曹潔

安徽省第二人民醫(yī)院，安徽合肥230001

慢性心力衰竭（CHF）是臨床的常見(jiàn)危重癥。發(fā)達(dá)國(guó)家成年人的患病率為1%～2%［1］。目前，CHF的治療目標(biāo)是改善患者的臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，盡可能預(yù)防或逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，最終降低患者再住院及病死率［2］。目前CHF 患者的5 年病死率仍高達(dá)50%［3］。2016年ESC 急慢性心力衰竭診治指南推薦，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可作為一種新型抗心力衰竭藥物，用于充分臨床治療后癥狀仍未有效緩解的CHF 患者，有助于降低病死率［4-5］。經(jīng)血清可溶性細(xì)胞凋亡因子（sFas）、可溶性細(xì)胞凋亡因子配體（sFasL）的細(xì)胞凋亡途徑是CHF發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一［6］。我們觀察了沙庫(kù)巴曲纈沙坦口服治療中老年CHF患者的效果，并分析血清sFas、sFasL 水平變化，旨在探討沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療CHF的可能作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取于 2019 年 9 月—2020 年 2 月間就診于安徽省第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科的CHF患 者 124 例 ，其 中 男 77 例（62.10%）、女 47 例（37.90%），年齡40～85（67.35 ± 9.16）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó) CHF 診斷和治療指南 2018》［2］，并依據(jù)美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)，選取NYHAⅡ～Ⅳ級(jí)的患者，既往無(wú)沙庫(kù)巴曲纈沙坦服用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝腎功能不全（Cr＞256 μmol/L，ALT＞80 μ/L），低血壓（BP＜90/60mmHg），急性心力衰竭、有ACEI服用史、血液病、自身免疫病、腫瘤、風(fēng)濕病、嚴(yán)重感染、甲狀腺疾病、過(guò)敏、妊娠及哺乳者。采用隨機(jī)數(shù)字表法，將124 例患者分為觀察組51 例和對(duì)照組73 例。觀察組中男31 例，年齡（68.89 ±9.38）歲，收縮壓（125.93 ± 14.61）mmHg，舒張壓（71.47 ± 11.49）mmHg，心率（75.27 ± 14.68）bpm，血紅蛋白（124.08 ± 22.52）g/L，血肌酐（97.21 ±11.83）μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（24.37 ± 5.20）U/L，NYHA 心功能分級(jí)為Ⅱ級(jí)19 例、Ⅲ級(jí)17 例、Ⅳ級(jí)15例，伴有冠心病38例、高血壓26例、糖尿病17 例、心肌病6 例、心房顫動(dòng)9 例，存在吸煙史23 例、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物服用史42 例、β 受體阻滯劑20 例、呋塞米36 例、螺內(nèi)酯38 例、地高辛14例。對(duì)照組中男46例，年齡（66.66±8.93）歲，收縮 壓（123.42 ± 17.44）mmHg，舒 張 壓（73.36 ±10.37）mmHg，心率（77.95 ± 13.50）bpm，血紅蛋白（122.53 ± 19.65）g/L，血 肌 酐（100.24 ± 11.74）μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（24.15 ± 5.00）U/L，NYHA 心功能分級(jí)為Ⅱ級(jí)26 例、Ⅲ級(jí)27 例、Ⅳ級(jí)20 例，伴有冠心病60 例、高血壓41 例、糖尿病32 例、心肌病12例、心房顫動(dòng) 13 例，存在吸煙史 37 例、ARB 類藥物服用史63例、β受體阻滯劑28例、呋塞米49例、螺內(nèi)酯56 例、地高辛29 例。兩組患者年齡、性別、血壓、肌酐、NYHA 心功能分級(jí)、基礎(chǔ)疾病史和服藥史等資料具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，納入患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 觀察組患者中無(wú)ARB 類藥物服用史者直接口服沙庫(kù)巴曲纈沙坦（國(guó)藥準(zhǔn)字H20170344），存在ARB類藥物服用史者將ARB類藥物替換為沙庫(kù)巴曲纈沙坦。根據(jù)患者的血壓、心率，以沙庫(kù)巴曲纈沙坦25或50 mg為起始劑量，2次/天，2～4 周根據(jù)患者血壓調(diào)整劑量，最終到達(dá)靶劑量200 mg，2次/天（或患者最大耐受劑量，需保證患者血壓≥90/60 mmHg）。對(duì)照組口服ARB治療。兩組均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 療效判定及血清 NT-proBNP、sFas 及 sFasL 檢測(cè)方法 ①療效判定 治療6 個(gè)月時(shí)參考NYHA 心功能分級(jí)判定兩組治療效果，測(cè)算治療總有效率。顯效：心功能改善≥2級(jí)，胸悶等臨床癥狀完全緩解，24 小時(shí)凈出量≥500 mL/d ；有效：心功能改善1級(jí)，胸悶等臨床癥狀部分緩解，24 小時(shí)凈出量0～500 mL/d；無(wú)效：心功能改善＜1 級(jí)，胸悶等臨床癥狀緩解不明顯，24 小時(shí)凈出量＜500 mL/d。治療總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②血清NT-proBNP、sFas 及sFasL 檢測(cè) 分別于治療前后采集兩組靜脈血，采用生化分析儀（PL-008AS 型LISA）檢測(cè)血清NT-proBNP，酶標(biāo)儀（TIANSHI SM-3 型ELISA法）檢測(cè)血清sFas及sFasL。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。NT-proBNP 呈偏態(tài)分布，經(jīng)相關(guān)處理后，LgNT-proBNP 呈正態(tài)分布；其余數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t或t’檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例或%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Pearson 或Spearman 相關(guān)系數(shù)分析指標(biāo)相關(guān)性分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療后觀察組無(wú)效2 例、有效23 例、顯效26 例，治療總有效率96.08%（49/51），對(duì)照組分別為11、39、23 例及84.93%（62/73），兩組治療總有效率比較，P＜0.05。

