王樑 潘亞文 屈延 鞏麗

2021年6月底，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤分類（第五版，以下簡稱新版腫瘤分類）［1］，對2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類第四版修訂版（以下簡稱第四版修訂版）［2］以及既往第一版至第四版腫瘤分類［3-6］進(jìn)行更新及修改。為進(jìn)一步準(zhǔn)確理解和應(yīng)用新版腫瘤分類，推動我國腫瘤病理診斷的規(guī)范化，筆者擬就新版腫瘤分類中成人型彌漫性膠質(zhì)瘤的分類及診斷進(jìn)行簡要解析。

新版腫瘤分類根據(jù)臨床和分子病理學(xué)特征，首次將主要發(fā)生于成人和兒童的彌漫性膠質(zhì)瘤分為成人型和兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤兩大類［1］。應(yīng)特別注意“主要”一詞，這是由于兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤亦有可能發(fā)生于成人，尤其是青年，而成人型彌漫性膠質(zhì)瘤較少發(fā)生于兒童。長期以來，神經(jīng)病理學(xué)家一直在考慮這一分組的必要性和可行性，隨著彌漫性膠質(zhì)瘤分子特征和差異逐漸明晰，為將彌漫性膠質(zhì)瘤分為臨床預(yù)后和生物學(xué)行為均不相同的成人型和兒童型提供充分的證據(jù)和條件。

一、彌漫性膠質(zhì)瘤分類的歷史沿革

彌漫性膠質(zhì)瘤的分類主要依據(jù)腫瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征［3-6］。具有星形膠質(zhì)細(xì)胞分化微觀特征的腫瘤稱為星形細(xì)胞瘤，具有少突膠質(zhì)細(xì)胞特征的腫瘤稱為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，如果腫瘤細(xì)胞同時呈現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞分化則歸為混合型膠質(zhì)瘤（少突星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤）。確定主要分類后，腫瘤組織病理學(xué)表型如有絲分裂活性、組織學(xué)間變特性、微血管增生和壞死等則用于確定腫瘤分級。第一至四版腫瘤分類均將腫瘤細(xì)胞來源作為分類的主要原則［3-6］，但是根據(jù)腫瘤細(xì)胞和組織學(xué)形態(tài)特征進(jìn)行分類，不可避免地造成因病理醫(yī)師主觀認(rèn)識造成的診斷差異，且不同種類的分級標(biāo)準(zhǔn)各異，給臨床治療方案的選擇帶來很大困擾。第四版修訂版在組織學(xué)形態(tài)診斷的基礎(chǔ)上，聯(lián)合分子表型進(jìn)行分類，且分子表型在證據(jù)級別上優(yōu)于組織學(xué)形態(tài)。第四版修訂版首次將彌漫性膠質(zhì)瘤與局限性生長的膠質(zhì)瘤進(jìn)行區(qū)別分組［2］。盡管毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤或多形性黃色瘤型星形細(xì)胞瘤等局限性生長的膠質(zhì)瘤與彌漫性星形細(xì)胞瘤的組織學(xué)來源更為相似，但其分子特征卻與彌漫性膠質(zhì)瘤不盡相同。因此，將來源于星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的所有彌漫性浸潤性膠質(zhì)瘤均集中分為一組［2］，其原因不僅是此類腫瘤具有更相近的生長模式和生物學(xué)行為，更重要的是存在IDH1或IDH2等共同驅(qū)動基因突變。新版腫瘤分類延續(xù)此分類原則［1］，整合診斷一方面從腫瘤起源和啟動基因角度提供基于形態(tài)學(xué)表型和基因型表型的動態(tài)分類，另一方面從臨床診療和預(yù)后角度將具有相似生物學(xué)標(biāo)志物的腫瘤分組，從而對生物學(xué)行為和基因特征相似的實體予以相似的靶向藥物等新療法。第四版修訂版將常見的成人型彌漫性膠質(zhì)瘤分為15個實體［2］，分類較多的主要原因是將不同級別的同類腫瘤分為不同的實體，如將間變性星形細(xì)胞瘤和星形細(xì)胞瘤作為不同的實體，同時增加NOS實體，即將未能明確分子分型的實體納入NOS。新版腫瘤分類在普遍應(yīng)用NOS和NEC的基礎(chǔ)上，結(jié)合分子信息以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分子信息與分類實踐聯(lián)盟-非WHO官方組織（cIMPACT-NOW）更新1所述［7］，進(jìn)一步規(guī)范二者的應(yīng)用范疇［1］：NOS表示無法建立組織學(xué)形態(tài)聯(lián)合分子水平的整合診斷，提示尚未行分子檢測或因技術(shù)原因?qū)е碌姆肿訖z測失??；NEC表示已成功進(jìn)行必要的診斷性檢查，但是鑒于臨床、組織學(xué)、免疫組化和（或）遺傳特征不匹配，無法做出整合診斷。新版腫瘤分類再次明確分子診斷的地位和價值，將既往腫瘤分類中定義不清的實體例如少突星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤、IDH野生型星形細(xì)胞瘤等根據(jù)其分子表型分別歸入不同類型［1］。同時，新版腫瘤分類在不同類型中包含多個等級，但是并不要求每個等級均有不同名稱；且各種類型并未列出亞型（例如膠質(zhì)肉瘤和巨細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）［1］。結(jié)合上述分類原則，新版腫瘤分類將成人型彌漫性膠質(zhì)瘤分為3種類型，即星形細(xì)胞瘤，IDH突變型；少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變和1p/19q共缺失型；膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型。

