劉放，孫琪，田發(fā)明，孫曉新

1 華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北唐山063000；2 河北醫(yī)科大學(xué)研究生院；3 華北理工大學(xué)；4 華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院

近年來(lái)，椎間盤退變（IDD）的發(fā)病率逐年升高。下腰痛（LBP）是IDD 的主要臨床癥狀，可嚴(yán)重影響患者正常生活和工作，給患者帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)［1］。IDD 的發(fā)病因素復(fù)雜多樣。終板（EP）是椎間盤的重要組成部分，對(duì)椎間盤正常生理功能的維持和穩(wěn)定脊柱中發(fā)揮重要作用［2］。EP 的轉(zhuǎn)運(yùn)功能損壞、營(yíng)養(yǎng)供給障礙、Modic 改變等病理變化可導(dǎo)致IDD，維持終板結(jié)構(gòu)和功能的完整性對(duì)IDD 的臨床診斷和治療有重要的指導(dǎo)意義?，F(xiàn)就近年EP 在IDD發(fā)生、發(fā)展中的作用研究進(jìn)展綜述如下。

1 EP的生理功能

椎間盤由中央的髓核（NP）、外周的纖維環(huán)（AF）及覆蓋兩者上下的 EP 構(gòu)成［3］。EP 是一種由骨終板（BEP）和軟骨終板（CEP）組成的層狀復(fù)合材料，主要成分是松質(zhì)骨和透明軟骨［4］。脊柱的毛細(xì)血管和神經(jīng)通過(guò)椎體后皮質(zhì)的基底椎孔和皮質(zhì)殼中的小孔進(jìn)入椎體。椎體內(nèi)毛細(xì)血管和神經(jīng)形成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)，然后分支并終止于CEP 附近。健康椎間盤內(nèi)側(cè)的AF、NP 沒(méi)有神經(jīng)支配，神經(jīng)支配只涉及外側(cè)AF 三層薄片和EP中央部分［6-7］損傷EP處百分之九十的神經(jīng)是交感神經(jīng)，可向交感神經(jīng)統(tǒng)發(fā)送傷害性信息，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)類似于腸道結(jié)構(gòu)的內(nèi)臟疼痛。EP的生理功能主要有生物轉(zhuǎn)運(yùn)功能和生物力學(xué)功能。

1.1 生物轉(zhuǎn)運(yùn)功能 椎間盤是人體中最大的無(wú)血管結(jié)構(gòu)組織，與鄰近BEP 和外環(huán)血管網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)交換至關(guān)重要。外環(huán)細(xì)胞主要通過(guò)環(huán)周途徑獲取營(yíng)養(yǎng)，NP 細(xì)胞幾乎完全依賴EP 附近椎體毛細(xì)血管床提供所需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，這些毛細(xì)血管在CEP 處終止，并在CEP、BEP 之間盤繞形成毛細(xì)血管環(huán)，在椎間盤的營(yíng)養(yǎng)中起著關(guān)鍵作用［8］。營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)到達(dá)CEP后，葡萄糖、乳酸、硫酸鹽和氧氣等較小的溶質(zhì)主要通過(guò)擴(kuò)散到達(dá)椎間盤細(xì)胞，而較大溶質(zhì)進(jìn)入椎間盤則主要通過(guò)對(duì)流作用［9］。營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸還取決于許多其他因素，包括溶質(zhì)的電荷、濃度梯度和組織滲透性。同時(shí)有研究表明在健康CEP 中，當(dāng)CEP 處在較高的機(jī)械壓力時(shí)，葡萄糖和乳酸的擴(kuò)散率在NP附近的中心區(qū)域最高，在外周區(qū)域最低［10］。

1.2 生物力學(xué)功能 EP 作為椎間盤與椎體之間的硬/軟組織界面，在椎間盤和椎體之間傳遞多個(gè)方向的應(yīng)力和負(fù)荷，使椎體在合適范圍內(nèi)運(yùn)動(dòng)。高度水合的NP含有大量的蛋白聚糖聚合體，其硫酸化的糖胺聚糖帶負(fù)電荷，當(dāng)椎間盤負(fù)載時(shí)，產(chǎn)生了高的間質(zhì)腫脹壓力和滲透壓。EP 將這些椎間盤內(nèi)壓力均勻地分布在相鄰椎骨的表面上，并防止加壓的NP膨脹到下面的骨小梁中［11］。厚度、孔隙率和曲率是決定EP 生物力學(xué)功能的重要因素。與體積大、厚而密實(shí)EP相比，薄的、多孔EP強(qiáng)度低［12］。

