樊偉旭，詹志來，侯芳潔*，鄭玉光,3*

1河北中醫(yī)學(xué)院 河北省中藥炮制技術(shù)創(chuàng)新中心，石家莊 050000；2中國中醫(yī)科學(xué)院中藥資源中心 道地藥材國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，北京 100700；3河北化工醫(yī)藥職業(yè)技術(shù)學(xué)院，石家莊 050026

《中國藥典》(2020年版)[1]記載紅參(Ginseng Radix et Rhizoma Rubra，GRRR)為五加科植物人參PanaxginsengC.A.Mey.的栽培品經(jīng)蒸制后的干燥根和根莖。本品性溫，味甘、微苦，具有大補(bǔ)元?dú)猓瑥?fù)脈固脫，益氣攝血的功效，用于體虛欲脫，肢冷脈微，氣不攝血，崩漏下血等癥?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，人參作為名貴中藥材之一，本身富含有多種成分，經(jīng)蒸制后發(fā)生了一系列的變化，使紅參中所含成分呈現(xiàn)多樣性[2]，文獻(xiàn)報(bào)道紅參的化學(xué)成分主要為皂苷類、揮發(fā)油類、糖類、氨基酸類、微量元素等，藥理作用主要有增強(qiáng)免疫、抗腫瘤、抗氧化、抗衰老、抗疲勞、抗糖尿病、抗肝腎毒性等。

紅參作為人參重要的炮制品之一，在國內(nèi)外臨床應(yīng)用廣泛。查閱2010-2020年文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，紅參在人參的綜述文章僅有部分介紹[3-5]，且有關(guān)紅參化學(xué)成分的研究也多關(guān)注皂苷的類型，對(duì)紅參中的其他成分如揮發(fā)油類、糖類描述較少[6]，缺少對(duì)紅參的化學(xué)成分及藥理作用整體進(jìn)行全面歸納總結(jié)的文章，故本文綜合整理了近十年內(nèi)紅參化學(xué)成分及藥理作用的研究進(jìn)展，以求為臨床合理利用紅參的提供更為完善的科學(xué)資料。

1 紅參的化學(xué)成分

1.1 皂苷類

人參皂苷在人參、紅參中的含量較高，為主要的生物活性物質(zhì)。其在蒸制過程會(huì)因水解反應(yīng)發(fā)生不同皂苷類型間轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象[7]，表現(xiàn)為糖苷鍵或酯鍵的斷裂。根據(jù)苷元部分結(jié)構(gòu)類型的不同，人參皂苷分為達(dá)瑪烷型四環(huán)三萜和齊墩果酸型(oleanolicacid，OLE)五環(huán)三萜，達(dá)瑪烷型四環(huán)三萜又可細(xì)分為原人參二醇型(protopanaxadiol，PPD)和原人參三醇型(protopanaxatriol，PPT)。Yang[8]介紹人參中還有少量的達(dá)瑪烷型的衍生物─奧克梯隆型皂苷。本文結(jié)合文獻(xiàn)整理紅參中所含人參皂苷共62個(gè)，其中原人參二醇型皂苷19個(gè)、原人參三醇型皂苷15個(gè)、原人參二醇型皂苷及人參三醇型皂苷的衍生物20個(gè)、齊墩果酸型皂苷8個(gè)。

1.1.1 達(dá)瑪烷型四環(huán)三萜類

1.1.1.1 原人參二醇型皂苷和原人參三醇型皂苷

紅參中原人參二醇型皂苷、原人參三醇型皂苷如圖1、表1、圖2、表2所示。2020年版《中國藥典》以人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1為指標(biāo)，辨別紅參質(zhì)量的優(yōu)劣。Yang等[13]通過整理對(duì)比水參、生曬參和紅參的人參皂苷的類型及結(jié)構(gòu)，總結(jié)了原人參二醇型皂苷(2～8)、原人參三醇型皂苷(20、25、30、33)的C-20位取代基均為S構(gòu)型。其它相關(guān)文獻(xiàn)未載明其構(gòu)型。Shi等[14]采用超快速液相色譜-三重四級(jí)桿/線性離子阱質(zhì)譜(UFLC-QTRAP-MS/MS)法測(cè)得不同貯藏條件下紅參中原人參二醇型人參皂苷CK(18)、人參皂苷F2(19)以及人參三醇型人參皂苷F1(34)的含量。亦有研究總結(jié)9、10～13、27、29為紅參相較于人參的特有成分之一[15]。

