安慧杰，高珊

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院，北京100016

隨經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、人們生活方式改善及全面二胎政策放開，妊娠期糖尿?。℅DM）的發(fā)病率越來越高。研究［1］顯示，妊娠期血糖控制不佳，尤其是波動(dòng)性高血糖與巨大兒、新生兒低血糖、胎兒生長(zhǎng)受限、胚胎發(fā)育異常、早產(chǎn)、流產(chǎn)、難產(chǎn)、羊水過多及胎死宮內(nèi)等不良妊娠結(jié)局有關(guān)。與傳統(tǒng)的自我末梢血糖監(jiān)測(cè)（SMBG）相比，持續(xù)性動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（CGMS）可提供完整的血糖波動(dòng)曲線［2-3］，有助于分析患者血糖波動(dòng)原因，更好的指導(dǎo)和優(yōu)化臨床決策。糖尿病患者血糖波動(dòng)管理專家共識(shí)［4］指出，血糖波動(dòng)與受損胰島β細(xì)胞的功能、飲食、降糖藥物等有關(guān)，此外，不規(guī)律飲食運(yùn)動(dòng)、治療依從性差、情緒應(yīng)激、睡眠障礙、酗酒、感染等也是導(dǎo)致患者血糖波動(dòng)增加的因素。目前有關(guān)血糖波動(dòng)的報(bào)道多數(shù)來源于對(duì)2 型糖尿病患者的研究，部分研究將1、2型糖尿病合并，關(guān)于GDM 患者妊娠期血糖波動(dòng)的影響因素相關(guān)研究較少。目前國內(nèi)未有文獻(xiàn)報(bào)道GDM 患者血糖波動(dòng)與體質(zhì)量指數(shù)（BMI）的相關(guān)性。2014 年1 月-2019年12月，我們采用CGMS監(jiān)測(cè)GDM 患者的孕期連續(xù)72 h 血糖波動(dòng)，分析其與孕前BMI 的相關(guān)性，為GDM的個(gè)體化、精細(xì)化診治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集 2014 年 1 月-2019 年 12 月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院西區(qū)內(nèi)分泌科住院治療的GDM 患者97例。納入標(biāo)準(zhǔn)：孕周24～28周，符合中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）GDM 診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。排除標(biāo)準(zhǔn)：1 型糖尿病、繼發(fā)性糖尿病、2型糖尿病、監(jiān)測(cè)期間需要啟動(dòng)胰島素治療的GDM、甲狀腺功能亢進(jìn)、肝腎功能不全、合并其他系統(tǒng)疾病、合并其他妊娠合并癥。97 例患者分為正常體重（孕前BMI 18.5～23.9 kg/m2）者35 例（正常組）、超重或者肥胖（孕前BMI≥24.0 kg/m2）者62 例（超重組），正常組年齡（30.8±4.0）歲，孕周（22.6±7.7）周，BMI（20.3 ± 3.1）kg/m2；超重組年齡（31.5 ±5.5）歲，孕周（23.7±7.3）周，BMI（28.5±3.7）kg/m2。兩組年齡差異無統(tǒng)計(jì)意義。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，納入者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 兩組血糖控制及動(dòng)態(tài)血糖檢測(cè)方法 兩組患者在動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)初期即接受規(guī)范飲食、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，根據(jù)患者孕前BMI、孕周等計(jì)算每日所需總熱量，按照碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)分別以45%～50%：25%：25%～30%分配，患者每日分早、午、晚三正餐，同時(shí)上午、下午、睡前輔以加餐，加餐食物以牛奶、無糖酸奶、水果、堅(jiān)果、全麥面包為主，餐后步行約20 min，采集治療首日兩組清晨空腹外周血，通過全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀檢測(cè)血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、尿酸（UA），采用高效液相色譜法測(cè)定糖化血紅蛋白（HbA1c）；采用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（CGMS）對(duì)孕婦進(jìn)行72 h 血糖監(jiān)測(cè)，觀察并記錄兩組平均血糖波動(dòng)水平（MBG）、平均血糖標(biāo)準(zhǔn)差（SDBG）、有效血糖波動(dòng)頻率（FGE）、平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）、最大血糖波動(dòng)幅度（LAGE）、日間血糖平均絕對(duì)差（MODD）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（p25，p75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。分別以LAGE、MODD 為因變量，以年齡、孕周、BMI、總膽固醇、甘油三酯、尿酸、HbA1c 等為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析，分析GDM 患者血糖波動(dòng)的影響因素，以LAGE 為因變量，以年齡、孕周、總膽固醇、甘油三酯、尿酸、HbA1c 為自變量，進(jìn)行多元線性回歸分析，PEARSON 相關(guān)性分析其與BMI 的相關(guān)性。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

