孫麗娜 顧靜

糖尿病大血管病變是2型糖尿病(T2DM)主要并發(fā)癥，也T2DM患者致死致殘的重要原因[1]，其主要病理生理過程是動脈粥樣硬化的形成。頸動脈被稱為動脈粥樣硬化的窗口，也是全身最早發(fā)生病變的血管，臨床上可以用B超檢測來評估病情的嚴重程度。鐵是人體必需金屬元素，但體內(nèi)鐵濃度過高可能促進自由基對組織的損傷而導致多器官病變[2]。本研究分析男性T2DM患者血清鐵蛋白(serum ferritin，SF)水平與頸動脈硬化(carotid atherosclerosis，CAS)的相關(guān)性，探討SF在T2DM血管病變發(fā)生發(fā)展中的作用，為糖尿病合并心腦血管病變的預防和干預提供潛在靶點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2019年1月至2019年12月于華東療養(yǎng)院體檢的728例男性T2DM患者。T2DM診斷符合1990年WHO糖尿病診斷標準。排除標準：近1年內(nèi)接受激素、鐵劑及輸血等治療；糖尿病合并惡性腫瘤；急性感染、血液系統(tǒng)疾病者。根據(jù)頸動脈彩超，頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)＜1.0 mm者分為非頸動脈粥樣硬化組(NCAS組)222例；IMT≥1.0 mm或發(fā)生斑塊者分為頸動脈粥樣硬化組(CAS組)506例。

1.2 研究方法

1.2.1 一般情況 記錄患者的年齡、性別、吸煙史、病程等。患者禁食10 h，次日空腹抽取靜脈血，測定SF、血常規(guī)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、肌酐(Scr)、尿酸(UA)、血尿素氮(BUN)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、超敏C反應蛋白(CRP)等。

1.2.2 IMT的測量 測定方法：患者取平臥位，超聲醫(yī)師沿血管走向縱切檢查。頸動脈內(nèi)膜中層厚度是指頸動脈內(nèi)膜內(nèi)表面到中層外表面之間的垂直距離。測定部位：在頸總動脈交叉處及前后1 cm處，測量3次，取其平均值。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計學分析。定量資料中呈正態(tài)分布者以(±s)表示，兩組間比較若符合正態(tài)分布，采用獨立樣本t檢驗；若不符合正態(tài)分布，則用Wilcoxon秩和檢驗。兩組間計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。血清SF水平與各指標的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。危險因素采用二分類Logistic多元回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 兩組相比，CAS組的年齡大，SF、HbA1c及CRP水平均增高，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，其他指標包括FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、UA、Scr、BUN、血小板等差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較[(±s)，n(%)]

表1 兩組患者臨床資料比較[(±s)，n(%)]

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2.2 血清SF水平與各指標的關(guān)系Spearman相關(guān)分析顯示，男性T2DM患者血清SF水平與FPG、UA、Scr、TG 呈 正 相 關(guān)(r值 分 別 為0.253、0.27、0.19、0.406，P＜0.05或P＜0.01)，與HDL-C呈負相關(guān)(r值為-0.203，P＜0.05)，相關(guān)性分析見表2。

2.3 T2DM合并CAS的二分類Logistic分析 以是否合并CAS為因變量，將年齡、HbA1c、SF及CRP作為自變量進行二分類Logistic多元回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、SF是T2DM合并CAS的獨立危險因素(P＜0.05)，年齡越大、SF水平越高，合并CAS的風險越大，見表3。

