楊四平 張 杰 趙炳朕

1.北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院急診ICU，北京 102401；2.解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心ICU，北京 100039；3.北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院ICU，北京 102401

目前血液凈化已成為治療腎臟與非腎臟領(lǐng)域中急重危患者的重要救治手段，但這類患者通常因新近發(fā)生的創(chuàng)傷、手術(shù)、活動性出血、凝血功能障礙等因素，多半存在腎損傷、出血傾向，一旦發(fā)生出血將對患者的整體治療及預(yù)后造成嚴(yán)重影響[1-2]。因此，選擇一種合適的抗凝技術(shù)對重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）高出血風(fēng)險患者的治療意義重大。當(dāng)前臨床常用的抗凝技術(shù)包括局部肝素鈉抗凝法與局部枸櫞酸鈉抗凝技術(shù)，前者是臨床傳統(tǒng)且常用的手段，而后者作為一種新型的抗凝方式，更加安全有效[3]。本研究針對56例行血液凈化伴高出血風(fēng)險的患者分別采用局部肝素鈉抗凝法與局部枸櫞酸鈉抗凝技術(shù)，觀察其應(yīng)用效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年3月～2018年5月解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心收住ICU 并使用連續(xù)性血液凈化治療的56例高出血風(fēng)險患者作為研究對象，均符合出血高風(fēng)險的判定標(biāo)準(zhǔn)[4]，按照隨機數(shù)字表法將其分為對照組與觀察組，每組各28例。對照組中，男20例，女8例；年齡43～65歲，平均（54.12±3.38）歲；原發(fā)疾病：尿毒癥并發(fā)腦出血3例，膿毒癥伴血小板減少5例，急性腦血管意外并發(fā)急性腎損傷患者9例，應(yīng)激性潰瘍伴出血10例，其他1例。觀察組中，男18例，女10例；年齡46～60歲，平均（49.98±3.17）歲；原發(fā)疾?。耗蚨景Y并發(fā)腦出血5例，膿毒癥伴血小板減少6例，急性腦血管意外并發(fā)急性腎損傷患者7例，應(yīng)激性潰瘍伴出血6例，其他4例。兩組患者的性別、年齡、原發(fā)疾病等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者對本研究均知情同意。

1.2 高出血風(fēng)險的危重癥患者判定標(biāo)準(zhǔn)

①存在腹腔、氣道或消化道出血停止3 d 以內(nèi)；②嚴(yán)重的腹腔感染；③外科大手術(shù)3 d 內(nèi)或嚴(yán)重外傷；④有嚴(yán)重的凝血功能障礙，凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）＞2；⑤抗凝血液凈化期間發(fā)生活動性出血；⑥嚴(yán)重肝臟疾病者。滿足其中之一即可定為高出血風(fēng)險患者[5]。

1.3 方法

1.3.1 血液凈化方法 兩組均采用相同的血液凈化治療方法，具體如下。①采用Prismaflex 連續(xù)性血液凈化裝置，超濾器使用聚砜膜AV600（Fresenius，Germany），置換液兩組均采用相同的商品化血液濾過置換液。②治療模式：采用連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過（continuous veno-venous hemofitration，CVVH），初始血流速度100 mL/min，按初始速度給予相應(yīng)的抗凝治療方案，在血液動力學(xué)穩(wěn)定后逐步上調(diào)血流速度至150～200 mL/min，采用混合稀釋法（前后稀釋各50%），治療劑量30 mL/（kg·h）。③插管部位：所有患者均采用Seldinger 技術(shù)將導(dǎo)管置人股靜脈建立臨時留置血管通路。

1.3.2 抗凝方法 對照組患者使用局部肝素抗凝，在血液濾過開始時，動脈端先推注50 U/kg 普通肝素（意大利阿爾法韋士曼制藥公司，生產(chǎn)批號：201614），然后以5～15 U/（kg·h）泵入，靜脈端根據(jù)肝素鈉泵入速度予以肝素鈉1 mg∶魚精蛋白（上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：2016123）100 U 同比調(diào)整泵入速度，每4 小時化驗濾器后活化部分凝血活酶時間（APTT）1次，使其維持在120～160 s。采用商品化置換液：血液濾過基礎(chǔ)置換液（成都青山利康藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：1602046），4000 mL/袋，每袋配合碳酸氫鈉注射液使用，據(jù)血氣酸堿情況調(diào)整碳酸氫鈉注射液滴入速度。