圖1 原人參二醇型皂苷結(jié)構(gòu)圖Fig.1 The structures of protopanaxadiol saponins

續(xù)表1(Continued Tab.1)

圖2 原人參三醇型皂苷結(jié)構(gòu)圖Fig.2 The structures of protopanaxatriol saponins

1.1.1.2 原人參二醇型皂苷和人參三醇型皂苷的衍生物

人參蒸制過程使原人參二醇型皂苷、原人參三醇型皂苷生成相應(yīng)的衍生物，如圖3、表3所示。其屬于紅參的特有成分，如周琪樂等在系統(tǒng)研究中國紅參中存在獨(dú)特變化的C-17側(cè)鏈的人參皂苷(35、36、38～43、45、46～48、51～54)16個(gè)。Zhang等[16]所總結(jié)紅參特有人參皂苷(35～39、43～50)有13個(gè)。

表2 原人參三醇型皂苷名稱表

圖3 原人參二醇型皂苷和原人參三醇型皂苷的衍生物結(jié)構(gòu)圖Fig.3 The derivative structures of protopanaxadiol saponins and protopanaxatriol saponins

表3 原人參二醇型皂苷和原人參三醇型皂苷的衍生物名稱表

1.1.2 齊墩果酸型五環(huán)三萜類

與齊墩果酸型皂苷相關(guān)的紅參成分研究較少，如圖4、表4所示。運(yùn)用LC-MS/MSn技術(shù)對(duì)比紅參水提取物發(fā)現(xiàn)紅參水煎液物的正丁醇萃取物中可能存在化合物人參皂苷Ro-6′-丁酯(57)，竹節(jié)參苷 IVa丁酯(59)，姜狀三七苷R1-6′-丁酯(61)。

圖4 齊墩果酸型皂苷結(jié)構(gòu)圖Fig.4 The structures of oleanolicacid saponins

表4 齊墩果酸型皂苷名稱表

1.2 揮發(fā)油類

揮發(fā)油中主要含有萜類、芳香族化合物及其含氧衍生物如醇、醛、酸、酯等成分，其化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易在蒸制過程損失或發(fā)生轉(zhuǎn)變，從而使紅參形成特有的揮發(fā)性成分，如人參炔醇、人參炔二醇、人參炔三醇[21]等。亦有Wang等[22]運(yùn)用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(GC-MS/MS)法檢測(cè)出紅參中所含部分揮發(fā)性成分含量可達(dá)到鮮參的3倍以上，并得到了4種紅參的特有成分7-epi-cis-sesquisabinene(88)、farnesene(94)、new ginseng terpene alcohols(100)、globulol(106)。Chen[23]利用超臨界CO2萃取分離鑒定紅參揮發(fā)油成分26個(gè)，部分含量較高的成分排序：9，12-十八碳二烯酸(116)>3，7，11-三甲基-1，6，10-十二碳三烯(86)>β-谷甾醇(103)>鐮葉芹醇(107)>十六烷酸(115)，并首次分離出9，12-十八碳二烯-1-醇(104)、3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯-1-醇(105)、維生素E(136)。Su等[24]自紅參獨(dú)參湯中分離鑒定了亞油酸等5種脂肪酸及酯類化合物(115、119～122)。作者結(jié)合人參、紅參等揮發(fā)性成分、脂溶性成分的研究報(bào)道，整理紅參中所含揮發(fā)油成分如表5、圖5所示。

表5 紅參的揮發(fā)油成分

續(xù)表5(Continued Tab.5)

續(xù)表5(Continued Tab.5)

