徐珊，裴巧麗，杜東青，宋麗華

陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院產(chǎn)科，陜西 咸陽(yáng) 712000

子宮內(nèi)膜癌是發(fā)生在子宮內(nèi)膜的上皮性惡性腫瘤，多發(fā)于圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后女性。該病發(fā)病率近年來(lái)呈明顯上升趨勢(shì)，對(duì)患者身心健康及生存質(zhì)量均造成嚴(yán)重影響[1]。目前，放化療是該病臨床治療的重要手段，其可延緩腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)生存期，但毒副作用明顯，易降低患者耐受度，影響療效[2]。中醫(yī)認(rèn)為，扶正祛邪、補(bǔ)益氣血是腫瘤治療的主要原則[3]。八珍湯作為《正體類要》記載的扶正補(bǔ)益良方，已有研究表明其加味方聯(lián)合化療可顯著改善生殖器官腫瘤患者的免疫指標(biāo)水平，延長(zhǎng)生存期[4]。但目前關(guān)于其在子宮內(nèi)膜癌化療患者中的應(yīng)用效果研究尚少。本研究旨在探討加味八珍湯聯(lián)合化療治療子宮內(nèi)膜癌的效果及對(duì)患者T細(xì)胞亞群水平、止痛效果及生存質(zhì)量的影響，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年5月至2017年10月陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的104例子宮內(nèi)膜癌患者為研究對(duì)象。按隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組，每組52例。觀察組患者年齡42～71 歲，平均(58.69±7.72)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI) 20～28 kg/m2，平均(23.98±4.36) kg/m2；臨床分期：Ⅰa期7例，Ⅰb期9例，Ⅱa期13例，Ⅱb期11例，Ⅲa期及以上12 例；病理類型：子宮內(nèi)膜樣腺癌47 例，透明細(xì)胞癌3例，其他2例；組織學(xué)類型：彌散型34例，局灶性18 例；術(shù)式：全子宮切除和雙側(cè)附件切除16 例；全子宮切除和雙側(cè)附件切除+盆腔淋巴結(jié)切除36 例。對(duì)照組患者年齡44～70 歲，平均(57.65±7.64)歲；BMI 21～28 kg/m2，平均(23.47±4.28)kg/m2；臨床分期：Ⅰa期6 例，Ⅰb 期 8 例，Ⅱa 期 12 例，Ⅱb 期 13 例，Ⅲa 期及以上13 例；病理類型：子宮內(nèi)膜樣腺癌48 例，透明細(xì)胞癌2例，其他2例；組織學(xué)類型：彌散型31例，局灶性21例；術(shù)式：全子宮切除和雙側(cè)附件切除14例，全子宮切除和雙側(cè)附件切除+盆腔淋巴結(jié)切除38例。兩組患者的年齡、BMI、臨床分期、病理類型等基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《婦產(chǎn)科學(xué)》(第8版)[5]中關(guān)于子宮內(nèi)膜癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[6]中標(biāo)準(zhǔn)，主癥：陰道出血，腰腹疼痛，帶下異常；次癥：外陰瘙癢，口咽干燥，神疲乏力；舌脈：舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈弦數(shù)。主癥兼一次癥，結(jié)合舌脈診斷。

1.3 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合上述子宮內(nèi)膜癌中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)早期高危子宮內(nèi)膜癌患者，采用腹腔鏡手術(shù)后進(jìn)行化療；(3)未發(fā)生宮頸、淋巴和子宮外轉(zhuǎn)移，生存期預(yù)計(jì)＞3個(gè)月；(4)治療依從性良好。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并其他惡性腫瘤；(2)嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙；(3)對(duì)本研究藥物禁忌；(4)合并非子宮內(nèi)膜樣癌或低分化腺癌；(5)神經(jīng)或血液系統(tǒng)疾病；(6)嚴(yán)重感染；(7)聯(lián)合放療。

