm，時間為15～20 min。在消融過程中全程實時觀察腫瘤病灶消融情況，當(dāng)肝臟腫瘤完全變?yōu)閺娀芈?，且強回聲區(qū)域的直徑均超過原腫瘤直徑1.0 cm時視為治療完成。消融區(qū)域溫度上限設(shè)置為120 ℃，消融結(jié)束時將針尖加熱至80 ℃取針。治療后予監(jiān)護(hù)、吸氧及護(hù)肝等處理。術(shù)后次日復(fù)查超聲造影或增強CT了解病灶消融情況，如提示病灶殘留或者消融不完全則需再次行RFA 治療，直至完全滅活腫瘤病灶。對照組于全身麻醉下開腹行肝腫瘤切除術(shù)，69 例患者腫瘤均被完整切除，切緣距離腫瘤病灶均超過1.0 cm，確保切緣無腫瘤殘留。切除后徹底止血，標(biāo)本送病理檢查，術(shù)后予監(jiān)護(hù)、吸氧、抗感染、護(hù)肝等處理。

1.3 觀察指標(biāo)及觀察方法 ①觀察并記錄兩組手術(shù)時間、圍手術(shù)期并發(fā)癥（發(fā)熱、膽漏、腹水、胸腔積液、肝功能衰竭、肺栓塞、出血及鄰近臟器損傷）發(fā)生情況及住院天數(shù)；②分別于術(shù)前、術(shù)后第1天、術(shù)后第3 天檢測血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（T-BIL），于術(shù)前、術(shù)后第3 天檢測血清白蛋白（ALB），于術(shù)前、術(shù)后 1 月檢測血清甲胎蛋白（AFP）；③隨訪并測算兩組患者治療后 1、2、3、5 年累積總體生存率、復(fù)發(fā)率及無瘤生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計量資料以表示，組間差異性檢驗采用t檢驗；兩個獨立樣本率之間的比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-meier 法行“生存分析函數(shù)”和“風(fēng)險函數(shù)”分析患者生存情況及風(fēng)險情況。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)時間、住院天數(shù)比較 觀察組住院天數(shù)（6.99±1.04）d、手術(shù)時間（27.42±8.28）min，對照組分別為（11.42 ± 2.28）d、（94.59 ± 15.97）min，二者比較，P均＜0.05。

2.2 兩組圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生情況 觀察組圍術(shù)期并發(fā)癥為發(fā)熱（≥38.2 ℃）3 例、腹水1 例、胸腔積液1例，對照組出現(xiàn)發(fā)熱11例、膽漏5例、腹水4例、胸腔積液3例、肺栓塞1例，發(fā)熱、膽漏的發(fā)生率高于觀察組（P＜0.05）。對照組圍手術(shù)期總并發(fā)癥發(fā)生率高于觀察組（P＜0.05）。

2.3 兩組患者圍術(shù)期肝功能指標(biāo)比較 術(shù)前、術(shù)后第 1 天、術(shù)后第 3 天兩組血清 ALT、AST、T-BIL 水平見表1。與對照組比較，術(shù)后第1、3 天，觀察組血清ALT、AST、T-BIL 水平降低（P 均＜0.05）。觀察組術(shù)前、術(shù)后第 3 天血清 ALB 分別為（36.11 ± 3.21）、（33.77±3.91）g/L，對照組分別為（36.75±2.47）、（25.04±4.05）g/L，與對照組比較，術(shù)后第3天觀察組血清ALB 水平升高（P＜0.05）。觀察組術(shù)前、術(shù)后1 月血清 AFP 分別為（410.88 ± 49.28）、（17.94 ±5.52）ng/mL，對照組分別為（396.63 ± 53.11）、（18.89± 2.18）ng/mL。