圖5 紅參揮發(fā)油成分的結(jié)構(gòu)Fig.5 The structures of volatile oil of GRRR

1.3 糖類

紅參中主要含有多糖、還原糖、低聚糖、單糖等。Qiao[26]對(duì)比生曬參、紅參及黑參的總含糖量發(fā)現(xiàn)，加工流程越長，總糖損失的越多。鮮參在高溫蒸制成紅參后，多糖、低聚糖含量減少，單糖(果糖、葡萄糖)隨之增加[27,28]。紅參酸性多糖(RGAP)為紅參的活性成分之一，具有免疫調(diào)節(jié)作用[29]。

1.4 氨基酸類

1.4.1 精氨酸雙糖苷(arginyl-fructosyl-glucose，AFG)、精氨酸單糖苷(arginyl-fructos，AF)

紅參的炮制過程中氨基酸種類基本不變，但易造成氨基酸損失，以精氨酸(Arg)損失最多，這是由于精氨酸與麥芽糖或葡萄糖進(jìn)一步發(fā)生梅拉德反應(yīng)(Maillard reaction)，并生成中間產(chǎn)物精氨酸單糖苷、精氨酸雙糖苷，其主要形成于紅參的第一次烘干階段，適當(dāng)升高溫度、延長時(shí)間能促使精氨酸減少[30,31]。Zheng等[32]運(yùn)用聚丙烯酰胺柱層析對(duì)紅參水煎液進(jìn)行分析，首次發(fā)現(xiàn)并鑒定了精氨酸雙糖苷的結(jié)構(gòu)(如圖6所示)，其結(jié)構(gòu)為1-(精氨酸-Nα基)-1-去氧-4-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-D-果糖(1-Nα-arginine-1-deoxy-4-O-(α-D-glucopyranosyl)-D-fructose)，分子式為C18H34N4O12，分子量為498.482?，F(xiàn)代研究證明精氨酸雙糖苷具有促進(jìn)微循環(huán)、抗氧化、抗疲勞、增強(qiáng)免疫功能等藥理活性[33,34]。

圖6 精氨酸雙糖苷結(jié)構(gòu)圖Fig.6 The structures of arginyl-fructosyl-glucose

1.4.2 田七素

田七素是在人參、三七、西洋參中廣泛存在的一種特殊氨基酸，有一定的神經(jīng)毒作用。Sun等[35]發(fā)現(xiàn)紅參在炮制中田七素的含量可降低近一半。因此紅參相較于人參等具有毒性小、安全有效等優(yōu)點(diǎn)。

1.5 麥芽酚及其葡萄糖苷

在紅參炮制過程中，麥芽糖與氨基酸發(fā)生梅拉德反應(yīng)從而生成麥芽酚。麥芽酚是紅參的特有成分，其結(jié)構(gòu)為3-羥基-2-甲基-4-吡喃酮(如圖7所示)[36]，可增加紅參的香氣。學(xué)者們亦在研究中逐漸從中國紅參中分離鑒定出麥芽酚葡萄糖苷[37]、異麥芽酚甘露糖苷[38]。

圖7 麥芽酚結(jié)構(gòu)圖Fig.7 The structures of maltol

1.6 微量元素

紅參中的微量元素含量十分豐富，包含人體必需、可能必需及潛在毒性的元素。Guo等[39]利用電感耦合等離子體發(fā)射質(zhì)譜法(ICP-MS)測(cè)定紅參中錳、銅、鋅、鋇、鈷、鐵、鎳、鎘8種微量元素的含量，并驗(yàn)證該法用于測(cè)量紅參中微量元素的有效性。