表2 血清SF水平與各指標之間的相關(guān)性

表3 T2DM合并CAS 的二分類Logistic分析

3 討論

鐵是人體必需的金屬元素，臨床中常用血清SF水平評估體內(nèi)鐵含量，作為人體鐵超負荷或鐵缺乏的指標。多項研究表明血清SF水平與高血壓、冠心病、糖尿病、脂代謝紊亂、肥胖等都緊密相關(guān)，也是代謝綜合征的危險因素[3-5]。而動脈粥樣硬化是一種漸進性疾病，受累動脈病變從內(nèi)膜開始，一般先有脂質(zhì)和復合糖類積聚、出血及血栓形成，進而纖維組織增生及鈣質(zhì)沉著，并有動脈中層的逐漸蛻變和鈣化。動脈粥樣硬化的形成機制目前尚未清楚，主要有脂質(zhì)浸潤說、血小板聚集說、平滑肌細胞克隆說、損傷反應說、鐵假說等[6-7]。在一項納入了1 178例絕經(jīng)后女性的研究中發(fā)現(xiàn)，血清SF水平與CAS密切相關(guān)，SF水平增高是CAS的危險因素[8]。Xu等[9]發(fā)現(xiàn)亞洲女性的SF水平升高與IMT和頸動脈斑塊獨立相關(guān)。張云紅等[10]發(fā)現(xiàn)在老年高血壓患者中，CAS的發(fā)生與SF水平呈正相關(guān)。本研究中CAS組患者SF水平顯著高于NCAS組，推測血清SF水平上升可能與T2DM患者頸動脈粥樣硬化的發(fā)生相關(guān)。有研究認為，鐵通過氧化應激作用使脂蛋白氧化修飾，進而導致動脈粥樣硬化[11]。鐵沉積和鐵誘導的氧化應激可能導致胰島β細胞凋亡，導致胰島素合成和分泌減少，引起血糖升高[12]。HbA1c、CRP水平升高，增加機體氧化應激，產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，激活血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，釋放自由基，引起血管組織損傷，從而發(fā)生外周血管粥樣硬化[13-14]。有研究顯示，血清SF能夠激活血小板，促進血小板聚集，從而促進AS的發(fā)生發(fā)展[15]。進一步相關(guān)性分析顯示，T2DM患者血清SF水平與FPG、UA、肌酐、TG呈正相關(guān)，與HDL-C呈負相關(guān)。Yu等[16]的研究發(fā)現(xiàn)高鐵蛋白組患者的TG、TC、LDL-C顯著升高。有研究提示鐵儲備過高可以影響胰島素的合成和分泌引起糖代謝紊亂，從而影響患者的脂質(zhì)代謝，導致TG、TC升高，HDL-C下降[17]。當降低膳食鐵攝入，可降低患者胰島素抵抗，使胰島素敏感性增加[18]。提示T2DM患者血清SF水平升高可能通過糖脂代謝紊亂加速動脈硬化的發(fā)生發(fā)展?？赡艿臋C制是短期血糖水平升高可能會使動脈管壁中過氧化物增多，誘導鐵代謝失調(diào)，加重體內(nèi)氧化應激碎片及增加脂質(zhì)過氧化。

Logistic回歸分析顯示，年齡、鐵蛋白是T2DM合并CAS的獨立危險因素。其可能的機制為：①鐵通過產(chǎn)生ROS反應促進LDL過氧化[19]，氧化應激的增加會降低一氧化氮的生物利用度從而誘導內(nèi)皮功能障礙，進而增加血小板活性和白細胞黏附性，加速動脈硬化的形成[20]。②ROS增加了內(nèi)皮細胞上LOX-1受體的表達，導致線粒體DNA損傷和自噬激活，加重炎癥反應從而加速動脈硬化[21]。③脂肪細胞中沉積的鐵可能增加脂解作用，并減少胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運，引起了脂肪細胞的胰島素抵抗[22]，后者通過促進炎癥加速動脈粥樣硬化[23]。④巨噬細胞鐵代謝軸Hepcidin-Fpn1軸可能從炎癥、感染、斑塊內(nèi)出血等方面影響動脈硬化的發(fā)生發(fā)展[24]。

4 結(jié)論

本文建立了T2DM患者合并CAS與鐵代謝的關(guān)系，可為體內(nèi)鐵超負荷的T2DM患者提供早期干預與治療的方向。但本文作為一項橫斷面研究不能推斷出兩者的因果關(guān)系，且其相關(guān)病因及機制較為復雜，因此，我們需要開展更多的臨床試驗和基礎研究來進一步探究。