祝瑀晗，陳夏輝

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院，黑龍江哈爾濱150000

支氣管哮喘（以下簡稱哮喘）和慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是最常見的兩種呼吸系統(tǒng)疾病。哮喘是一種異質(zhì)性疾病，常以慢性氣道炎癥為特征，包含喘息、氣短、胸悶和咳嗽等隨時間不斷變化和加劇的呼吸道癥狀，同時具有可變性呼氣氣流受限［1］。哮喘常于兒童時期發(fā)病，主要由于支氣管痙攣引起的急性氣流阻塞引起臨床癥狀，通?？勺园l(fā)或經(jīng)治療可逆［1］。COPD 是一組以氣流受限為特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進行性發(fā)展，主要累及肺部［2］。肺部對香煙煙霧或其他有害顆?；驓怏w的異常炎癥反應，氣道和實質(zhì)損害的結(jié)合導致進行性不良的氣流阻塞，最終導致COPD［2］。哮喘和COPD 均具有氣道炎癥、氣流受限等特征，但多數(shù)研究認為二者的病因、病理生理、預后和治療反應不同，是不同的疾病狀態(tài)。盡管哮喘和COPD 表現(xiàn)出不甚相似的氣道炎癥及氣道阻塞特征和癥狀，但有一些患者同時兼具上述兩種疾病的特點特征。2014 年哮喘全球防治創(chuàng)議和COPD 全球防治創(chuàng)議聯(lián)合指南將具有該種表現(xiàn)的患者定義為哮喘—COPD 重疊綜合征（asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome，ACOS）。ACOS 的特征是持續(xù)的氣流受限，其特征通常與哮喘有關(guān)，與此同時某些特征通常也與COPD 有關(guān)。因此，ACOS 可以通過與哮喘和COPD共有的特征來識別（即持續(xù)性氣流受限性疾?。?］。目前有關(guān)ACOS 發(fā)病率的多數(shù)大數(shù)據(jù)均基于COPD和哮喘的肺功能，而不是哮喘全球防治創(chuàng)議（GINA）或COPD 全球防治創(chuàng)議（GOLD）對ACOS 的定義，可能導致ACOS 人群流行率數(shù)據(jù)的不同［5］。研究［5-7］發(fā)現(xiàn)，COPD 患者中ACOS 的發(fā)生率為10%～55%，且ACOS 發(fā)病率隨年齡增長而增加。另有研究［7-8］發(fā)現(xiàn)，超過 50%年齡≥60 歲的 COPD 患者符合 ACOS 標準，25%的嚴重哮喘患者亦發(fā)展為ACOS。而日本人群中男性吸煙者ACOS 的患病率高于男性不吸煙者和女性［6］。ACOS 在男性中發(fā)病率較高［9］。但關(guān)于社區(qū)中ACOS 的患病比率是否存在明確的性別差異尚無共識。目前ACOS 的發(fā)病機制并不十分明確，臨床特征多樣，上述定義尚存在一定局限性，無法適用于所有患者［4］，因此指南目前尚不能給出明確的對于該病的完整定義。該病診斷亦尚不明確，現(xiàn)行治療方案多集中于緩解患者的臨床癥狀。關(guān)于ACOS 的病因、發(fā)病機制及診斷等方面仍存在各種爭議。現(xiàn)將ACOS 的發(fā)病機制、遺傳學特點及診斷最新研究進展綜述如下。

1 ACOS的發(fā)病機制

在1960 年代，Orie 及其同事提出，所有氣道疾病，包括哮喘、肺氣腫和慢性支氣管炎，都應被視為具有共同遺傳起源的“慢性非特異性肺疾病”的單一表現(xiàn)形式，并且每種疾病的后續(xù)表達都由每個個體的遺傳因素和環(huán)境暴露差異解釋，這一推測被稱為“荷蘭假說”。同一時期出現(xiàn)了一種反對觀點，該觀點認為哮喘和COPD 是截然不同的疾病，具有不同的因果機制，這一觀點被稱為“英國假說”［10］。這兩種假說均有其優(yōu)點［11-12］。目前認為同時具有哮喘和COPD 兩種疾病特點特征的這一類患者可診斷為ACOS［3］，且 ACOS 逐漸成為 COPD 發(fā)展至中晚期后的主要死亡原因。傾向于增加哮喘和COPD 重疊發(fā)生的可能性因素（即危險因素）主要有特異反應性和氣道高反應性。氣道反應過度不僅是促進哮喘發(fā)生的病理生理特征同時也是COPD 發(fā)生的危險因素。下面將從哮喘和COPD 這兩種疾病發(fā)生過程中可能增加ACOS發(fā)生的相關(guān)發(fā)病機制進行論述。

