李維超，李崇巍

天津市兒童醫(yī)院，天津300134

川崎?。↘awasaki disease，KD）是好發(fā)于兒童的急性全身血管炎癥性疾病。KD 兒童獲得性心臟病的主要病因，其最嚴(yán)重的并發(fā)癥是冠狀動(dòng)脈病變，主要臨床表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、心肌梗死及猝死。川崎病休克綜合征（Kawasaki disease shock syndrome，KDSS）是在KD 的基礎(chǔ)上發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定狀態(tài)而出現(xiàn)低灌注的臨床癥狀［1］。KDSS 是 KD 少見而嚴(yán)重的并發(fā)癥，甚至被認(rèn)為是KD 獨(dú)特且嚴(yán)重的亞型。目前臨床醫(yī)生普遍對KDSS 認(rèn)知較少。KDSS是一種診斷不足的疾病，初發(fā)誤診率高，進(jìn)而延誤治療，以致患兒出現(xiàn)多臟器損害，嚴(yán)重者可危及患兒生命或遺留嚴(yán)重心臟并發(fā)癥。本文就KDSS 的臨床特征、發(fā)病機(jī)制、診治最新研究進(jìn)展綜述如下。

1 KDSS的發(fā)病機(jī)制

導(dǎo)致KDSS 發(fā)展的原因和因素尚不清楚，目前認(rèn)為跟毛細(xì)血管滲漏、心肌功能調(diào)節(jié)障礙、細(xì)胞因子及超抗原學(xué)說等多種因素綜合作用有關(guān)［2］，KDSS 患兒的休克可以是心源性的、分布性的，也可以是兩者共同作用的結(jié)果［3-4］。

1.1 毛細(xì)血管滲漏 KD 實(shí)質(zhì)為全身性血管炎，血管內(nèi)皮通透性增強(qiáng)導(dǎo)致血漿持續(xù)滲漏，血鈉下降，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)低蛋白血癥，最終導(dǎo)致血容量減少及低血壓，臨床表現(xiàn)非心源性水腫及休克［4-5］。

1.2 心肌功能調(diào)節(jié)障礙 KDSS患兒存在肌鈣蛋白及 NT-proBNP 升高、射血分?jǐn)?shù)降低［7］，推測 KDSS 患兒的血壓下降可能與心肌功能調(diào)節(jié)障礙所致心肌損傷及收縮功能下降有關(guān)。

1.3 細(xì)胞因子 IFN-? 和 TNF-α 信號通路過度激活產(chǎn)生高細(xì)胞因子（如 IL-6、IL-10、IFN-? 以及TNF-α），進(jìn)而產(chǎn)生持續(xù)炎癥，參與KDSS 的發(fā)生、發(fā)展［8］。而KDSS發(fā)病過程中的高細(xì)胞因子風(fēng)暴，可導(dǎo)致炎癥的進(jìn)一步發(fā)生發(fā)展。

1.4 超抗原學(xué)說 KDSS和中毒性休克綜合征（toxic shock syndrome，TSS）臨床表現(xiàn)重疊，故推測兩種疾病可能具有相同的超抗原介導(dǎo)病因?qū)W。認(rèn)為KD的血管炎可能是由于有遺傳易感基因的個(gè)體對來自感染病原菌的超抗原的免疫反應(yīng)所致。NAGATA等［9］研究發(fā)現(xiàn)能產(chǎn)生超抗原的微生物存在于KD 患兒胃腸道中。SUENAGA 等［10］研究發(fā)現(xiàn)70%的KD患者糞便中超抗原基因的存在率高于26%的健康患者。故認(rèn)為胃腸道多個(gè)超抗原可能觸發(fā)KD。KDSS患兒胃腸道受累發(fā)生率高，推測可能與其對超抗原的過度反應(yīng)有關(guān)。