觀察組、對(duì)照組治療前血清sFas 水平分別為（2.09± 0.50）、（2.00± 0.51）ng/mL，治療后分別為（1.56± 0.37）、（1.83±0.49）ng/mL。觀察組、對(duì)照組治療前血清 sFasL 水平分別為（0.36 ± 0.17）、（0.34±0.15）ng/mL，治療后分別為（0.24±0.14）、（0.29±0.10）ng/mL。觀察組、對(duì)照組治療前LgNT-proBNP 水平分別為（2.92 ± 0.68）、（3.02 ± 0.72）ng/mL，治療后分別為（2.00± 0.05）、（2.18± 0.51）ng/mL。治療后兩組血清sFas、sFasL 及LgNT-proBNP 水平與治療前比較，P均＜0.05；治療后觀察組血清 sFas、sFasL 及 LgNT-proBNP 水平與對(duì)照組比較，P均＜0.05。

Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，治療前血清sFas、sFasL 水平與血清 NT-proBNP 水平呈正相關(guān)（r分別為 0.412，0.336，P＜0.05），治療后患者血清 sFas、sFasL 水平與患者血清NT-proBNP 水平呈正相關(guān)（r分別為0.345，0.456，P＜0.05）。

3 討論

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是首個(gè)血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI），是臨床治療CHF 的突破性藥物。沙庫(kù)巴曲纈沙坦通過(guò)纈沙坦抑制RAAS 系統(tǒng)從而抑制心室重構(gòu)，通過(guò)沙庫(kù)巴曲抑制腦啡肽酶降解利鈉肽水平，二者聯(lián)合協(xié)同起到舒張血管、促尿鈉排泄的作用［7-8］。一項(xiàng)針對(duì)射血分?jǐn)?shù)減少的慢性心力衰竭（HFrEF）患者的大型臨床研究［9］，共納入8 399 例患者，NYHA心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)，中位隨訪時(shí)間27個(gè)月，與服用依那普利的患者比較，服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦患者心血管病死風(fēng)險(xiǎn)及心衰住院風(fēng)險(xiǎn)均降低20%、全因病死風(fēng)險(xiǎn)降低16%；服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的患者在因心衰發(fā)作的急診就診率甚至住院率方面同樣具有優(yōu)勢(shì)；盡管相比于依那普利組，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療組中癥狀性低血壓發(fā)生率稍高，但其因低血壓停藥的比例并未增加，說(shuō)明其具有良好的安全性，有較好的預(yù)后和癥狀的改善。PARAMOUNT 研究［10］是針對(duì)射血分?jǐn)?shù)正常的CHF 患者，參與該研究共有13個(gè)國(guó)家、65個(gè)研究中心，研究結(jié)果顯示，在服藥12 周時(shí)沙庫(kù)巴曲纈沙坦組患者NT-ProBNP 的水平較對(duì)照組明顯降低；服藥36周時(shí)沙庫(kù)巴曲纈沙坦組患者左心房直徑和容積均減少、心功能分級(jí)有一定程度改善。另有研究［11］發(fā)現(xiàn)，與纈沙坦治療者比較，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療的射血分?jǐn)?shù)正常的CHF 患者心因病死率低、NYHA 分級(jí)改善率高，腎功能惡化率低。