觀察組患者使用局部枸櫞酸鈉抗凝治療，在血液過濾開始時，從動脈端泵入4%枸櫞酸鈉抗凝劑（四川南格爾生物醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：160123，規(guī)格：8 g/200 mL），同時將10%葡萄糖酸鈣從靜脈端輸入，5%碳酸氫鈉注射液從外周靜脈滴入[初始速度以4000 mL 置換液滴入250 mL 碳酸氫鈉注射液，后根據(jù)碳酸氫根（HCO3-）調(diào)整泵入速度]。根據(jù)血流速度確定枸櫞酸鈉抗凝劑初始速度，一般血流速度的2.5%，即每小時為血流速度（每分鐘）的1.5倍；血液動力學(xué)穩(wěn)定情況下繼續(xù)逐步上調(diào)血流速度，同時成比例調(diào)節(jié)枸櫞酸抗凝劑泵入速度，每4 小時化驗濾器后及體內(nèi)Ca2+濃度及動脈血氣分析，根據(jù)化驗結(jié)果調(diào)整枸櫞酸、葡萄糖酸鈣泵入速度及碳酸氫鈉注射液輸入速度，使濾器后Ca2+濃度維持在0.20～0.40 mmol/L，體內(nèi)Ca2+濃度維持在1.0～1.2 mmol/L，血氣分析pH值維持在7.35～7.45。枸櫞酸鈉抗凝劑及葡萄糖酸鈣注射液具體調(diào)整方法：當(dāng)濾器后Ca2+濃度分別為＜0.20、0.20～0.40、0.41～0.50、＞0.50 mmol/L 時，枸櫞酸鈉抗凝劑輸注速度分別下調(diào)5 mL/h，速度不變，上調(diào)5 mL/h，上調(diào)10 mL/h；體內(nèi)Ca2+濃度為1.45 mmol/L 時葡萄糖酸鈣輸注速度下調(diào)6.1 mL/h，濃度為1.21～1.45 mmol/L 時下調(diào)3.1 mL/h，濃度為1.0～1.2 mmol/L 時速度不變，濃度＜0.9 mmol/L 時上調(diào)3.1 mL/h。因1 mmol 枸櫞酸鈉抗凝劑體內(nèi)代謝產(chǎn)生3 mmol 碳酸氫鈉，必要時停止碳酸氫鈉注射液輸入。

1.4 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組的透析器及管路凝血情況、相關(guān)實驗室指標(biāo)的變化；記錄所有患者治療期間并發(fā)癥發(fā)生情況。

①凝血程度分級標(biāo)準(zhǔn)：凝血程度分為0～Ⅲ級，其中0級為無凝血或數(shù)條纖維凝血；Ⅰ級為部分凝固或成束纖維凝固；Ⅱ級為嚴(yán)重凝血或半數(shù)以上纖維凝血；Ⅲ級為透析器中靜脈壓顯著增加，需要更換透析器[6]。②相關(guān)實驗室指標(biāo)：每隔4 h 外周采血進(jìn)行實驗室指標(biāo)分析，采用7170型全自動生化分析儀（天津微納芯科技有限公司）檢測Ca2+、血清Na+、HCO3-，采用全自動STA-COMPACT 血凝儀（法國STAGO 公司）凝固法檢測APTT，采用cobas c311型羅氏全自動生化分析儀（北京邁潤醫(yī)療醫(yī)療器械有限公司）檢測患者尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）水平。③并發(fā)癥：包括原有出血加重、新發(fā)出血。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組透析器及管路凝血情況的比較

對照組行血液凈化189例次，觀察組行血液凈化201例次；觀察組的透析器及管路凝血嚴(yán)重程度及發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組透析器及管路凝血情況的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后相關(guān)實驗室指標(biāo)變化的比較

治療前，兩組患者的Na+、Ca2+、HCO3-、APTT、BUN、SCr 指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者均順利完成血液凈化治療，觀察組患者治療后8 和12 h 時APTT 短于對照組，治療后12 h 時HCO3-高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者治療后其他各指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；對照組患者治療后各時間點的Ca2+、HCO3-、APTT、BUN、SCr 分別與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者治療后4 h 的Ca2+、HCO3-、APTT、BUN，治療后8 h 的Ca2+、BUN、SCr 及治療后12 h 的Na+、Ca2+、HCO3-、APTT、BUN、SCr 分別與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者治療后各時間點的其他指標(biāo)分別與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