1.1 ACOS 的氣道重塑 與單純COPD 相比，ACOS與氣道疾病的關(guān)系更為密切。在病理學上，COPD的典型特征是氣道炎癥及氣道重塑（氣道壁增厚），涉及小氣道（直徑＜2 mm）以及呼吸性細支氣管和遠端實質(zhì)的破壞，從而導致肺氣腫的產(chǎn)生［13］。小氣道的變化和肺氣腫的發(fā)生均可導致氣流受限。對于吸煙者來說，香煙煙霧同時也會誘發(fā)小葉性肺氣腫以及氣道重塑，一同參與COPD 的發(fā)病過程。而生物化學等煙霧則主要加劇了氣道重塑（相對而言對肺氣腫的影響較?。?4］。α1-抗胰蛋白酶缺乏癥是目前COPD 的唯一已知遺傳原因，可導致小葉性肺氣腫和氣道重塑（其嚴重程度不及香煙煙霧引起的氣道重塑）［14］。另一方面，支氣管哮喘的主要特征也是氣道炎癥和氣道重塑，但哮喘同時涉及較大和較小的氣道。雖然在哮喘患者中可以發(fā)現(xiàn)實質(zhì)性改變，但這種改變實際上很少見，通常與嚴重（威脅生命）的疾病或急性加重有關(guān)［14］。

1.2 ACOS 的炎癥機制 從表面上看，哮喘氣道炎癥的炎癥驅(qū)動因子似乎與COPD 完全不同。哮喘的炎癥過程與嗜酸性粒細胞和Th2 細胞有關(guān)，這一點已被廣泛認同。而在COPD 中，普遍認為起主要作用的是中性粒細胞。但最新研究［15］發(fā)現(xiàn)，哮喘患者，特別是發(fā)展至中度至重度癥狀的老年哮喘患者，其氣道中存在大量的中性粒細胞，30%～40%COPD 患者的痰液及外周血中均可發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細胞計數(shù)升高。此外，由于COPD 氣道也可能表現(xiàn)出與哮喘相似的特征，人們開始對哮喘中Th2 細胞致病機制的獨特性提出了質(zhì)疑。CHRISTENSON 等［16］收集了來自COPD 患者的基因組學數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)與健康對照組和吸煙者組相比，COPD 患者的氣道更具有“哮喘”組的特征，主要由Th2 炎癥途徑相關(guān)基因組成。與沒有Th2生物特征的COPD 患者相比，具有Th2高基因表達譜的COPD 患者在使用支氣管擴張劑時表現(xiàn)出了更大程度的可逆性，外周和組織中嗜酸性粒細胞增多，對吸入性糖皮質(zhì)激素的反應也更好?？梢酝茰y這些在呼吸道中豐富了Th2 生物特征的COPD患者可能代表了ACOS 患者，但目前仍需要更多的研究來驗證這一假設。

2 ACOS的遺傳學因素

ACOS 與支氣管哮喘和COPD 之間存在一定程度的遺傳基因重疊［17］。ACOS 的發(fā)生似乎與哮喘和COPD 這兩種疾病的遺傳因素、病理生理及發(fā)病機制等相關(guān)因素有著密不可分的聯(lián)系［17］。近年來隨著遺傳分析技術(shù)成熟，有學者已鑒定出一些與COPD和哮喘有關(guān)的疾病易感基因，但其具體機制有待進一步探索。以下將就其中三種研究較為完善的易感基因進行論述。