2016 年ESC 急慢性心力衰竭診療指南推薦ARNI替代ACEI用于經(jīng)過(guò)“金三角”規(guī)范合理治療后癥狀仍不能改善的心衰患者，以減少再住院率、降低心力衰竭病死率（Ⅰ類推薦，B 級(jí)證據(jù)）［12］。2017 年心力衰竭管理指南（美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)、美國(guó)心力衰竭學(xué)會(huì)聯(lián)合）發(fā)布的推薦射血分?jǐn)?shù)≤35%的心力衰竭患者酌情使用（Ⅰ類推薦，B 級(jí)證據(jù)），并推薦能耐受、有癥狀的NYHA 分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)的HFrEF患者ACEI/ARB將替換為ARNI（Ⅰ類推薦，B 級(jí)證據(jù)）［13］。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，治療后觀察組血清 sFas、sFasL 及 LgNT-proBNP 水平均降低，同時(shí)觀察組患者的心功能治療總有效率較對(duì)照組高。

心肌細(xì)胞的凋亡機(jī)制在心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展中有重要的作用，尤其是Fas/FasL 途徑。Fas 蛋白有膜結(jié)合型（mFas）和可溶型（sFas）兩種，在人的外周血中可檢測(cè)到sFas和sFasL，通過(guò)檢測(cè)上述指標(biāo)的表達(dá)了解細(xì)胞凋亡程度。CHO 等［14］研究顯示，sFas與sFasL 的表達(dá)與CHF 相關(guān)。NT-proBNP 目前已作為評(píng)價(jià)心力衰竭的診斷及預(yù)后的一項(xiàng)重要指標(biāo)［15］。NT-proBNP 是BNP 分裂后沒(méi)有活性的N 端片段，其半衰期較長(zhǎng)，在體外穩(wěn)定性高于BNP，采集難度低于BNP，且不易受外源 BNP 成分的藥物影響［16］。血清NT-proBNP 水平對(duì)CHF 有較好的診斷價(jià)值，且隨患者心功能級(jí)別增高，診斷價(jià)值更高［17］。故本研究通過(guò)研究CHF 患者血清NT-proBNP 水平與血清sFas、sFasL 水平的相關(guān)性，評(píng)估患者CHF 嚴(yán)重程度。因NT-proBNP 呈偏態(tài)分布，故本研究選用Spearman 相關(guān)系數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析，研究結(jié)果顯示，治療前后所有患者的 sFas、sFasL 分別與 NT-proBNP 均呈正相關(guān)，說(shuō)明sFas、sFasL與CHF嚴(yán)重程度相關(guān)。

綜上所述，口服沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療中老年CHF效果較好。沙庫(kù)巴曲纈沙坦口服治療的中老年CHF血清sFas、sFasL 水平降低。沙庫(kù)巴曲纈沙坦可能通過(guò)干預(yù)細(xì)胞凋亡途徑，改善CHF患者的心功能，且相對(duì)于ARB類藥物，ARNI對(duì)患者心臟功能的改善更有優(yōu)勢(shì)。本研究依托于本研究諸多臨床數(shù)據(jù)的分析，但存在納入病例來(lái)源單一，樣本量較小等缺點(diǎn)。今后應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心的觀察研究。