2.3 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況的比較

觀察組患者的出血加重及新發(fā)出血發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

3 討論

在20世紀(jì)70年代，血液凈化技術(shù)主要用于急性腎衰竭危重患者的搶救治療。在臨床上連續(xù)應(yīng)用后，血液凈化技術(shù)已被證明具有以下優(yōu)點[7-8]：①血流動力學(xué)較穩(wěn)定；②溶質(zhì)清除率高；③能夠滿足患者充分的營養(yǎng)支持；④可有效去除炎癥介質(zhì)，調(diào)節(jié)血清細(xì)胞因子水平；⑤可以消除體液超負(fù)荷和腦水腫患者的更多水分；⑥更有利于糾正患者酸堿失衡和電解質(zhì)紊亂；⑦更符合患者生理狀態(tài)等。隨著臨床的不斷探索和創(chuàng)新，該技術(shù)在非腎臟疾病領(lǐng)域的應(yīng)用也逐漸得到發(fā)展，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于多器官功能障礙綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、全身炎癥反應(yīng)綜合征、重癥胰腺炎、敗血癥和嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂等非腎臟疾病，成為ICU中必備的搶救技術(shù)[9]。然而抗凝治療是確保順利和連續(xù)血液凈化的重要條件。現(xiàn)如今，臨床常用的抗凝劑包括抑制凝血因子活性藥物、抗血小板藥物、凝血抑制劑、凝血因子合成藥物的抑制等[10]。然而，對于血液凈化合并高出血傾向和圍術(shù)期高危出血的患者，采取傳統(tǒng)的全身肝素抗凝可引起或加重出血，甚至危及生命。因此，在具有高出血風(fēng)險的重癥患者中，選擇適合于個體治療的抗凝血藥物模型以解決血液凈化治療期間的抗凝血問題而不會加重出血風(fēng)險尤為重要[11]。

過去多采用低分子量肝素用于抗凝，但仍存在出血風(fēng)險，出血的發(fā)生率為10.8%；采用生理鹽水沖洗過濾器和管道尚不能保證血液凈化的治療效果[12]。自1961年以來，Morita 等首次嘗試在血液透析中應(yīng)用枸櫞酸鈉局部抗凝血技術(shù)[13]。有研究者將該技術(shù)應(yīng)用于高出血風(fēng)險患者的血液透析中[14]。局部枸櫞酸鈉抗凝治療可以有效預(yù)防出血并發(fā)癥的發(fā)生，因為其具有體外抗凝作用，體內(nèi)無抗凝作用[15]，逐漸成為高出血風(fēng)險患者血液凈化的理想抗凝技術(shù)。

表2 兩組患者治療前后相關(guān)實驗室指標(biāo)變化的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后相關(guān)實驗室指標(biāo)變化的比較（±s）

組別 Na+（mmol/L） Ca2+（mmol/L） HCO3-（mmol/L） APTT（s） BUN（mmol/L） SCr（μmol/L）對照組（n=189）治療前治療后4 h治療后8 h治療后12 h t 治療后4 h 與治療前比較值P 治療后4 h 與治療前比較值t 治療后8 h 與治療前比較值P 治療后8 h 與治療前比較值t 治療后12 h 與治療前比較值P 治療后12 h 與治療前比較值137.08±0.45 137.13±1.36 137.73±1.45 137.77±1.65 1.684 0.074 0.890 0.425 1.862 0.097 1.28±0.08 1.20±0.16 1.17±0.36 1.15±0.11 12.062 0.001 7.100 0.001 10.074 0.001 19.88±2.45 21.15±2.12 22.35±2.33 24.15±2.42 4.398 0.001 15.364 0.001 14.159 0.001 34.20±4.31 34.54±3.21 39.56±2.51 42.56±1.51 5.087 0.001 8.664 0.001 17.555 0.001 27.96±5.26 24.67±5.38 21.34±5.06 17.10±5.73 4.594 0.001 17.268 0.001 15.240 0.001 529.66±150.72 512.78±143.82 433.26±142.05 342.45±42.61 13.633 0.001 7.150 0.001 38.502 0.001觀察組（n=201）治療前治療后4 h治療后8 h治療后12 h t 治療后4 h 與治療前比較值P 治療后4 h 與治療前比較值t 治療后8 h 與治療前比較值P 治療后8 h 與治療前比較值t 治療后12 h 與治療前比較值P 治療后12 h 與治療前比較值t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后4 h 組間比較值P 治療后4 h 組間比較值t 治療后8 h 組間比較值P 治療后8 h 組間比較值t 治療后12 h 組間比較值P 治療后12 h 組間比較值136.13±1.05 137.03±0.08 139.02±1.35 143.21±2.25 1.827 0.059 0.862 0.391 3.621 0.001 0.499 0.619 0.862 0.391 0.792 0.431 0.823 0.153 1.35±0.16 1.14±0.56 1.13±0.42 1.13±0.55 2.490 0.015 4.679 0.012 3.279 0.001 0.868 0.388 0.679 0.499 1.343 0.183 1.653 0.641 20.22±2.21 22.45±2.08 24.15±2.28 27.45±2.08 7.472 0.001 1.053 0.295 4.658 0.001 1.021 0.310 1.053 0.295 1.137 0.259 4.876 0.027 33.34±5.11 34.04±4.31 34.54±4.61 34.84±5.01 12.827 0.001 1.173 0.244 3.621 0.001 0.339 0.735 1.173 0.244 2.919 0.005 10.001 0.001 28.93±5.41 25.34±4.28 20.66±5.03 16.25±5.52 4.490 0.001 10.522 0.001 3.754 0.001 0.243 0.808 1.148 0.254 1.287 0.178 1.819 0.141 527.06±153.41 506.21±134.35 418.21±123.67 320.43±53.43 0.862 0.391 7.472 0.001 4.658 0.001 0.499 0.619 1.522 0.131 1.340 0.148 1.248 0.346