2 紅參的藥理活性

2.1 增強(qiáng)免疫及抗腫瘤

蒸制之法會(huì)使紅參生成一些稀有成分或特有成分，使其具有顯著的抗腫瘤活性[40]。研究發(fā)現(xiàn)紅參中人參總皂苷、人參單體皂苷Rb1、Rd、Rh1、Rh2、Rg3、CK及紅參酸性多糖可增強(qiáng)免疫功能[41]。亦有研究證明人參皂苷Rg3與阿帕替尼[42]可協(xié)同增強(qiáng)抗癌活性。目前，對(duì)稀有皂苷Rg3抗腫瘤作用的研究已有較為完善的綜述[43,44]，故在此佐證紅參其他成分的抗腫瘤作用。Liu[45]通過對(duì)食管鱗癌細(xì)胞的體外培養(yǎng)及裸鼠體內(nèi)接種，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rk3可抑制裸鼠體內(nèi)腫瘤生長、抑制食管癌細(xì)胞Eca109和KYSE150的增殖等發(fā)揮抗癌活性。Chen等[46]發(fā)現(xiàn)人參皂苷CK可以抑制骨肉瘤細(xì)胞的存活和增殖，具有明顯的抗腫瘤作用。另有研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rk1、人參皂苷Rg5可抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖[47,48]。Li等[49]研究發(fā)現(xiàn)紅參多糖可抑制白細(xì)胞數(shù)減少癥、增強(qiáng)NK細(xì)胞(natural killer cell)活性，白細(xì)胞介素-2(interleukin-2，IL-2)活性對(duì)紅參多糖具有劑量依賴性，濃度愈高，活性愈強(qiáng)，但當(dāng)紅參多糖濃度到達(dá)一定程度，IL-2活性會(huì)有所下降。

2.2 抗氧化

在生物體系中，自由基缺少配對(duì)電子，便會(huì)結(jié)合體內(nèi)分子的電子，從而對(duì)人體、動(dòng)物體中的細(xì)胞或組織造成損傷。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)可平衡體內(nèi)氧化環(huán)境，減少自由基對(duì)人體的損傷。Li等[50]通過建立過氧化氫(H2O2)誘導(dǎo)H9c2大鼠心肌細(xì)胞體外心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷模型，檢測(cè)到在細(xì)胞水平上紅參提取物可抑制乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)的釋放，提高SOD的活性及Bcl-2/Bax的比值，從而減輕H2O2誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷、減少大鼠心肌細(xì)胞凋亡。紅參在小鼠體內(nèi)發(fā)揮抗氧化活性，Liu等[51]發(fā)現(xiàn)紅參多糖(RGPs)可明顯提高谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)和SOD的水平，減少血清及各組織中自由基氧化產(chǎn)物MDA的含量以減輕對(duì)機(jī)體的損傷。Yu等[52]以維生素C為陽性對(duì)照，對(duì)比不同濃度的紅參多糖，發(fā)現(xiàn)80%的紅參多糖醇提液抗氧化作用最強(qiáng)。Jin等[53]運(yùn)用流式細(xì)胞術(shù)測(cè)得紅參中的人參皂苷Rg3可改善1-甲基-4-苯基吡啶離子誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞應(yīng)激損傷。以上文獻(xiàn)均表明紅參在一定程度上具有清除自由基(如：DPPH自由基、羥自由基)、抗氧化的藥理活性。

2.3 抗衰老

Zeng等[54]發(fā)現(xiàn)紅參提取物對(duì)衰老小鼠模型有明顯的保護(hù)作用，其機(jī)制可能與機(jī)體免疫功能增強(qiáng)、自由基清除等有關(guān)。Liu[55]通過延長黑腹果蠅生命周期實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)機(jī)體內(nèi)SOD和MDA的含量可影響衰老程度。Hou等[56]研究發(fā)現(xiàn)紅參在部分濃度下可明顯延長雌性黑腹果蠅的壽命。此外，長期服用紅參也可以減輕由正常衰老引起的認(rèn)知缺陷。[57]

2.4 抗疲勞

Huang等[58]對(duì)紅參中精氨酸雙糖苷進(jìn)行小鼠抗疲勞實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)該成分可明顯增加小鼠強(qiáng)迫性游泳的時(shí)間，證明精氨酸雙糖苷具有抗疲勞能力。Huang[59]研究對(duì)比平性參、生曬參、紅參對(duì)小鼠的抗疲勞作用，以平性參效果最為顯著，而紅參的效果最小。