2.1 ADAM33（A Disintegrin and Metalloprotease Domain）基因 ADAM33基因是編碼ADAM（整合素和金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域）基因家族的基因之一。它抑制細胞與細胞基質(zhì)的相互作用，并與受精、肌肉發(fā)育和神經(jīng)發(fā)生等多種生物過程有關(guān)。 近年來，ADAM基因已被檢出認定為與哮喘易感性和氣道高反應性均有關(guān)的基因［18］。ADAM33在氣管平滑肌和上皮細胞中均有表達，同時參與氣道重塑的過程。ADAM33 基因與嬰兒時期的肺功能發(fā)育、支氣管哮喘患者以及COPD患者的肺功能發(fā)展進程均相關(guān)［18-19］。

2.2 ORMDL3（Orosomucoid like 3） ORMDL3基因（位于人類染色體17q21 上）是編碼錨定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）中的跨膜蛋白基因家族的成員之一，存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜中。它可通過抑制蛋白修飾的細胞內(nèi)和細胞外刺激促進內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中折疊異?；蚪Y(jié)構(gòu)異常的蛋白（未折疊蛋白）積累［20］。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作用下，GRP78/BiP 分離，ATF6、IRE 和 PERK 被激活，金屬蛋白酶（MMP-9，ADAM8），CC 趨化因子（CCL-20），CXC 趨化因子（IL-8、CXCL-10、CXCL11），2'-5'寡聚腺苷酸合成酶（OAS）基因和SERCA2b被表達［20］。ORMDL3基因影響正常人群體內(nèi)CD4+T 細胞的活性，使其活性增強，但不會影響單核細胞［21］。現(xiàn)已知ORMDL3是一種過敏原誘導型基因，在小鼠和人類的氣道上皮細胞及巨噬細胞中高表達。此外，ORMDL3 在T細胞和嗜酸性粒細胞中也高度表達［21］。通過全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWA）研究已發(fā)現(xiàn)ORMDL3 是與小兒哮喘相關(guān)聯(lián)的基因之一。吸煙、抗原刺激以及IL-4/IL-13的刺激均可促進ORMDL3表達［20，22］。

2.3 ABHD2（α/β hydrolase domain containing 2 gene）α/β 水解酶家族基因2（ABHD2 α/β 水解酶家族基因2（ABHD2，MIM612196）位于人類染色體15q26.1 上，它是α/β 水解酶超家族的成員之一。ABHD2 基因表達于肺泡Ⅱ型上皮細胞和支氣管平滑肌細胞。ABHD2 編碼一種含有α/β 水解酶折疊的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)可在多種酶中充當催化結(jié)構(gòu)域［23］。 有學者［24］已在敲除ABHD2 基因的小鼠模型中觀察到小鼠肺部IL-1β、IL-6 等炎癥因子分泌明顯增加，蛋白酶-抗蛋白酶系統(tǒng)失衡以及肺泡結(jié)構(gòu)遭到破壞，最終導致肺氣腫的發(fā)生。肺泡的磷脂代謝紊亂會誘發(fā)肺氣腫，而ABHD2基因的表達在維持肺部結(jié)構(gòu)完整性中起到關(guān)鍵作用［23］。MARYAM 等［25］為鑒別正常吸煙者及非吸煙者基因表達的差異展開研究，該項研究同時評估了吸煙對大呼吸道的上皮細胞所產(chǎn)生的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與不吸煙者相比，ABHD2在吸煙者中呼吸道上皮細胞中的表達更高。可以推測ABHD2 基因功能可能與ACOS 的發(fā)病有關(guān)。

3 ACOS的診斷

2014 年哮喘全球防治創(chuàng)議和COPD 全球防治創(chuàng)議聯(lián)合指南［3］提出了診斷ACOS 的第一個標準。該指南后來被包括西班牙，捷克共和國，芬蘭，俄羅斯和瑞典在內(nèi)的各個國家的最杰出科學學會認可。大多數(shù)指南都認可患有ACOS 的患者存在以下因素：①不完全可逆的氣流受限；②香煙煙霧暴露史；③特應性過敏史或哮喘病史。其他診斷要素包括氣道嗜酸性粒細胞增多、全身炎癥、對皮質(zhì)類固醇激素治療反應良好以及呼出一氧化氮濃度升高。但由于ACOS的臨床特點與COPD 和哮喘有很大重疊，我們迫切需要一種有效的檢查將三種疾病鑒別開來，為精準治療提供依據(jù)。