1.4 治療方法 兩組患者均給予基礎(chǔ)治療，包括維持水電解質(zhì)平衡、營(yíng)養(yǎng)支持等。在此基礎(chǔ)上對(duì)照組患者行常規(guī)化療治療：化療方案為TP方案：靜脈滴注65 mg/m2順鉑(生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358，規(guī)格：10 mg)+140 g/m2紫杉醇(F.H.Faulding&Co.Ltd.Trading as David Bull Lab，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)X20010120，規(guī)格：30 mg∶5 mL)，其中紫杉醇溶解于0.9%氯化鈉溶液500 mL中，3 h滴注完畢。化療以7 d為一個(gè)療程，各療程間隔4周。共化療3 個(gè)療程。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予加味八珍湯治療：基本組方為黃芪30 g、黨參10 g、當(dāng)歸10 g、川芎10 g、丹參30 g、白術(shù)10 g、白芍10 g、甘草6 g、地龍6 g、木瓜15 g、熟地黃12 g、女貞子15 g、茯苓12 g。每日1劑，煎煮至300 mL，從化療第1天開始，1劑分早晚兩次服用，至3 個(gè)化療療程結(jié)束。治療期間禁食辛辣刺激性食物。

1.5 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法 (1)中醫(yī)癥狀積分：依據(jù)中醫(yī)癥狀積分量表，對(duì)主癥以正常(0分)、輕度(2分)、中度(4分)、重度(6分)，次癥分別以0分、1分、2分、3分計(jì)算，評(píng)分越高示癥狀越重[7]。(2)T細(xì)胞亞群水平：治療前1 d、治療后3 d，抽取患者空腹靜脈血5 mL，采用美國(guó)Beckman Coulter XL 流式細(xì)胞儀，通過熒光分子標(biāo)記法完成CD3+、CD4+、CD8+、NK 細(xì)胞水平檢測(cè)，試劑源自南京建成生物科技公司；(3)疼痛評(píng)分：采用視覺模擬評(píng)分法(VAS)[8]評(píng)估治療前后患者的疼痛程度，計(jì)分0～10分，評(píng)分越高示疼痛程度越重。(4)近期療效：患者均隨訪3個(gè)月，參照《中醫(yī)婦科學(xué)》及實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[9]評(píng)定治療后3個(gè)月療效，完全緩解(CR)，癥狀及病變消失，無(wú)新瘤體產(chǎn)生，維持時(shí)間≥4 周；部分緩解(PR)，癥狀有所改善，腫瘤病灶直徑減少＞50%，維持時(shí)間≥4 周；穩(wěn)定(NR)，癥狀無(wú)明顯改善，病灶直徑減少25%～50%；進(jìn)展(PD)，病灶增大＞20%，新瘤體產(chǎn)生?？傆行?CR%+PR%。(5)生存質(zhì)量：采用卡式功能狀態(tài)評(píng)分(KPS)[10]評(píng)估生存狀況(0～100分)及癌癥患者生命質(zhì)量測(cè)定量表(FACT-G)[11]評(píng)估生存質(zhì)量(0～108分)，評(píng)分越高示生存質(zhì)量越好。(6)不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)治療期間惡心嘔吐、脫發(fā)、口腔炎癥、白細(xì)胞減少、腹瀉等不良反應(yīng)率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料服從正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的中醫(yī)癥狀積分比較 治療前兩組患者的中醫(yī)癥狀積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的中醫(yī)證候癥狀積分均降低，且觀察組患者較對(duì)照組降低更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后的中醫(yī)癥狀積分比較

表1 兩組患者治療前后的中醫(yī)癥狀積分比較

例數(shù)52 52 t值14.346 8.261 P值＜0.05＜0.05組別觀察組對(duì)照組t值P值治療前22.49±4.25 22.27±4.19 0.266 0.791治療后12.66±2.52 16.38±2.98 6.874＜0.01

2.2 兩組患者治療前后的T 細(xì)胞亞群水平比較 治療前兩組患者的T細(xì)胞亞群水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后觀察組患者的CD3+、CD4+、NK 細(xì)胞水平明顯高于對(duì)照組，CD8+水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的T細(xì)胞亞群水平比較