表1 圍術(shù)期兩組血清ALT、AST、T-BIL水平（）

表1 圍術(shù)期兩組血清ALT、AST、T-BIL水平（）

組別n ALT（U/L）AST（U/L）T-BIL（μmol/L）觀察組術(shù)前術(shù)后第1天術(shù)后第3天對照組術(shù)前術(shù)后第1天術(shù)后第3天77 29.09± 6.18 94.21±17.64 58.45±10.77 24.21± 5.11 99.35±19.67 54.82± 6.51 21.32± 4.42 61.24±10.36 31.25± 1.41 69 30.26± 6.41 154.31±34.10 104.32±27.61 25.76± 4.61 132.68±33.13 109.05±29.18 21.74± 3.83 87.11±17.03 46.54± 5.31

2.4 兩組術(shù)后1～5 年累積總體生存率、復(fù)發(fā)率及無瘤生存率比較 觀察組術(shù)后1、2、3、5 年的累積總體生存率分別為100%（77/77）、84.42%（65/77）、76.62%（59/77）、63.64%（49/77），對照組分別為98.55%（68/69）、82.61%（57/69）、73.91%（51/69）、63.77%（44/69）。觀察組術(shù)后 1、2、3、5 年復(fù)發(fā)率11.69%（9/77）、31.17%（24/77）、38.96%（30/77）、59.74%（46/77），對照組分別為 10.14%（7/69）、33.33%（23/69）、40.58%（28/69）、57.97%（40/69）。觀察組術(shù)后1、2、3、5 年無瘤生存率分別為88.31%（68/77）、68.83%（53/77）、61.04%（47/77）、40.26%（31/77），對照組分別為89.86%（62/69）、66.67%（46/69）、59.42%（41/69）、40.58%（28/69）。兩組術(shù)后1、2、3、5 年累計生存率、復(fù)發(fā)率及無瘤生存率間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.5 術(shù)后兩組生存及風(fēng)險情況比較 術(shù)后兩組生存情況及風(fēng)險情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。

3 討論

既往研究認(rèn)為，手術(shù)切除是小肝癌患者根治性治療的金標(biāo)準(zhǔn)，腹腔鏡肝癌切除手術(shù)已經(jīng)在臨床廣泛開展。RFA 作為肝癌的一種根治性治療手段，臨床上應(yīng)用時創(chuàng)傷小、患者恢復(fù)快，操作簡單且操作時間短，經(jīng)濟(jì)費用低，可重復(fù)性強［9］。且肝癌切除術(shù)后創(chuàng)傷大于RFA。膈頂部腫瘤因腫瘤位置較高，解剖關(guān)系復(fù)雜，腹腔鏡下難以充分暴露，切緣可能不夠，因此常需開腹手術(shù)徹底切除。RFA 是利用物理方法即熱能滅活腫瘤組織，其原理是通過電極針頂部與負(fù)極板在人體形成的電流回路，不斷改變方向的電流使肝癌及周圍組織中的離子和極性大分子振蕩，摩擦生熱并傳導(dǎo)到四周，將靶區(qū)的溫度控制在有效治療溫度范圍內(nèi)并維持一定時間滅活腫瘤細(xì)胞［10-11］。除物理殺傷腫瘤細(xì)胞，機體在高溫下免疫系統(tǒng)的激活、腫瘤供血血管的損傷及生物活性物質(zhì)的產(chǎn)生均有助于殺傷腫瘤細(xì)胞和抑制腫瘤細(xì)胞生長［12］。

