蔡 琳，代貝貝，張慜媛，任劉麗，程 鋼，宋 帥，錢芳芳，夏 泉

（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科·國家中醫(yī)藥管理局中藥化學(xué)三級實驗室，安徽 合肥 230022）

自動分包機廣泛應(yīng)用于住院患者口服藥物單劑量調(diào)配工作，可提高擺藥速度，避免藥品污染，減少擺藥和發(fā)藥差錯率［1-2］。拆零藥品改變藥品外包裝，保管貯存時易受溫度、光線、濕度等影響，可能會影響藥品的質(zhì)量和安全［3］。陰涼貯存藥品占全部藥品種類的20%［4］，部分陰涼貯存藥品拆零后置分包機貯存缺乏相關(guān)管理標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)醫(yī)療機構(gòu)藥品拆零管理工作經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)頭孢丙烯分散片（CDT）和阿莫西林克拉維酸鉀分散片（ACDT）拆零變色時有發(fā)生，關(guān)于兩藥拆零分包尚缺乏系統(tǒng)研究［5-6］。本研究中以CDT和ACDT 2種陰涼貯存藥品為例，開展其在全自動分包機貯存條件下的穩(wěn)定性考察，分析藥品外觀和藥物含量，為上述藥品的拆零保存提供藥品穩(wěn)定性依據(jù)，同時也為陰涼貯存藥品拆零管理提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Xana-U4001型全自動分包機（日本東商株式會社）；e2695-2489型高效液相色譜儀（美國Waters公司）；D90型數(shù)碼相機（Nikon公司，包括騰龍90mm微距鏡頭）；BT25S型分析天平（賽多利斯科學(xué)儀器有限公司，精度為十萬分之一）；AT-Ⅱ-MTH-2型無線溫濕度測量監(jiān)控系統(tǒng)（武漢阿米特科技有限公司）。

1.2 試藥

頭孢丙烯對照品（批號為130567-201203；頭孢丙烯Z異構(gòu)體含量為85.9%，E異構(gòu)體含量為9.2%），阿莫西林對照品（批號為130409-201509，含量為86.6%），克拉維酸對照品（批號為132025-201504，含量為94.9%），均由中國食品藥品檢定研究院提供；CDT（批號分別為2180018，2180020，2180026，白云山制藥總廠）；ACDT（批號分別為1806006，1807015，1808002，哈藥集團制藥總廠）；甲醇（色譜純，美國Tedia公司）；磷酸二氫鈉、磷酸二氫銨均為市售分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 藥品分組設(shè)計

選擇CDT和ACDT開展穩(wěn)定性考察。拆零藥品穩(wěn)定性研究分別在分包機機載藥盒和周轉(zhuǎn)盒貯存條件下開展，機載藥盒不完全密閉、遮光并附帶干燥劑，藥品周轉(zhuǎn)盒均已洗凈、消毒、晾干且置遮光貯存柜。于28 d內(nèi)動態(tài)評價藥品外觀和含量的變化。

2.2 環(huán)境溫濕度監(jiān)測

采用無線溫濕度測量監(jiān)控系統(tǒng)記錄全自動分包機溫濕度變化，考察時間為2019年2月8日至3月7日，監(jiān)測記錄顯示全自動分包機所處調(diào)劑室環(huán)境溫度為20～27℃，環(huán)境相對濕度為45%～55%。相對濕度符合規(guī)定，溫度不符合陰涼貯存藥品相關(guān)規(guī)定。

2.3 外觀變化

我院中心藥房全自動分包機中拆零藥品實際周轉(zhuǎn)周期為14 d，確定考察時間為28 d。每周觀察藥品外觀并拍照記錄，采用Image軟件對藥品外觀進行數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化并得到藥品外觀灰度值?；叶戎底兓c觀察周期間的變化趨勢見圖1。結(jié)果表明，機載藥盒中CDT和ACDT均于第14天可見外觀變化；周轉(zhuǎn)盒儲存條件下，CDT和ACDT分別在第14，21天外觀發(fā)生改變。其中，CDT變黃，顏色變深；ACDT表面出現(xiàn)花斑，顏色變深。兩藥灰度值均隨時間延長而增加。與周轉(zhuǎn)盒相比，機載藥盒貯存條件下藥品灰度值變化趨勢較快。