表2 兩組患者治療前后的T細(xì)胞亞群水平比較

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數(shù)CD3+CD4+CD8+NK 52 52觀察組對(duì)照組t值P值治療前53.29±7.48 53.02±7.37 0.185 0.853治療后62.81±8.13a 57.14±7.69a 3.654＜0.05治療前31.76±4.85 32.07±4.96 0.322 0.748治療后42.63±6.28a 36.61±5.25a 5.303＜0.05治療前30.69±4.47 30.98±4.56 0.327 0.744治療后23.94±3.92a 27.86±4.31a 4.852＜0.05治療前35.66±4.72 34.07±4.88 1.689 0.094治療后41.59±6.13a 36.75±5.12a 4.370＜0.05

2.3 兩組患者治療前后的疼痛評(píng)分比較 治療前兩組患者的疼痛VAS 評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后觀察組患者的疼痛VAS 評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的疼痛VAS評(píng)分比較

表3 兩組患者治療前后的疼痛VAS評(píng)分比較

例數(shù)52 52 t值2.558 7.010 P值＜0.05＜0.05組別觀察組對(duì)照組t值P值治療前4.26±1.37 4.11±1.25 0.583 0.561治療后5.04±1.72 6.37±1.96 3.678＜0.05

2.4 兩組患者的近期療效比較 觀察組患者的近期治療總有效率為86.54%，明顯高于對(duì)照組的67.31%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.417，P=0.020＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者的近期療效比較(例)

2.5 兩組患者治療前后的生存質(zhì)量比較 治療前兩組患者的生存質(zhì)量評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后觀察組患者的FACT-G、KPS 評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

2.6 兩組患者的不良反應(yīng)比較 治療期間，觀察組患者出現(xiàn)惡心嘔吐、脫發(fā)、口腔炎癥、白細(xì)胞減少、腹瀉分別為2例、2例、1例、2例、1例，對(duì)照組分別為4例、5例、2例、3例、3例。觀察組患者的總不良反應(yīng)率為15.38%，明顯低于對(duì)照組的32.69%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.265，P＜0.05)。

表5 兩組患者治療前后的FACT-G、KPS評(píng)分比較

表5 兩組患者治療前后的FACT-G、KPS評(píng)分比較

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數(shù)FACT-G評(píng)分 KPS評(píng)分52 52觀察組對(duì)照組t值P值治療前32.67±4.51 33.71±4.68 1.154 0.251治療后58.96±7.22a 45.73±6.49a 9.827＜0.05治療前29.63±4.37 28.56±4.29 1.260 0.211治療后61.27±8.43a 49.82±6.64a 7.694＜0.05

3 討論

子宮內(nèi)膜癌類屬祖國(guó)醫(yī)學(xué)“崩漏”、“五色帶”等范疇?！夺t(yī)宗金鑒》：“淋漓不斷名為漏，忽然大下謂之崩”?！渡蚴吓戚嬕{正》：“如其太多，或五色稠雜及腥穢者，斯為病候”。中醫(yī)認(rèn)為，子宮內(nèi)膜癌的病因病機(jī)在于脾腎虛弱，濕熱下注，濕毒瘀結(jié)，加以肝郁、陰虛，可致帶脈失約，沖任失調(diào)，終致該病[12]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，化療治療治在以毒攻毒、化瘀散結(jié)，可致毒邪火熱內(nèi)侵患者，導(dǎo)致耗氣傷血、熱毒傷陰[13]。故應(yīng)加用補(bǔ)益氣血、通經(jīng)活絡(luò)之藥物[14]。加味八珍湯由四君子湯(茯苓、黨參、甘草、白術(shù))、四物湯(川芎、當(dāng)歸、熟地黃、白芍)加減而成，8味中藥組方具有補(bǔ)益氣血、養(yǎng)陰健脾之功，在此基礎(chǔ)上加以地龍清熱通絡(luò)，女貞子補(bǔ)氣養(yǎng)血、補(bǔ)益肝腎，木瓜平肝和胃、扶助正氣，黃芪滋補(bǔ)脾肺、益氣固表，丹參行氣活血、祛瘀安神。現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，全方配伍可增強(qiáng)散瘀活血功效，改善營(yíng)養(yǎng)狀況，提高機(jī)體免疫[15]。另有研究表明，茯苓、黨參、白芍、川芎等藥物合用可有效抑制腫瘤細(xì)胞DNA 合成，能夠起到腫瘤細(xì)胞消滅作用[16]。