二、星形細(xì)胞瘤，IDH突變型

第四版修訂版首次明確彌漫性膠質(zhì)瘤IDH突變狀態(tài)在診斷分類中的重要性［2］，為成人型彌漫性膠質(zhì)瘤的整合診斷分類提供了重要依據(jù)。IDH是彌漫性膠質(zhì)瘤的重要驅(qū)動基因，IDH1突變多發(fā)生于密碼子132，IDH2突變多發(fā)生于密碼子172，其中IDHR132H突變約占所有IDH突變的90%?，F(xiàn)有的免疫組化染色均是針對IDHR132H突變的檢測，因此當(dāng)免疫組化染色呈陰性時，需要進(jìn)一步行IDH1和IDH2測序方可明確IDH突變狀態(tài)［2］。第四版修訂版將伴IDH突變的彌漫性星形細(xì)胞瘤分為3種類型，并對應(yīng)相應(yīng)的WHO分級，即彌漫性星形細(xì)胞瘤，IDH突變型（WHOⅡ級）；間變性星形細(xì)胞瘤，IDH突變型（WHOⅢ級）；膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH突變型（WHOⅣ級）。IDH突變型和IDH野生型彌漫性星形細(xì)胞瘤具有不同的臨床和基因特征，IDH野生型侵襲性更強，預(yù)后更差；IDH突變型多伴ATRX和P53突變［2］。此外，腫瘤中出現(xiàn)的部分分子改變與預(yù)后相關(guān)［8］，主要包括CDKN2A/B純合性缺失、CDK4擴增、RB1突變或純合性缺失、PIK3CA或PIK3R1突變、PDGFRA擴增、MYCN擴增、全基因組DNA低甲基化水平、基因組不穩(wěn)定性和第14號染色體缺失等。既往研究顯示，預(yù)后不良的IDH突變型彌漫性星形細(xì)胞瘤多存在CDKN2A/B純合性缺失和CDK4擴增，部分伴全基因組DNA低甲基化水平［9］。隨后證實，CDKN2A/B純合性缺失是WHOⅡ～Ⅲ級IDH突變型彌漫性星形細(xì)胞瘤預(yù)后不良的生物學(xué)標(biāo)志物，與患者較短的生存期直接相關(guān)［10-11］。不同WHO分級的IDH突變型彌漫性星形細(xì)胞瘤發(fā)生CDKN2A/B純合性缺失的概率不同，WHOⅡ級為0～12%，WHOⅢ級為6%～20%，WHOⅣ級為16%～34%［12-13］。最近有關(guān)IDH突變型彌漫性星形細(xì)胞瘤（WHOⅡ～Ⅳ級）預(yù)后相關(guān)影響因素的研究也證實，CDKN2A/B純合性缺失與預(yù)后不良密切相關(guān)，尤其是伴CDKN2A/B純合性缺失的WHOⅢ級腫瘤，其預(yù)后與WHOⅣ級腫瘤相似［14］。因此，新版腫瘤分類將CDKN2A/B純合性缺失納入此類腫瘤的分級診斷依據(jù)［1］。但是由于CDK4擴增、RB1突變或純合性缺失等分子變異或基因型改變的特征對預(yù)后的影響程度尚未形成一致性意見［8］，新版腫瘤分類并未將其納入腫瘤分類的分級診斷依據(jù)。