2 KDSS的臨床特征

2.1 流行病學(xué) 我國KDSS 發(fā)病率為1.23%～1.4%［2，11-12］。雖然中國 KD 發(fā)病率高于歐洲，但KDSS發(fā)病率低于西方國家（7%）［13］，提示KDSS的發(fā)生可能存在種族差異，也可能國內(nèi)對KDSS 的認(rèn)識(shí)仍然不足。研究［2］發(fā)現(xiàn)，與普通KD 比較，KDSS在冬天發(fā)病率更高，說明環(huán)境因素可能在KDSS、KD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。從性別來看，KD男性發(fā)病率高于女性，而國外研究［1，14］結(jié)果為 KDSS 好發(fā)于女性，我國 KDSS 男性發(fā)病率高［15-16］，可能與選擇人群及樣本量有關(guān)。從發(fā)病年齡來看，KDSS 較普通KD患兒發(fā)病年齡大［7，11，14-15］，且年齡較大的 KDSS 患兒病情較重［17］。推測年齡愈大，免疫系統(tǒng)發(fā)育愈趨于完善，其免疫反應(yīng)愈強(qiáng)烈。年齡＞3 歲是KDSS 發(fā)生的危險(xiǎn)因素［11］。

2.2 臨床特征 KDSS患兒主要臨床表現(xiàn)為不完全KD［18-19］，常合并典型 KD 的少見臨床癥狀或多系統(tǒng)損害，呼吸系統(tǒng)可表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎、胸腔積液甚至呼吸衰竭，神經(jīng)系統(tǒng)可表現(xiàn)為無菌性腦炎或腦膜炎，甚至肌炎、腦出血，消化道系統(tǒng)可表現(xiàn)肝功能損害、消化道出血、腸梗阻、腸穿孔、腹膜炎，胰腺炎等，其它（眼葡萄膜炎、腎功能不全、無菌性膿尿及關(guān)節(jié)炎）等［15，18-19］。

KDSS 患兒胃腸道損害發(fā)生率高達(dá)73%［14，16，18-20］，臨床表現(xiàn)形式多樣，如腹痛、嘔吐、腹瀉、膽囊水腫/積液、腹腔積液、胃腸道出血、腸梗阻、腸穿孔、腹膜炎等，常常被誤診為外科急腹癥，部分患兒在接受外科開腹探查術(shù)后組織病理證實(shí)為血管炎。

KDSS 患兒心血管并發(fā)癥主要為冠狀動(dòng)脈損害（表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張或形成動(dòng)脈瘤）、心臟收縮功能障礙（表現(xiàn)射血分?jǐn)?shù)下降）、瓣膜炎（主要表現(xiàn)為二、三尖瓣及主動(dòng)脈返流）、心臟擴(kuò)大、心包積液、心律失常，甚至心肌缺血及心肌梗死［7，13，15-16，18］。超聲心動(dòng)圖（UCG）和心電圖檢查可用于診斷KDSS。FLYNN 等［21］報(bào)道了，1 例 KDSS 患兒入院 UCG 檢查時(shí)可見主動(dòng)脈舒張期血流逆行、中度收縮功能障礙、中度二尖瓣返流及，應(yīng)用血管收縮劑治療后血流逆行情況恢復(fù)正常。GáMEZ等［13］報(bào)道了兩例KDSS患兒合并髂動(dòng)脈瘤和鎖骨下動(dòng)脈念珠樣擴(kuò)張等冠狀動(dòng)脈外血管病變。

KDSS 患兒表現(xiàn)首次IVIG 治療失敗率高，即IVIG 抵抗（無反應(yīng)）［16-17］?？紤]可能與KDSS 表現(xiàn)出的更為強(qiáng)烈的免疫炎癥反應(yīng)及延遲治療有關(guān)。

與KD 患兒比較，KDSS 患兒血清C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平、中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值及降鈣素原（PCT）顯著升高，紅細(xì)胞沉降率（ESR）增快，易發(fā)生低白蛋白血癥、低鈉血癥、血小板減少、貧血及凝血功能障礙［15-19，22］。中性粒細(xì)胞比例＞75%、白蛋白明顯下降（＜30 g/L）更易發(fā)生KDSS［11］。PCT 可作為監(jiān)測KD 病情的一個(gè)重要指標(biāo)［23］，可能是檢測多器官衰竭的生物標(biāo)記物。同樣適用于KDSS 的病情監(jiān)測。目前臨床對于血清PCT 水平升高是否作為KD合并冠狀動(dòng)脈病變的高危因素，尚存爭議［24-25］。