老年肝癌患者常伴有肝硬化，自身機體處于衰老階段，身體各種機能下降，抗打擊能力較低，且有些患者合并有高血壓，糖尿病等基礎(chǔ)疾病，開腹手術(shù)損傷較大，患者術(shù)后恢復(fù)期較長。因此，老年肝癌患者更適合采用RFA 做根治性治療。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，RFA 治療可降低圍術(shù)期發(fā)熱和膽漏的風(fēng)險，但是在腹水、胸腔積液、肝功能衰竭、肺栓塞、出血、鄰近臟器損傷等圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率上并無顯著差別，這可能是因為手術(shù)切除存在感染的風(fēng)險，而感染會導(dǎo)致患者發(fā)熱；此外手術(shù)切除腫瘤的過程中可能會損傷膽道，從而導(dǎo)致膽漏的發(fā)生。同時，RFA 相比于手術(shù)切除可以降低患者術(shù)后第 1、3 天的血清 ALT、AST、T-BIL 水平，并且在術(shù)后第3 天升高血清ALB 水平，而在AFP 水平上則未表現(xiàn)出明顯差異，這可能是因為RFA 在破壞肝癌組織細(xì)胞的同時對正常肝細(xì)胞的損傷極小，而手術(shù)過程中在切除腫瘤組織的同時會損傷大量周圍正常肝細(xì)胞，導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶異常升高甚至出現(xiàn)肝功能異常的情況。預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)，RFA 與手術(shù)切除相比，兩者的累積總體生存率、復(fù)發(fā)率、及無瘤生存率、生存情況以及風(fēng)險情況均無統(tǒng)計學(xué)差異。曾鵬等［13］報道小肝癌患者 1、2、3、4、5 年累積總體生存率分別為95.4%、85.4%、65.9%、54.7%、39.9%。馬履翔等［14］采用RFA 治療直徑≤3 cm 的肝癌患者，結(jié)果 1、2、3年總生存率分別為84.5%、65.5%和44.8%，而肝切除術(shù)組則分別為85.7%、67.3%和46.9%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。張漢洋等［15］比較經(jīng)皮RFA 與腹腔鏡肝切除術(shù)治療原發(fā)性小肝癌的療效及預(yù)后，發(fā)現(xiàn)累積生存期和無瘤生存期無明顯差異。國外有文獻(xiàn)報道［16］，采用Meta分析比較了RFA 和腹腔鏡肝切除術(shù)治療小肝癌的療效，發(fā)現(xiàn)腹腔鏡肝切除術(shù)組患者累積生存期、無瘤生存期較長，局部復(fù)發(fā)率較低，但RFA 的并發(fā)癥發(fā)生率較低，手術(shù)時間和住院時間較短。與國內(nèi)文獻(xiàn)對比，本研究腫累積生存期和無瘤生存期類似；與國外文獻(xiàn)相比，本研究中無瘤生存期偏高，可能與本研究的消融范圍足夠大有關(guān)，RFA要達(dá)到良好的治療效果必須有足夠的消融范圍，小肝癌向腫瘤周圍肝組織浸潤1 cm 的發(fā)生率是60%，所以，當(dāng)消融范圍達(dá)不到腫瘤周圍1cm時，即有可能殘留有活力的腫瘤組織。其原因有：①部分肝癌患者有肝硬化背景，肝臟內(nèi)部回聲彌漫紊亂，使得腫瘤與較大肝硬化結(jié)節(jié)分辨困難。②同時腫瘤位于膈頂或鄰近結(jié)腸、心臟、第二肝門等重要解剖結(jié)構(gòu)，為避免損傷重要臟器而有所顧忌，消融范圍不能覆蓋到腫瘤病灶外側(cè)0.5～1 cm 肝組織［17］。③靠近腫瘤病灶有大血管或者腫瘤附近較大的囊腫會產(chǎn)生熱沉降效應(yīng)或帶走消融針的能量，導(dǎo)致消融能量難以聚集而影響治療效果［18］。④患者在治療過程中，因為呼吸急促及幅度大，導(dǎo)致針道移位，消融區(qū)域偏離腫瘤病灶。因此治療經(jīng)驗是：①RFA 操作醫(yī)師必須熟悉肝臟解剖，與有經(jīng)驗的超聲科醫(yī)師一起尋找病灶；②通過延長消融時間可以達(dá)到擴大消融范圍；③術(shù)前安撫患者，消除緊張情緒并使用足量的止痛藥物；④術(shù)后1周復(fù)查CT、MRI或超聲造影，如果病灶仍有血供消融范圍不夠則再次行RFA。因本研究為小樣本的病例回顧性研究，有待今后開展更大樣本量的多中心多因素研究，從而對RFA 治療膈頂部直徑≤3 cm 的肝癌進(jìn)行準(zhǔn)確的驗證，并制定個體化的RFA方案及優(yōu)化的治療策略。綜上所述，對于直徑≤3 cm 的無手術(shù)意愿的膈頂部小肝癌老年患者，超聲引導(dǎo)經(jīng)皮肝穿刺RFA 可作為一種選擇，治療效果較好。