資料顯示，子宮內(nèi)膜癌病患機(jī)體免疫水平低于正常者，T 細(xì)胞亞群紊亂與其臨床分期關(guān)系密切，多以T 細(xì)胞亞群失常為表現(xiàn)[17]。T 細(xì)胞亞群為機(jī)體細(xì)胞免疫維持的基礎(chǔ)，其中CD3+、CD4+可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞增殖分化；NK 細(xì)胞具備殺傷腫瘤細(xì)胞的非特異性能力；CD8+可抑制B 細(xì)胞形成抗體，進(jìn)而降低機(jī)體免疫。而加味八珍湯中，黃芪可清除自由基、調(diào)衡免疫，所含黃芪多糖可改善淋巴細(xì)胞免疫，起降低化療毒性效用[18]；黨參能夠提高NK 細(xì)胞活性[19]；熟地黃、茯苓、川芎等可改善T 淋巴細(xì)胞水平，利于免疫改善。本研究中，治療后觀察組CD3+、CD4+、NK 細(xì)胞水平高于同組治療前及對(duì)照組，CD8+水平低于治療前及對(duì)照組。驗(yàn)證了上述研究。提示加味八珍湯可改善子宮內(nèi)膜癌化療患者的細(xì)胞免疫水平。相關(guān)資料顯示，常規(guī)化療組與加味八珍湯聯(lián)合化療組患者不良反應(yīng)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20]。而本研究中，不良反應(yīng)率觀察組(15.38%)低于對(duì)照組(32.69%)。提示加味八珍湯有利于降低化療不良反應(yīng)，經(jīng)分析與加味八珍湯調(diào)和脾胃、補(bǔ)益氣血、提高免疫等有關(guān)。本研究結(jié)果與上述研究不一致的原因可能與樣本量及患者個(gè)體差異有關(guān)。此外，子宮內(nèi)膜癌變過程相對(duì)慢，患者需長(zhǎng)期忍受癌性疼痛，加之化療亦會(huì)引起疼痛，影響治療耐受性及依從性，對(duì)后期生存質(zhì)量亦造成影響。研究表明，癌癥化療患者內(nèi)服加味八珍湯治療后疼痛評(píng)分在不同時(shí)間點(diǎn)均低于常規(guī)化療組[21]。本研究顯示，治療后兩組VAS 評(píng)分均不同程度升高，觀察組疼痛VAS評(píng)分低于對(duì)照組。提示加味八珍湯有利于減輕疼痛。分析與其活血化瘀、補(bǔ)氣活絡(luò)的作用有關(guān)。本研究還顯示，治療后觀察組中醫(yī)癥狀積分低于對(duì)照組，F(xiàn)ACT-G、KPS 評(píng)分均高于對(duì)照組；觀察組近期治療總有效率(86.54%)高于對(duì)照組(67.31%)。經(jīng)分析在于加味八珍湯能夠增強(qiáng)細(xì)胞免疫，減輕疼痛，減少化療不良反應(yīng)，進(jìn)而有助于緩解癥狀，提升療效，優(yōu)化生存質(zhì)量。

綜上所述，加味八珍湯應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌化療患者可顯著改善癥狀，減輕疼痛度，增強(qiáng)細(xì)胞免疫水平，提高治療效果，改善生存質(zhì)量，并可降低不良反應(yīng)率，因而具有臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究的不足在于觀察時(shí)間短，故對(duì)長(zhǎng)期效果還有待于進(jìn)一步研究，下一步計(jì)劃延長(zhǎng)研究時(shí)間，探索加味八珍湯對(duì)子宮內(nèi)膜癌化療患者遠(yuǎn)期療效的影響。