KDSS 患兒血清 IL-6、IL-10、TNF-α 及 IFN-γ 等細(xì)胞因子水平較無休克 KD 患兒明顯升高［8，12］。國內(nèi)研究［12］發(fā)現(xiàn)，IL-6＞ 66.7 pg/mL、IL-10＞ 20.85 pg/mL、IFN-γ＞ 8.35 pg/mL 的 KD 患者發(fā)生 KDSS 的危險(xiǎn)性增高診斷KDSS 的敏感度和特異度分別為85.2% 和 62.8%，66.7% 和 83.7%，74.1% 和74.4%。另外研究還發(fā)現(xiàn)與無休克KD 相比，KDSS患兒鐵蛋白和新喋呤水平也呈現(xiàn)明顯升高［8，7，22］，二者均與單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)活化有關(guān)。以上炎癥指標(biāo)特點(diǎn)均提示KDSS患兒全身免疫炎癥反應(yīng)水平高。

KDSS 患兒心血管并發(fā)癥發(fā)生率高，研究顯示肌鈣蛋白在KDSS患兒升高［7，11，16］，提示KDSS的發(fā)生與心肌損傷有關(guān)［11，16］。N-末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）是目前體現(xiàn)早期心功能不全的敏感參數(shù)［26］。研究［7，11，17，27］顯示，KDSS患兒 NT-proBNP較無休克KD顯著升高，甚至達(dá)到普通KD患兒的8倍多，進(jìn)一步提示KDSS 患兒存在心功能不全。NT-proBNP 升高（尤其＞11 000 pmol/L）為KDSS 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［11，17］。

3 KDSS的診斷

2009年KANEGAYE 等［1］首先報(bào)道了KDSS并將其定義：在診斷為KD 的基礎(chǔ)上（KD 沿用2004 年美國兒科學(xué)會(huì)和心臟病學(xué)會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)［28］），患兒收縮壓持續(xù)低于該年齡兒童正常收縮壓低值的20%或以上，或合并組織低灌注的臨床征象（如心動(dòng)過速、末梢涼、脈搏細(xì)弱、尿量減少、毛細(xì)血管充盈時(shí)間延長以及精神狀態(tài)變化，不是由發(fā)熱或環(huán)境溫度變化等其他條件引起的），需要液體復(fù)蘇和或血管活性藥才能維持正常血壓水平。符合上述標(biāo)準(zhǔn)即可診斷。從時(shí)間上來看KDSS 多發(fā)生在KD 急性期早期（KDSS 的休克發(fā)生時(shí)間為發(fā)熱后 5 天左右［2］），且從臨床表現(xiàn)來看KDSS 患兒早期不完全KD 的發(fā)生率高，因此極易被誤診。由于KDSS 無特異性的臨床表現(xiàn)及生物學(xué)標(biāo)志物，因此臨床需要結(jié)合其上述臨床特征來綜合判斷，對于不明原因發(fā)熱伴休克的患兒，如伴有多系統(tǒng)損害或KD 少見表現(xiàn)，同時(shí)炎癥指標(biāo)明顯增高，應(yīng)考慮KDSS 可能。需完善心臟損傷標(biāo)志物及UCG檢查，后者尤為重要。

UCG 檢查可及時(shí)發(fā)現(xiàn)KDSS 患兒是否存在冠狀動(dòng)脈和瓣膜損害及心臟收縮功能異常等，對診斷及鑒別診斷有重要提示作用，必要時(shí)需要反復(fù)多次進(jìn)行該檢查。左心室射血分?jǐn)?shù)降低有助于KDSS 的早期識(shí)別。

目前還沒有 KDSS 的預(yù)測評分系統(tǒng)。QIU 等［7］研究發(fā)現(xiàn)17 例KDSS 患者中，13 例（76%）符合下列標(biāo)準(zhǔn)之一：NT-proBNP＞6 300 pg/mL，肌鈣蛋白Ⅰ＞0.034 ng/ mL，或左心室射血分?jǐn)?shù)＜55%。相比之下，對照組（無休克 KD 組）68 例患者中只有 5 例（7%）符合其中一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)；KDSS患者中有7例（41%）符合其中兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，有4例符合所有三項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，而對照組無一例符合。提示對于預(yù)測KDSS，心臟損傷標(biāo)志物比炎癥指標(biāo)更具特異性。