2.4 不同貯存條件下藥物含量變化

參考2015年版《中國藥典（二部）》［7］中2種藥品含量測定方法，采用高效液相色譜法進行定量分析。色譜柱均為HypersilODS柱，流動相及其他檢測條件：CDT以磷酸二氫銨溶液（取磷酸二氫銨20.7 g，加水1 800mL溶解，用磷酸調(diào)pH值至4.4）-乙腈（90∶10，V/V）等度洗脫，流速為1.0mL/min，檢測波長為280 nm，柱溫為30℃，進樣量為20μL；ACDT采用磷酸二氫鈉溶液（取磷酸二氫鈉7.8 g，加水900mL溶解，用磷酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至4.4±0.1，加水稀釋至1 000mL）-甲醇（95∶5，V/V），等度洗脫，流速為1.0mL/min，檢測波長為220 nm，柱溫為40℃，進樣量為20μL。CDT及ACDT質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定其檢測結(jié)果應(yīng)分別為標(biāo)示量的90.0%～110.0%和90.0%～120.0%。2種拆零藥品的標(biāo)準(zhǔn)曲線和精密度試驗結(jié)果見表1和圖2。

圖1 不同貯存條件下頭孢丙烯分散片（CDT）和阿莫西林克拉維酸鉀分散片（ACDT）外觀灰度值變化趨勢圖A.Themedicine box for storing CDT B.The turnover box for storing CDT C.Themedicine box for storing ACDT D.The turnover box for storing ACDTFig.1 Change trend of appearance and gray value of CDT and ACDT under different storage conditions

表1 兩種藥品的標(biāo)準(zhǔn)曲線考察和精密度試驗結(jié)果Tab.1 Results of standard curve inspection and p recision test of the two drugs

結(jié)果表明，2種貯存條件下，頭孢丙烯和阿莫西林含量測定結(jié)果（n=10）均在規(guī)定標(biāo)示量范圍內(nèi)，且變化不大。在周轉(zhuǎn)盒內(nèi)的第28天，克拉維酸測定含量為標(biāo)示量的89.80%；機載藥盒條件下，第14天為91.98%，接近標(biāo)準(zhǔn)的臨界值范圍，第28天繼續(xù)降至81.87%。ACDT作為復(fù)方制劑，在機載藥盒貯存14 d時克拉維酸的測定值已接近標(biāo)示量的臨界值，且隨時間的延長而遞減，貯存28 d時克拉維酸降解顯著且低于規(guī)定標(biāo)示量；在周轉(zhuǎn)盒條件下，克拉維酸貯存28 d時的測定含量略低于規(guī)定標(biāo)示量?？梢?，CDT和ACDT在相同貯存環(huán)境下，周轉(zhuǎn)盒藥品貯存周期高于機載藥盒。

圖2 頭孢丙烯分散片及阿莫西林克拉維酸鉀分散片含量測定變化趨勢Fig.2 Change trend of content determ ination of CDT and ACDT

3 討論

常溫貯存藥品拆零數(shù)量因?qū)嶋H消耗量而異。藥品拆零后先放于周轉(zhuǎn)盒，待機載藥盒中藥品消耗完畢，再將周轉(zhuǎn)盒貯存藥品轉(zhuǎn)至機載藥盒發(fā)放。本研究中，2種陰涼貯存藥品在試驗周期（28 d）內(nèi)均發(fā)生外觀改變，其中阿莫西林克拉維酸鉀分散片出現(xiàn)含量明顯降低。由于陰涼貯存藥品需要特定貯存溫度，且全自動分包機不具備陰涼貯存條件，推測陰涼貯存藥品并不適用于全自動分包機拆零。因此，陰涼貯存藥品不宜長期放于擺藥機中，應(yīng)現(xiàn)拆現(xiàn)用。

藥品改變原包裝后，其穩(wěn)定性受較多因素影響。藥品拆零后常見如下變化：外觀性狀改變；水分超標(biāo)，尤其是易潮解藥品；藥物含量降低，甚至變質(zhì)；微生物污染。這些變化均會導(dǎo)致藥品有效期或保質(zhì)期發(fā)生改變，藥效降低或失效，甚至可能導(dǎo)致毒副作用增大［8-10］。對于青霉素類藥物，青霉素Ⅰ型過敏反應(yīng)抗原由半抗原（β-內(nèi)酰胺環(huán)水解產(chǎn)物和側(cè)鏈）結(jié)合人體血清或組織蛋白形成［11］，阿莫西林克拉維酸鉀分散片β-內(nèi)酰胺類成分降解或可增加過敏等風(fēng)險。

由于試驗條件限制，本研究中僅考察了2種藥品，且對拆零藥品的穩(wěn)定性研究僅涉及外觀及含量變化，未對雜質(zhì)限量、水分、微生物限度等予以考察，后期研究需進一步拓展穩(wěn)定性考察指標(biāo)及藥物品種。

陰涼貯存藥品不宜直接放于擺藥機貯存，藥品分包應(yīng)依據(jù)當(dāng)日使用量現(xiàn)用現(xiàn)拆，其他拆零藥品應(yīng)根據(jù)各自藥品性質(zhì)確定相應(yīng)貯存環(huán)境和周期。全自動分包機或可依據(jù)藥品穩(wěn)定性增加陰涼貯存條件的配套設(shè)備，以進一步提升拆零藥品的質(zhì)量和用藥安全。