2.5 抗糖尿病

糖尿病為臨床常見慢性代謝性疾病之一，分為1型糖尿病和2型糖尿病。中醫(yī)稱其消渴病，主要表現(xiàn)為“三多一少”，即多食、多飲、多尿，消瘦，并伴有高血糖、高血脂、動(dòng)脈粥樣硬化等并發(fā)癥。Qi等[60]發(fā)現(xiàn)經(jīng)60Co-γ輻照的紅參提取物降低1型糖尿病小鼠血糖作用顯著，并測(cè)得與常用降糖藥二甲雙胍效果近似的15kGy高劑量輻照紅參皂苷提取物可降低小鼠血清TC含量、緩解小鼠內(nèi)臟損傷。Li等[61]發(fā)現(xiàn)紅參中的人參皂苷CK或紅參多糖和人參皂苷Rb1具有明顯降血糖作用，并能改善大鼠狀態(tài)。Li等[62]驗(yàn)證了紅參可顯著降低高脂大鼠模型的甘油三酯(triglyceride，TC)、高密度膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)，提高低密度膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)的水平，且測(cè)定喂養(yǎng)高脂紅參飼料大鼠的動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)(AI)明顯低于高脂模型組。Kim等[63]研究亦發(fā)現(xiàn)由果膠裂解酶修飾的紅參提取物GS-E3D可改善脂肪外膜外組織的胰島素敏感性及與肥胖相關(guān)的糖耐量受損。

2.6 抗肝腎毒性

Han[64]深入研究麥芽酚對(duì)小鼠肝、腎損傷的影響，通過檢測(cè)生化指標(biāo)及病理標(biāo)本研究麥芽酚可能通過抗氧化、抗炎等作用減輕小鼠酒精性肝損傷及對(duì)乙酰氨基酚所致肝損傷，抑制順鉑誘導(dǎo)的腎小管細(xì)胞的壞死和凋亡。Huang等[65]測(cè)得環(huán)翠樓高麗紅參的復(fù)方制劑可降低小鼠眼球谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)活性及小鼠肝臟MDA含量，以減輕小鼠的酒精性肝損傷。

2.7 其他作用

Han等[66]綜合整理紅參和發(fā)酵人參中人參皂苷的抗過敏作用(如治療哮喘、過敏性鼻炎、皮膚瘙癢等癥)研究，并闡述相應(yīng)的抗過敏機(jī)制。Hou等[67]測(cè)定紅參醇提物中的人參炔醇、人參炔二醇能有效地控制因細(xì)菌感染引起的痤瘡。Park等[68]發(fā)現(xiàn)紅參中的人參皂苷Rd、Re、Rb1具有抗肥胖作用，其能明顯降低高脂肪大鼠的體脂質(zhì)量和體重。

3 結(jié)語

通過檢索整理近十年的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)紅參中化學(xué)成分的研究報(bào)道以皂苷類居多，特別是對(duì)稀有皂苷化學(xué)成分及藥理活性的研究；對(duì)非皂苷類成分紅參多糖、麥芽酚、精氨酸雙糖苷等研究也較為完善；紅參中亦含有少量蛋白，但現(xiàn)今對(duì)紅參蛋白的研究較少?，F(xiàn)代研究紅參的藥理活性主要體現(xiàn)在抗免疫、抗腫瘤、抗氧化、抗糖尿病，抗衰老、抗肝腎毒性作用與紅參的抗氧化作用聯(lián)系密切，其亦有抗過敏、抗粉刺、抗肥胖等作用。

在新技術(shù)的影響下，紅參中更多的成分有待發(fā)現(xiàn)，如Xu等[69]運(yùn)用超高效液相色譜-四級(jí)桿-飛行時(shí)間串聯(lián)質(zhì)譜(UHPLC-Q-TOF/MS)法分析紅參醇提液中發(fā)現(xiàn)并推測(cè)紅參中可能存在糖基乙?；a(chǎn)物。同時(shí)，利用新技術(shù)對(duì)紅參商品的快速檢測(cè)也成為研究熱點(diǎn)之一。市售紅參出現(xiàn)軟、黏現(xiàn)象，多因加工中摻糖導(dǎo)致，Ying等[70]采用近紅外光譜技術(shù)建立模型可快速驗(yàn)證紅參糖分是否超標(biāo)，亦有研究通過對(duì)比不同批次的紅參擬定紅參中總還原糖限度[71,72]，為紅參的質(zhì)量檢測(cè)提供依據(jù)。由此可見對(duì)于紅參化學(xué)成分和藥理活性的探索還需繼續(xù)深入。