除了抵抗靜水壓力，EP 還經(jīng)歷了相當(dāng)大的橫向剪切力和拉伸應(yīng)力。當(dāng)NP 在軸向壓力作用下橫向膨脹時(shí)，NP與CEP的結(jié)構(gòu)整合導(dǎo)致了該界面的橫向剪切力。此外，由于椎體骨小梁可以彈性壓縮，所以EP像鼓膜一樣伸展［13］。

在外圍，EP 對(duì)拉伸載荷的抵抗可能對(duì)預(yù)防椎間盤突出特別重要。內(nèi)環(huán)的膠原纖維與CEP 的膠原纖維是連續(xù)的，兩者之間連接的強(qiáng)度影響著破壞的位置和嚴(yán)重性。在較慢的加載速率下，椎間盤的增壓會(huì)導(dǎo)致AF 局部拉伸和破壞。當(dāng)椎間盤快速負(fù)載時(shí)，AF 纖維幾乎沒(méi)有時(shí)間伸展，導(dǎo)致包括在AF 和CEP 之間的交界處的移位，當(dāng)兩種組織之間的結(jié)構(gòu)整合較差時(shí)，這可能會(huì)導(dǎo)致CEP 從下方骨中剝離或撕裂［14］。

2 EP病變?cè)贚DD發(fā)生發(fā)展中的作用

2.1 EP 物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能破壞 EP 結(jié)構(gòu)和組成的變化會(huì)阻礙營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入椎間盤。隨年齡增大，人體骨—軟骨界面部分鈣化，鈣化帶無(wú)法滲透營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，嚴(yán)重限制EP 的擴(kuò)散功能［15］。以上變化可以解釋解剖學(xué)上關(guān)于LDD與BEP微骨折及硬化等變化相關(guān)。

關(guān)于BEP 在椎間盤退變中的作用，有學(xué)者提出相反觀點(diǎn)。BEP硬化并沒(méi)有隨患者年齡增大和LDD病情加重而增加。CEP改變可能導(dǎo)致CEP液體滲透性明顯低于BEP，最終影響EP的綜合滲透率［16］。

隨著年齡增長(zhǎng)，人體骨質(zhì)退化，CEP組成發(fā)生變化，降低EP 的滲透性，限制營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸。有研究［17］證實(shí)，嚴(yán)重退化的人椎間盤中CEP 鈣離子含量較高，激活的細(xì)胞外鈣敏感受體增加了人CEP 細(xì)胞中Ca2+含量，抑制膠原蛋白和聚集蛋白聚糖的合成能力。Ca2+還增強(qiáng)了ADAMTS5 對(duì)聚集蛋白聚糖的裂解作用，說(shuō)明CEP 細(xì)胞Ca2+水平升高可增加聚集蛋白聚糖酶活性，鈣化的增加和蛋白聚糖含量的減少抑制了組織的水合作用，從而阻礙溶質(zhì)的擴(kuò)散，加重CEP的退化。。

不僅聚集蛋白聚糖的數(shù)量減少影響EP 的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，其成分的變化也是很重要的影響因素。BISHOP等［18］研究發(fā)現(xiàn)，CEP 組織中硫酸角蛋白與硫酸軟骨素比例隨年齡增加而增加，硫酸角蛋白所帶負(fù)電荷比硫酸軟骨素少，導(dǎo)致患者體內(nèi)親水電荷減少，降低CEP 組織含水量。同時(shí)，組織水含量還取決于膠原纖維數(shù)量和完整性。有在椎間盤退變的早期階段，CEP 組織中膠原蛋白含量隨年齡增加而明顯降低，進(jìn)一步降低CEP 組織中水分含量［19］。親水電荷減少及組織水分含量降低最終導(dǎo)致CEP 滲透率降低的。

溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙導(dǎo)致的致氧和葡萄糖缺乏、乳酸等代謝廢物累積，被認(rèn)為是NP 變性的主要原因之一。葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸產(chǎn)生的能量為NP細(xì)胞供能，當(dāng)葡萄糖濃度過(guò)低超過(guò)一定時(shí)間，NP細(xì)胞生存所需能量不足引起細(xì)胞的死亡。同時(shí)缺氧會(huì)加重乳酸的累積并加快合成的速度，引起組織內(nèi)酸堿平衡失調(diào)，PH顯著降低，造成細(xì)胞外基質(zhì)合成和降解的不平衡從而引起NP細(xì)胞死亡［20］。

2.2 椎間盤營(yíng)養(yǎng)來(lái)源受損 BEP 和下方小梁骨間的骨髓空間是椎間盤營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來(lái)源。營(yíng)養(yǎng)來(lái)源破壞可能是LDD 的重要進(jìn)展原因。供應(yīng)腰椎的動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化和損害微循環(huán)的疾病都與椎間盤退變有關(guān)［21］。年齡越大，人體EP 血管分布也相應(yīng)減少，椎體造血紅色骨髓向黃色骨髓轉(zhuǎn)化，從而降低椎間盤的毛細(xì)血管密度和血流。向恒河猴腰椎EP 軟骨下骨內(nèi)注射平陽(yáng)霉素可導(dǎo)致椎間盤高度下降，基質(zhì)分解代謝增加，這與人類椎間盤退變發(fā)生的特點(diǎn)相似［22］。研究［23］發(fā)現(xiàn)，鈣離子通道阻滯劑能夠能夠增強(qiáng)椎間盤軟骨EP 的血管化，而EP 血管接觸比例增加可能對(duì)椎間盤的營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)生有益影響。

2.3 Modic 改變 終板Modic 改變（MCs）又稱椎體EP 炎，指的是椎體EP 骨軟骨炎。Modic 等根據(jù)矢狀面T1 加權(quán)和T2 加權(quán)MR 圖像的骨髓信號(hào)強(qiáng)度對(duì)EP的變化進(jìn)行了分類。Ⅰ型改變（MCI）是指EP 病變伴活動(dòng)性炎癥和造血骨髓的纖維血管置換在T2 加權(quán)像上表現(xiàn)為高信號(hào)，在T1 加權(quán)像上表現(xiàn)為低信號(hào)；Ⅱ型改變（MCII）是指在T2 和T1 加權(quán)圖像上，骨髓的脂肪樣變性均表現(xiàn)出高信號(hào)；Ⅲ型改變是指在T2和T1加權(quán)圖像上，軟骨下骨硬化性病變均顯示為低信號(hào)［24］。MCs 與相鄰 EP 損傷高度相關(guān)。Kerttula等［25］研究發(fā)現(xiàn)，96%的MCI病例與鄰近組織EP損傷有關(guān)。雖然Modic 改變確切的病因目前尚不清楚，但骨髓病變被認(rèn)為是由鄰近椎間盤擴(kuò)散的炎癥成分引起的，而且在EP 損傷的部位更加嚴(yán)重。EP 損傷損害健康椎間盤免疫功能，使椎間盤基質(zhì)和椎體骨髓融合，這種融合被日?；顒?dòng)中椎間盤負(fù)載產(chǎn)生的靜水壓擴(kuò)大，進(jìn)一步加重椎間盤的損害。

NP 具有免疫原性，但不足以獨(dú)立觸發(fā)MCs，需要額外的炎癥刺激?！癕C Disc”可以提供這種刺激，從而導(dǎo)致免疫反應(yīng)的放大，并最終使EP的破壞更加惡化［26］。從LBP 患者的MC 區(qū)穿刺活檢的結(jié)果顯示促破骨細(xì)胞生成，纖維化改變，骨髓生成異常。相關(guān)的纖維原性和促炎基因在MC 骨髓和鄰近椎間盤之間的表達(dá)進(jìn)一步支持了椎體和椎間盤之間的串?dāng)_是EP 骨髓病變發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)病因。除鄰近EP 損傷的骨髓中出現(xiàn)纖維組織外，破骨細(xì)胞活性和骨轉(zhuǎn)換增加也可引發(fā)EP 進(jìn)一步的侵蝕和惡化［27］。鄰近EP 的骨髓發(fā)生變性可加速椎間盤退變，不穩(wěn)定的MCI 與鄰近椎間盤退變加速過(guò)程共存，引起椎間盤高度的降低、NP 信號(hào)強(qiáng)度的改變和骨EP 的變形撕裂。相比之下，沒(méi)有MCI的椎間盤退化進(jìn)展緩慢［25］。