4 KDSS的鑒別診斷

4.1 KDSS與中毒性休克綜合癥（TSS） KDSS在早期KD 臨床表現(xiàn)不完全KDSS 在發(fā)病初期診斷為KD的可能性較低。因此對發(fā)熱伴休克的患者，在排除感染因素的同時(shí)，需考慮KDSS 的可能。TSS 是由是金黃色葡萄球菌和鏈球菌等細(xì)菌所釋放的毒素引起，以休克和多臟器功能衰竭為特征的急性疾病。常表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱、皮疹、休克，伴隨炎癥指標(biāo)增高，與KDSS相似，二者鑒別困難。

目前臨床診治過程中，可通過以下幾點(diǎn)鑒別：①從疾病性質(zhì)上看，KDSS 屬于血管炎癥性疾病，而TSS 則為感染性疾病，可通過血培養(yǎng)尋找病原來鑒別。②KDSS 患者常見左室功能障礙、心肌炎及瓣膜炎，血流動(dòng)力學(xué)提示低心排；TSS 很少出現(xiàn)心瓣膜炎，初始血流動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)無心肌抑制的高動(dòng)力性左室功能（高排低阻）；另外KDSS 冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥發(fā)生率高，因此UCG評估可作為早期鑒別KDSS與TSS的敏感檢查手段［29］。③KDSS 一般不出現(xiàn)昏迷，但TSS 則常見。④二者治療均需要液體復(fù)蘇和血管活性藥物，相比KDSS，TSS 休克發(fā)生時(shí)多已處于失代償階段，需要更多的液體復(fù)蘇和正性肌力藥物來維持血壓［29］。⑤TSS 需要合適的抗生素（抗感染）治療，IVIG（抗炎）對KDSS 的治療是必需的，KDSS 較TSS對大劑量IVIG治療反應(yīng)好，血壓容易恢復(fù)，病死率相對較低，因此臨床通過觀察患者對不同治療的反應(yīng)亦有利于早期診斷。

4.2 KDSS 與巨噬細(xì)胞活化綜合征（macrophage activation syndrome，MAS） MAS 是 KD 的另一種嚴(yán)重并發(fā)癥，以淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞過度活化而導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴為特點(diǎn)。其臨床表現(xiàn)為持續(xù)高熱、肝脾淋巴結(jié)腫大、外周血三系減少、CRP 增高、肝功能損害、低纖維蛋白原血癥、高甘油三脂血癥及高鐵蛋白血癥，并常伴隨多器官功能障礙［30］?？梢钥闯鯩AS與KDSS 有較多相同表現(xiàn)，如持續(xù)發(fā)熱，貧血，CRP及鐵蛋白明顯升高，多器官功能損害，而且MAS 也表現(xiàn)對IVIG無反應(yīng)。

多個(gè)研究［19，24-25，31］報(bào)道 KD 患者可同時(shí)出現(xiàn) MAS和KDSS。有學(xué)者認(rèn)為KDSS 和MAS 可能屬于同一疾病譜，高炎癥和細(xì)胞因子風(fēng)暴作為共同的本質(zhì)，導(dǎo)致共同的臨床表現(xiàn)。但每種癥狀都涉及不同的生理病理學(xué)，二者在有共同的表現(xiàn)同時(shí)也有一些重要的區(qū)別：首先MAS 通常不表現(xiàn)為休克，而KDSS 胃腸道癥狀更為常見；脾腫大是MAS 的一個(gè)特征，而不是KDSS 的表現(xiàn)［19］；KDSS 傾向于在西班牙裔中發(fā)生率高，MAS 主要常見于亞裔。因此二者不難區(qū)分。核心細(xì)胞因子的區(qū)別可能導(dǎo)致KD 向MAS 或KDSS 不同方向發(fā)展［8］。對于二者之間的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

5 KDSS的治療

KDSS 治療包括抗炎及抗休克兩方面。二者缺一不可。前者是根本，且提倡要早期進(jìn)行，有利于降低臟器及冠狀動(dòng)脈損害。后者同時(shí)積極進(jìn)行，改善全身低灌注狀態(tài)，進(jìn)一步降低臟器損害。

5.1 抗炎治療 不同于普通KD，由于KDSS 對IVIG抵抗的特點(diǎn)，目前首選的治療方法是IVIG（2 g/kg）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素抗炎［17］，它作為初始治療有利于降低冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生率［32-33］。對于上述治療效果不理想者，可采取靜脈甲潑尼松龍沖擊治療方案。IVIG 及糖皮質(zhì)激素均可抑制炎癥反應(yīng)，從而減輕免疫反應(yīng)。部分重癥病人需要聯(lián)合應(yīng)用其他免疫抑制劑（如環(huán)孢素、甲氨蝶呤）［17］甚至生物制劑（如英夫利昔單抗、阿那白滯素）及血漿置換［12，34］，目前應(yīng)用于KDSS 患兒文獻(xiàn)報(bào)道較少，尚需要進(jìn)一步積累經(jīng)驗(yàn)。

