李先登，張 黎

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，四川成都 611137；2.內(nèi)江師范學(xué)院 建筑工程學(xué)院，四川內(nèi)江 641100）

紫杉醇由于其良好的抗腫瘤作用，得到廣大的關(guān)注，廣泛應(yīng)用于治療乳腺癌、頭頸癌、卵巢癌、肺癌等。紫杉醇注射液、紫杉醇酯質(zhì)體、紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）等產(chǎn)品不斷更迭換代、提高療效，將紫杉醇更好地應(yīng)用于臨床實(shí)踐。紫杉醇結(jié)構(gòu)化學(xué)名為5β，20-環(huán)氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯]，結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1 紫杉醇結(jié)構(gòu)式

1 紫杉醇的全合成

紫杉醇母核骨架為6-8-6碳環(huán)結(jié)構(gòu)，其全合成自20世紀(jì)開始，全世界眾多化學(xué)家致力于其合成路線的研究。其全合成路線主要分為三個(gè)過(guò)程：紫杉醇母核骨架的合成；對(duì)骨架進(jìn)行官能團(tuán)反應(yīng)，對(duì)其進(jìn)行修飾；最后加上側(cè)鏈苯基異絲氨酸完成全合成。其全合成過(guò)程復(fù)雜、煩瑣，耗時(shí)長(zhǎng)，且效率低下。

Wender 合成是目前公開最短的紫杉醇全合成路線。以化合物2為起點(diǎn)，經(jīng)過(guò)系列反應(yīng)得到化合物7，完成AB 環(huán)的合成。經(jīng)過(guò)C-3位反應(yīng)和氧化反應(yīng)得到10，經(jīng)醇醛縮合得到12，完成C 環(huán)的建立。然后經(jīng)過(guò)C-5的溴取代，C-4、C-20臭氧化完成對(duì)含氧D 環(huán)的建立，得到13，再進(jìn)一步得到巴卡亭Ⅲ（14），最后完成C-10乙酰化及側(cè)鏈的加成得到紫杉醇。其合成路線，如圖2所示。

圖2 Wender合成路線

2 紫杉醇的半合成

紫杉醇的全合成煩瑣且收率低，不適合大生產(chǎn)，于是應(yīng)尋求更佳的合成方法。天然植物紅豆杉中紫杉醇含量極低，但巴卡亭Ⅲ含量較高，且從中國(guó)松科馬尾松和粗榧科中國(guó)粗榧的樹葉中可提取分離豐富的巴卡亭Ⅲ。如此極大增加了巴卡亭Ⅲ的來(lái)源，為紫杉醇的半合成提供物質(zhì)基礎(chǔ)。

Cordova 等用高對(duì)映選擇性縮合反應(yīng)得到紫杉醇側(cè)鏈前體化合物，總收率為56%，簡(jiǎn)單快捷，對(duì)映選擇性好。Xue Baoyu 等以10-去乙?；?7-木糖基紫杉烷為原料，通過(guò)氧化還原、乙酰化、去乙?；椒磻?yīng)制備紫杉醇類化合物，用硅膠柱層析法對(duì)該混合物進(jìn)行分離得到紫杉醇。盛家駿等用水、重氮乙酸酯、芳香醛和芳香胺通過(guò)催化劑Cu（OTf）2完成了基于羥基葉立德捕捉的四組分反應(yīng)，構(gòu)建了α-羥基-β-氨基酸酯類化合物骨架，再進(jìn)一步轉(zhuǎn)化合成了紫杉醇噁唑烷型側(cè)鏈，再與紫杉醇母核對(duì)接完成紫杉醇的合成。半合成由于合成過(guò)程快捷，原料相對(duì)易得，具有較高的實(shí)用價(jià)值，在紫杉醇的生產(chǎn)中占有較大的比重。