除了EP骨髓病變的免疫因素，另一個(gè)可能的病因是椎間盤炎癥，特別是感染痤瘡丙酸桿菌。這種病菌被認(rèn)為是從EP 損傷部位的血管進(jìn)入椎間盤。一旦進(jìn)入椎間盤，病菌發(fā)生增殖并誘導(dǎo)椎間盤退變，同時(shí)引起鄰近骨髓中的纖維組織的出現(xiàn)，表現(xiàn)為MCI［28］。MCs與慢性LBP有著明顯的聯(lián)系，MCI腰痛的癥狀持續(xù)而且嚴(yán)重，這可能是因?yàn)猷徑撬柚泻写罅康耐从X(jué)纖維，這些痛覺(jué)纖維可能被這些部位存在的炎癥因子激活［29］。

2.4 EP損傷 EP的結(jié)構(gòu)損傷在X線和磁共振等臨床成像上表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則，損傷的主要表現(xiàn)形式為骨折、糜爛、許莫氏結(jié)節(jié)、撕脫、鈣化和邊緣退變等。其中撕脫和邊緣退變最常見，在最近的一項(xiàng)組織病理學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)90%的撕脫被亞分類為潮線撕脫，這是一種EP 形態(tài)不規(guī)則的形式，表現(xiàn)為外環(huán)在潮線標(biāo)記處與椎體分離［30］。

椎間盤信號(hào)強(qiáng)度減弱的多少、突出增大和高度降低程度與EP 損傷嚴(yán)重程度相一致。椎間盤退變的嚴(yán)重程度與EP 的損傷類型有關(guān)，例如EP 侵蝕引起的損傷最強(qiáng)，許莫氏結(jié)節(jié)引起的損傷最弱。不同類型的EP損傷和疼痛之間的關(guān)系也是如此，這些發(fā)現(xiàn)表明，不同類型的損傷有不同的病因和臨床表現(xiàn)［31］。

EP 損傷在許多方面影響椎間盤的健康。局灶性損傷削弱EP，這增加了NP 可用空間的體積，降低了它的壓力使椎間盤突出進(jìn)入椎體［32］。從生物學(xué)上講，減壓被認(rèn)為會(huì)阻礙基質(zhì)穩(wěn)態(tài)的維持，因?yàn)楫惓５膲毫?huì)抑制椎間盤細(xì)胞的新陳代謝，加速基質(zhì)的降解［33］。在豬模型體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，EP 損傷引發(fā)了結(jié)構(gòu)和生物退行性變化，包括NP 壓力的降低，蛋白多糖含量的降低和 AF 分層的增加［34］。EP 損傷降低了的合成代謝基因的表達(dá)并提高分解代謝和促炎基因的表達(dá)。EP 損傷也會(huì)破壞溶質(zhì)進(jìn)入椎間盤的通路從而加重椎間盤的退變，對(duì)椎間盤組織進(jìn)行增強(qiáng)MRI 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，CEP 和BEP 破裂的椎間盤中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的擴(kuò)散是不均勻的，表明局灶性損傷可能導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)分流到鄰近EP 損傷的椎間盤區(qū)域，從而使距離EP損傷較遠(yuǎn)區(qū)域的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)減少［35］。

綜上所述，EP 在機(jī)械應(yīng)力、生物轉(zhuǎn)運(yùn)和營(yíng)養(yǎng)供給方面都與椎間盤有著密不可分的聯(lián)系，這些功能的損害與IDD 的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。EP 轉(zhuǎn)運(yùn)功能和營(yíng)養(yǎng)供給的破壞、Modic改變及EP損傷等病理改變，妨礙椎間盤的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)和應(yīng)力分布從而導(dǎo)致相鄰椎體和椎間盤的病理改變。研究EP 與椎間盤之間的關(guān)系對(duì)說(shuō)明椎間盤源性的LBP 有著重要意義，同時(shí)為臨床上IDD提供新的治療方向和理論支持。