正常組 MBG 為（5.48 ± 0.49）mmol/L、SDBG 為0.72（0.56，0.94）mmol/L、FGE 為 5.0（4.0，7.0）mmol/L、MAGE 為（1.76 ± 0.71）mmol/L、LAGE（3.45 ± 1.25）mmol/L、MODD（0.62 ± 0.21）mmol/L，超重組分別為 5.56 ± 0.60、0.80（0.67，1.15）、5.0（4.0，6.0）、2.15 ± 1.04、4.03 ± 1.37、0.73 ±0.27。兩組血清 TC、TG、LDL-C、UA 及 HbA1c 水平見表1，與正常組比較，超重患者HbA1c、LAGE、MODD、UA升高（P均＜0.05）。

表1 兩組血清TC、TG、LDL-C、UA及HbA1c水平（-x± s）

PEARSON相關(guān)性分析結(jié)果顯示，LAGE、MODD均與GDM患者BMI呈正相關(guān)（r分別為0.283、0.272，P＜0.05）。LAGE與GDM患者BMI呈正相關(guān)（β=0.326，P＜0.05），MODD與GDM患者BMI呈正相關(guān)（β=0.335，P＜0.05）、與HbA1c呈負(fù)相關(guān)（β=-0.240，P＜0.05）。

3 討論

GDM 是妊娠期間發(fā)生的不同程度的糖代謝異常，大約占孕期糖尿病的80%～90%［5］。大多數(shù)患者通過合理飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)即可控制血糖，少部分患者需要通過注射胰島素使孕期血糖達(dá)標(biāo)，孕期良好的血糖控制對(duì)母親和胎兒都有著積極的影響。對(duì)于不需胰島素治療的GDM 患者，其治療方式主要通過飲食控制和生活方式的改善，盡管他們的血糖水平大都控制良好，其妊娠結(jié)局仍然迥異，血糖波動(dòng)或許是導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的重要因素［6］。血糖波動(dòng)是指血糖水平在其高峰和低谷之間變化的不穩(wěn)定狀態(tài)，短期血糖波動(dòng)包括日間血糖波動(dòng)和日內(nèi)血糖波動(dòng)，其中日內(nèi)血糖波動(dòng)又包括平均血糖波動(dòng)幅度、平均血糖標(biāo)準(zhǔn)差、有效血糖波動(dòng)頻率、最大血糖波動(dòng)幅度等，長(zhǎng)期血糖波動(dòng)主要指糖化血紅蛋白的變異性［7］。既往一些研究采用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)對(duì)妊娠婦女進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)，可以獲取不同角度的血糖波動(dòng)數(shù)據(jù)，從而進(jìn)一步分析妊娠婦女血糖波動(dòng)水平與新生兒出生體重或其他不良妊娠結(jié)局的關(guān)系［8-10］。研究［11］顯示，合并1型糖尿病的妊娠患者給予動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)，出現(xiàn)大于胎齡兒的幾率更高。雖然GDM患者的血糖波動(dòng)相對(duì)于正常孕婦僅表現(xiàn)為輕度的異常，即便如此也可對(duì)胎兒生長(zhǎng)產(chǎn)生較大影響［1］。余凡等［12］的研究顯示，即使經(jīng)過為期4周的血糖控制，所有患者的血糖波動(dòng)相關(guān)指標(biāo)均有改善，但GDM 患者的平均血糖波動(dòng)幅度仍與新生兒出生體重呈正相關(guān)關(guān)系，該研究也證實(shí)GDM患者血糖波動(dòng)是剖宮產(chǎn)、大于胎齡兒、巨大兒、新生兒等不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