結(jié)合新的分類標(biāo)準(zhǔn)、WHO分級標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)惡性表型的分子生物學(xué)標(biāo)志物特征，新版腫瘤分類將星形細(xì)胞瘤，IDH突變型單獨列為一種類型［1］，并根據(jù)組織學(xué)形態(tài)和分子特征分為3個級別，即CNS WHO 2～4級。其中，CNS WHO 2級的星形細(xì)胞瘤，IDH突變型主要與第四版修訂版中彌漫性星形細(xì)胞瘤，IDH突變型相一致，組織學(xué)形態(tài)分化良好，缺乏或僅有低度的有絲分裂活性，無微血管增生或壞死等間變特征；CNS WHO 3級的星形細(xì)胞瘤，IDH突變型主要與第四版修訂版中間變性星形細(xì)胞瘤，IDH突變型相一致，但新版腫瘤分類不再使用“間變”命名腫瘤類型，表現(xiàn)為局灶性或散在的間變性組織學(xué)形態(tài)，有明顯的有絲分裂活性，但缺乏微血管增生或壞死等特征；CNS WHO 4級的星形細(xì)胞瘤，IDH突變型主要與第四版修訂版中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH突變型相一致，組織學(xué)形態(tài)表現(xiàn)為分化差，有明顯的有絲分裂活性，且有微血管增生和壞死等特征；此外，無論組織學(xué)形態(tài)表現(xiàn)為何，一旦出現(xiàn)CDKN2A/B純合性缺失的分子改變，即可診斷為彌漫性星形細(xì)胞瘤，IDH突變型，CNS WHO 4級（表1）。應(yīng)注意新版腫瘤分類不再將CNS WHO 4級的有IDH突變的星形細(xì)胞瘤定義為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，而是將其定義為星形細(xì)胞瘤，IDH突變型，CNS WHO 4級［1-2，8］。此類腫瘤多數(shù)有低級別膠質(zhì)瘤病史，與繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相一致，盡管在組織學(xué)形態(tài)上與IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相一致，不僅有明顯的核分裂象，還有顯著的微血管增生和壞死特征，但其預(yù)后明顯優(yōu)于IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。新版腫瘤分類雖將其定義為CNS WHO 4級腫瘤，但考慮其與IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤具有不同的驅(qū)動基因和分子特征，因此不再將其納入膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的范疇。

表1 星形細(xì)胞瘤，IDH突變型的WHO分級標(biāo)準(zhǔn)Table 1. WHO grading criteria for astrocytoma,IDH-mutant

三、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變和1p/19q共缺失型

少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤是一類預(yù)后較好的膠質(zhì)瘤，腫瘤呈彌漫性生長，常見鈣化，胞質(zhì)透明且呈特異性“煎蛋”樣表現(xiàn)；高級別少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤核分裂象易見，可見血管增生或壞死。有研究顯示，來源于少突膠質(zhì)細(xì)胞的膠質(zhì)瘤常伴IDH突變和1p/19q共缺失［15-16］，及同時伴CIC、FUBP1、Notch1和TERT啟動子突變［17-18］，而CIC和FUBP1作為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的抑癌基因，恰好分別定位于染色體1p和19q［18］。第四版修訂版將少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤明確為同時有IDH突變和染色體1p/19q共缺失的彌漫性膠質(zhì)瘤［2］。新版腫瘤分類沿襲該定義，無論組織學(xué)形態(tài)是否表現(xiàn)為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤特征，彌漫性膠質(zhì)瘤如果同時存在IDH突變和1p/19q共缺失，即可定義為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變和1p/19q共缺失型［1］。根據(jù)其組織學(xué)形態(tài)特征，將少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤分為兩個級別：CNS WHO 2級腫瘤具有良好的分化，預(yù)后良好；CNS WHO 3級腫瘤具有間變特征。特別指出的是，此類腫瘤的最高分級是CNS WHO 3級，且即使CNS WHO 3級的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤出現(xiàn)微血管增生、壞死、核異型性增加等類似CNS WHO 4級腫瘤的組織學(xué)形態(tài)，也僅將其列為CNSWHO 3級（表2）。

表2 少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變和1p/19q共缺失型的WHO分級標(biāo)準(zhǔn)Table 2. WHO grading criteria for oligodendroglioma,IDH-mutant,and 1p/19q-codeleted