3 紫杉醇的生物合成

隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展，生物合成紫杉的工藝與技術(shù)逐漸成熟，有望解決紫杉醇產(chǎn)量少的問(wèn)題，且有利于用生物合成技術(shù)合成化學(xué)藥物的產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。紫杉醇的生物合成可分為三個(gè)階段：紫杉烷骨架、苯基異絲氨酸側(cè)鏈的生物合成，紫杉烷骨架與側(cè)鏈的酯化過(guò)程，最終形成紫杉醇[7]。

3.1 紫杉烷骨架的生物合成

焦磷酸異戊烯酯（IPP）及其同分異構(gòu)體二甲基丙烯焦磷酸（DMAPP）可通過(guò)縮合反應(yīng)生成香葉基-焦磷酸（GPP）。通過(guò)加入一個(gè)IPP，GPP 可以轉(zhuǎn)化為FPP。FPP 可與第三個(gè)IPP 縮合形成香葉酰-香葉酰二磷酸（GGPP）。GGPP 可以被紫杉醇-二烯-環(huán)化酶催化成紫杉醇-4（5）（12）-二烯，即紫杉醇-三環(huán)-二萜的骨架。流程簡(jiǎn)圖如圖3所示。

圖3 紫杉烷骨架生物合成流程

3.2 苯基異絲氨酸側(cè)鏈的生物合成

苯基異絲氨酸側(cè)鏈的生物合成是紫杉醇生物合成中一個(gè)重要的環(huán)節(jié)，側(cè)鏈結(jié)構(gòu)對(duì)紫杉醇合成速度的影響大于主鏈結(jié)構(gòu)。因此，研究側(cè)鏈的生物合成步驟對(duì)提高紫杉醇的產(chǎn)量具有重要意義。苯丙氨酸是側(cè)鏈合成的關(guān)鍵前提，在氨基酸酶的催化下，α-苯丙氨酸可以變換成β-苯丙氨酸，然后經(jīng)羥化酶將C-2位羥基化后得到苯基異絲氨酸，即紫杉醇C-13側(cè)鏈的前體。羥化酶在苯基異絲氨酸側(cè)鏈的生物合成過(guò)程中起著重要的作用。

3.3 紫杉烷骨架與側(cè)鏈的連接

紫杉醇生物合成的最后一步就是將紫杉烷骨架與苯基異絲氨酸側(cè)鏈連接起來(lái)。

（1）巴卡亭Ⅲ3-氨基-3-苯丙醇基轉(zhuǎn)移酶以β-苯丙氨?；o酶A 作為酰基供體，催化巴卡亭Ⅲ的C-13位酰化反應(yīng)，形成β-苯丙氨酸巴卡亭Ⅲ。

（2）通過(guò)側(cè)鏈的羥化作用形成3'N-去苯甲酰紫杉醇，然后3'-N-去苯甲酰-2'-脫氧紫杉醇 N-苯甲?；D(zhuǎn)移酶催化側(cè)鏈上C-3'位N 原子發(fā)生苯甲?；罱K生成紫杉醇。其中所涉及相關(guān)酶的獲取與運(yùn)用較為關(guān)鍵，可通過(guò)克隆技術(shù)獲得，但個(gè)別酶的克隆技術(shù)尚未掌握，需要進(jìn)一步的研究。

4 結(jié)束語(yǔ)

紫杉醇作為抗腫瘤療效優(yōu)勢(shì)明顯的化學(xué)藥，仍處于供不應(yīng)求的狀況，因此價(jià)格高昂。隨著半合成、生物合成技術(shù)的不斷發(fā)展，組織培養(yǎng)、細(xì)胞培養(yǎng)、基因克隆等技術(shù)的成熟，必會(huì)催化紫杉醇的產(chǎn)量不斷攀升，且紫杉醇衍生物也有較好的抗腫瘤效果，對(duì)其的合成研究也不斷深入，相信以后會(huì)出現(xiàn)更優(yōu)更為簡(jiǎn)潔的合成方式，給市場(chǎng)帶來(lái)福音。紫杉醇的給藥方式和途徑亦成為一大熱點(diǎn)，納米技術(shù)、人工智能技術(shù)的滲入給醫(yī)藥領(lǐng)域帶來(lái)不同的解決思路，推動(dòng)健康產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。