表3 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況的比較[n（%）]

楊德淑等[7]采用局部用枸櫞酸鈉抗凝技術(shù)治療重癥膿毒癥、血小板減少癥患者的連續(xù)性腎臟替代治療結(jié)果表明，該技術(shù)可以降低出血風(fēng)險，減少血小板消耗，延長過濾器的使用壽命。但是，這項研究的樣本量相對較小，只有36例。本研究在前人的學(xué)術(shù)基礎(chǔ)上嘗試對56例ICU 血液凈化治療伴高出血風(fēng)險患者采用不同的抗凝方法，結(jié)果顯示，對照組行血液凈化189例次，觀察組行血液凈化201例次，觀察組透析器及管路凝血發(fā)生率及嚴(yán)重程度均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），分析這一結(jié)果的原因主要是枸櫞酸鈉抗凝劑的抗凝血機制是通過枸櫞酸和血液中Ca2+的結(jié)合形成可溶性枸櫞酸鈣復(fù)合物，并阻止凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，從而實現(xiàn)抗凝，隨后從管道的靜脈端添加足夠的Ca2+，使血液中的鈣濃度達(dá)到正常水平，血液恢復(fù)正常的凝血功能，體內(nèi)凝血過程不受影響，因此可以在不影響全身凝血機制的情況下實現(xiàn)體外循環(huán)系的抗凝作用[16-17]。另外，本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組患者的相關(guān)實驗室指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者均順利完成血液凈化治療，其中觀察組在治療后8 和12 h 時APTT 較對照組縮短（P＜0.05），分析如下：APTT 對內(nèi)源性凝血途徑的反應(yīng)是肝素量的敏感指標(biāo)。APTT 在肝素鈉抗凝患者中略有延長，其原因被認(rèn)為與肝素后體外魚精蛋白的解離反彈有關(guān)。其他指標(biāo)之間的比較無顯著性差異（P＞0.05），提示兩種抗凝方法均能達(dá)到相同治療效果，而枸櫞酸鈉局部抗凝技術(shù)可以很好地滿足高出血風(fēng)險患者血液治療的抗凝需求?？紤]原因：局部枸櫞酸鈉抗凝血技術(shù)是在血液凈化的動脈端輸入枸櫞酸鈉，枸櫞酸鈉從體內(nèi)一引出即予以給入，以便充分螯合血液中的Ca2+而發(fā)揮抗凝作用。同時，在血液凈化的靜脈端補充等量的Ca2+，以維持體內(nèi)游離Ca2+水平在正常范圍內(nèi)，并發(fā)揮正常的凝血功能；此外，Ca2+是補體激活的重要因子，并且由于濾器的生物不相容性，枸櫞酸鈉與濾器中的Ca2+組合也可以阻斷補體激活，減少血液和透析膜表面反應(yīng)和凝血因子激活[18]。另外，由于過濾器和靜脈壺中凝固的速率和程度降低，延長了過濾器的使用，并且使用枸櫞酸鈉抗凝血技術(shù)也節(jié)省了醫(yī)療資源。它縮短了患者的治療時間，降低了患者的醫(yī)療費用。本研究中，觀察組的出血加重及新發(fā)出血發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示枸櫞酸鈉在體外具有比肝素更好的抗凝血作用，其對全身凝血的作用低于肝素，是一種更有效和安全的體外抗凝技術(shù)。但需要注意的是，在使用枸櫞酸鈉抗凝劑治療期間，易發(fā)生代謝性堿中毒、代謝性酸中毒、高鈉血癥、低鈣血癥等并發(fā)癥。在治療過程中需嚴(yán)密監(jiān)測血氣分析指標(biāo)及電解質(zhì)，一旦發(fā)生并發(fā)癥，及時調(diào)整枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉、葡萄糖酸鈣等輸入速度，以實現(xiàn)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。

綜上所述，局部枸櫞酸鈉抗凝技術(shù)可有效降低ICU 內(nèi)需要血液凈化治療的高出血風(fēng)險患者的出血風(fēng)險事件，且延長單個濾器使用時間，減少濾器更換頻率，進(jìn)而縮短治療時間，為患者節(jié)約醫(yī)療費用。