5.2 抗休克治療 KDSS抗休克治療包括適量液體復(fù)蘇及血管活性藥物的合理應(yīng)用。臨床研究發(fā)現(xiàn)部分KDSS 患者可單獨(dú)通過增加血容量或單獨(dú)應(yīng)用血管活性藥物治愈休克，但部分患者需要二者聯(lián)合才能緩解病情［7，18，22］。關(guān)于液體復(fù)蘇臨床可選用生理鹽水和白蛋白，由于發(fā)病機(jī)制的不同，KDSS 患者生理鹽水?dāng)U容的用量要明顯少于單純的低血容量休克所需，具體用量及液體輸注速度要根據(jù)心功能及治療反應(yīng)來調(diào)整，避免過多過快輸注，增加組織水腫及心臟負(fù)荷。血管活性藥物臨床常用去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺及多巴酚丁胺等，心功能正常者可選用去甲腎上腺素，存在心源性休克時(shí)選用腎上腺素和多巴酚丁胺。在積極抗炎治療基礎(chǔ)上，多數(shù)應(yīng)用其中一種藥物，且較小的劑量即可獲得很好的療效。但對于重癥的患者，需要通過加大藥物劑量甚至多種藥物聯(lián)合來控制病情，具體應(yīng)根據(jù)疾病狀態(tài)及治療反應(yīng)來決定。

經(jīng)上述治療，多數(shù)KDSS 患兒休克能得以糾正。但也有例外，文獻(xiàn)報(bào)道1例KDSS患兒經(jīng)上述治療仍出現(xiàn)心率下降及心律失常，植入心臟起搏器后休克得以糾正［35］；趙堅(jiān)等［32］報(bào)道1例KDSS患兒應(yīng)用積極抗炎聯(lián)合液體復(fù)蘇以及多種且大劑量血管活性藥物（包括多巴胺、多巴酚丁胺、去甲腎上腺素及腎上腺素）仍持續(xù)低心排伴多臟器功能障礙，給予體外膜肺（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）治療后休克很快糾正，病情恢復(fù)。目前ECMO 應(yīng)用于KDSS 的報(bào)道較少［36］。但均表明在常規(guī)藥物無法控制下，ECMO 治療通過改善全身低血流灌注，促進(jìn)重要臟器功能恢復(fù)，很大程度降低了死亡率。而且目前資料顯示，它在兒童應(yīng)用成功率不低于成人，因此它是兒童重癥KDSS（伴多臟器功能損害）的一個(gè)重要救治手段。其他支持治療：如對合并呼吸衰竭的KDSS患者，通氣支持亦是必要的［18］。

盡管IVIG 抵抗的發(fā)生率增加，目前一些小樣本的觀察資料隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)KDSS 患者處理得當(dāng)可以有較好的長期預(yù)后，急性期心血管異常均在亞急性期及恢復(fù)期得以恢復(fù)［17-18］。但仍需長期隨訪觀察其遠(yuǎn)期的心血管風(fēng)險(xiǎn)（如動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗死）［7，19］，因此強(qiáng)調(diào)早期識(shí)別的重要性，以啟動(dòng)適當(dāng)和積極的治療，從而降低心血管后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，KDSS 作為KD 少見而嚴(yán)重的表現(xiàn)，可以以首發(fā)癥狀出現(xiàn)，具有強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。KDSS診斷困難，尤其KD 表現(xiàn)不完全時(shí)，對于發(fā)熱伴休克的患兒，實(shí)驗(yàn)室炎癥標(biāo)志物明顯升高，但缺乏感染的證據(jù)，對抗生素治療無反應(yīng)，應(yīng)警惕KDSS 的可能，完善NT-ProBNP、UCG檢查以及發(fā)現(xiàn)一些KD不常見的臨床表現(xiàn)對診斷尤為重要。早診斷、及時(shí)對癥治療有助于改善KDSS患兒的預(yù)后。