我們課題組前期研究［13］顯示，在體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中，與持續(xù)性高糖相比，波動(dòng)性高糖可促使內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生更多的氧自由基、抑制內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。血糖波動(dòng)顯著增加糖尿病患者的氧化應(yīng)激水平，并通過活化氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能紊亂、激活凝血系統(tǒng)和炎性反應(yīng)等多種過程參與糖尿病大血管病變和微血管病變的進(jìn)展［14-17］。另有研究［18］表明，受損的胰島細(xì)胞功能、飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物等均可影響血糖波動(dòng)。Kohnert等［18］的研究顯示，在接受口服降糖藥物治療的2 型糖尿病患者中，MAGE 與餐后β 細(xì)胞功能（PBCF）強(qiáng)烈相關(guān)。Jian 等［19］的研究顯示，在新診斷的 2 型糖尿病患者中，MAGE 與BMI、胰島素敏感性指標(biāo)Matsuda 指數(shù)、胰島β 細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）、胰島素分泌敏感指數(shù)-2（ISSI-2）等呈負(fù)相關(guān)，而與HbA1c呈正相關(guān)。我們對(duì)孕24～28 周的GDM 患者進(jìn)行連續(xù)72 h 的動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)，通過MAGE、LAGE、MODD 等指標(biāo)準(zhǔn)確反映血糖變化幅度，打破了過去僅依靠HbA1c 評(píng)估血糖水平的局限。本研究結(jié)果顯示，在不需胰島素治療的GDM 患者中，無論是正常組還是超重組，兩者的MBG、SDBG、FGE、MAGE 間等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能與患者就診后立即接受科學(xué)規(guī)范飲食、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)有關(guān)，在一定程度上消除了兩組不同體質(zhì)量患者血糖波動(dòng)的差異性。與正常組比較，超重組LAGE、MODD 及HbA1c 水平升高，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，LAGE 與 BMI 呈正相關(guān)，MODD 與 BMI 呈正相關(guān)、與HbA1c 呈負(fù)相關(guān)，而與年齡、孕周、血脂、尿酸等無明顯相關(guān)，與之前 Jian 等［19］在新診斷的 2 型糖尿病患者中的研究所得結(jié)論相反，也表明孕期血糖波動(dòng)有其獨(dú)自的特點(diǎn)。我們的研究表明孕前BMI越大，孕期血糖波動(dòng)幅度也更大，進(jìn)而推測(cè)其面臨的妊娠及妊娠后相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)可能也會(huì)增加。

孕前超重是產(chǎn)后糖代謝異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［20］，我們研究也進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)孕前和孕期合理體重控制的重要性。此外，本研究存在些許局限：我們尚未評(píng)估妊娠期各種激素水平、不良孕產(chǎn)史等與血糖波動(dòng)的關(guān)系；此外，目前關(guān)于妊娠期血糖波動(dòng)指標(biāo)正常參考值范圍尚未確立，我們的樣本量相對(duì)較小，未來需要建立多中心、大樣本的相關(guān)臨床研究，從而進(jìn)一步探討妊娠期血糖波動(dòng)的相關(guān)因素，并同時(shí)追蹤各種終點(diǎn)事件的發(fā)生。

綜上所述，GDM 患者妊娠期血糖存在波動(dòng)。超重 GDM 患者妊娠期 HbA1c、LAGE、MODD、UA 更高?；颊?LAGE、MODD 與 BMI 呈正相關(guān)，MODD 與HbA1c 呈負(fù)相關(guān)。GDM 患者血糖波動(dòng)與孕前BMI密切相關(guān)，GDM患者妊娠期應(yīng)注意控制BMI。