3.1 ACOS 影像學檢查 計算機斷層掃描（CT）通常用于COPD 患者的診斷，以可視化肺實質(zhì)的破壞以及氣道重塑和伴隨感染。但是，主觀視覺評估對于慢性氣流受限的識別不夠敏感且具有難度。CT密度測量既可以提供定量的肺密度信息，又能提供體積數(shù)據(jù)，是診斷以氣流受限為特征的疾病的一種可靠的客觀方法，可以幫助對特定的慢性氣道疾病進行表型分析［26］。目前關(guān)于ACOS 患者的定量CT特征相關(guān)研究較少。有學者［27］分別研究了吸氣和呼氣階段COPD 及ACOS 患者應用支氣管擴張劑（BD）前后低劑量容積CT 成像，觀察CT 密度測定法上ACOS 的獨特影像特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與COPD 患者相比，ACOS 患者肺氣腫程度較低、肺氣腫分布不同、BD 之后空氣潴留征更多。可以推測，CT 可能會成為診斷識別出ACOS 準確臨床特征的有效診斷工具。

3.2 ACOS 血漿和痰的生物標志物 血漿、痰標本中嗜酸性粒細胞和中性粒細胞等生物標志物可用來鑒別診斷哮喘、COPD 和ACOS。哮喘患者的炎癥主要由嗜酸性粒細胞參與，并通過CD4+T淋巴細胞介導，而COPD 患者的炎癥主要由中性粒細胞參與，由CD8+T 淋巴細胞驅(qū)動［28］。與 COPD 患者比較，ACOS患者外周血、痰中嗜酸性粒細胞計數(shù)高［29］。臨床實踐中通常不對痰樣本中的嗜酸性粒細胞進行研究，而是采用間接標志物。CHOU 等［30］研究證實，與單純COPD 患者相比，COPD 合并嗜酸性氣道炎癥（誘導痰中嗜酸性粒細胞＞3%）的患者呼出氣中一氧化氮（eNO）水平更高，其中eNO 診斷嗜酸性炎癥的特異度70.5%。eNO 可能是鑒別COPD 患者嗜酸性氣道炎癥的良好標志物之一［30］。

表面活性蛋白A（SP-A）、可溶性受體晚期糖基化終末產(chǎn)物（sRAGE）、髓過氧化物酶（MPO）和中性粒細胞明膠酶相關(guān)的脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）可能是ACOS 患者的潛在生物標記物。與哮喘患者相比，ACOS 患者痰標本中MPO、血漿SP-A 水平明顯升高，而 COPD 患者中僅痰 NGAL 顯著升高［31］。血漿和痰中生物標志物水平的變化可能反映了慢性氣道疾病發(fā)展過程中細胞組成和肺功能的變化。有其他學者對該方面繼續(xù)進行研究，他們選擇了五種生物標志物即IL-13、MPO、NGAL、YKL-40 和IL-6。研究發(fā)現(xiàn)這五種生物標志物可用于區(qū)分ACOS 與COPD和哮喘，并可以進一步用于改進ACOS 的確診和識別［32］。

綜上所述，近年來，對于哮喘和COPD 的研究重點逐漸匯聚于完善對哮喘和COPD 各種表型的分析與理解上。ACOS 的發(fā)病率高，診斷標準有待完善，治療方法也較為局限，患者預后差，這些引起了廣大學者的關(guān)注。ACOS 的致病機制較為復雜，與遺傳因素、氣道炎癥及氣道重塑均有關(guān)聯(lián)。ACOS 患者的疾病負擔大，迫切的需要更多高質(zhì)量的治療試驗進行以確定對患者最佳的治療策略，也迫切的需要發(fā)現(xiàn)便捷且費用較低的生物標志物以幫助臨床醫(yī)師準確的識別ACOS患者并指導治療選擇。