在既往腫瘤分類中，將同時存在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和星形細(xì)胞瘤兩種成分，且兩種成分比例相當(dāng)?shù)膹浡阅z質(zhì)瘤定義為混合型膠質(zhì)瘤（少突星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤）［3-6］。然而單純依靠組織學(xué)形態(tài)特征辨別少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形細(xì)胞來源存在很大的主觀性，特別是區(qū)分少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形細(xì)胞比例時尤為困難。此外，星形細(xì)胞瘤一旦出現(xiàn)血管增生或壞死等表現(xiàn)，即判定為WHOⅣ級的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，但是少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤出現(xiàn)此種表現(xiàn)，僅判定為WHOⅢ級的間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，因此，腫瘤組織中出現(xiàn)少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞混雜成分，同時組織學(xué)形態(tài)表現(xiàn)為血管增生和壞死等時，分類診斷和分級診斷十分困難。第四版修訂版將星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的分類標(biāo)準(zhǔn)由傳統(tǒng)的組織學(xué)形態(tài)特征代以IDH突變狀態(tài)和1p/19q共缺失狀態(tài)［2］。新版腫瘤分類延續(xù)這一命名原則，取消少突星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤這一類型，將所有組織學(xué)形態(tài)表現(xiàn)為少突星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤的彌漫性膠質(zhì)瘤均通過分子特征進(jìn)行分類：一旦出現(xiàn)IDH突變聯(lián)合1p/19q共缺失，無論其組織學(xué)形態(tài)如何，均定義為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變和1p/19q共缺失型；未出現(xiàn)1p/19q共缺失的IDH突變型彌漫性膠質(zhì)瘤，無論其組織學(xué)形態(tài)如何，均定義為星形細(xì)胞瘤，IDH突變型［1-2］。如果未能有明確的證據(jù)進(jìn)行準(zhǔn)確分類，則根據(jù)新版腫瘤分類命名原則定義為NOS或NEC［1，7］。

四、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤。1979年，WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與髓母細(xì)胞瘤等一并列入低分化和胚胎來源腫瘤［3］。但從臨床進(jìn)展看，約10%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤從低級別或間變性星形細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)變而來，即為繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，其余均為直接形成，即原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。研究顯示，有1/3的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤存在P53突變，與低級別星形細(xì)胞瘤、間變性星形細(xì)胞瘤中P53突變率十分相似［4］，表明P53突變是膠質(zhì)瘤惡性進(jìn)程中早期發(fā)生的基因變異。結(jié)合P53突變和17q缺失、19q缺失等多種分子表型在低級別星形細(xì)胞瘤、間變性星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的延續(xù)變化，并考慮到膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的起源和分子特征，第二版及其之后的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤列入星形細(xì)胞腫瘤中［4-6］。

第四版修訂版將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤分為IDH野生型和IDH突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤兩種類型［2］。IDH野生型的發(fā)病年齡通常＞55歲、中位發(fā)病年齡62歲，初診時即表現(xiàn)為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤特征，與原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相一致，病史較短（平均4個月），預(yù)后較差［中位總生存期（OS）＜15個月］；IDH突變型常伴較低級別星形細(xì)胞瘤病史，好發(fā)于中青年，中位發(fā)病年齡44歲，與繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相一致，病史較長（平均15個月），預(yù)后較好（中位總生存期＞24個月）［2］。盡管二者均具有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的組織學(xué)形態(tài)，主要表現(xiàn)為較差的細(xì)胞分化，較高的細(xì)胞密度，有明顯的核異型性和活躍的有絲分裂活性以及明顯的微血管增生和（或）壞死。但與IDH野生型相比，IDH突變型較少出現(xiàn)EGFR擴增（罕見對35%）、PTEN突變（罕見對24%）、TERT啟動子突變（26%對72%）等分子表型變化，更多伴ATRX突變（71%對罕見）、P53突變（81%對27%）等分子表型變化［2］，二者具有不同的分子背景。鑒于IDH突變型與IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤具有不同的驅(qū)動基因、分子特征以及臨床預(yù)后，新版腫瘤分類將IDH突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤納入為星形細(xì)胞瘤，IDH突變型，CNS WHO 4級［1］，而不再定義為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

IDH野生型彌漫性星形細(xì)胞瘤根據(jù)其組織學(xué)形態(tài)分為不同級別。部分具有特定的分子表型的成人IDH野生型較低級別的彌漫性星形細(xì)胞瘤（WHOⅡ～Ⅲ級），盡管組織學(xué)形態(tài)未見血管增生或壞死等表現(xiàn)，但臨床有較高的侵襲性，生存期等于或略長于IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤［8］。這些分子特征包括第10號染色體（全染色體、10p或10q）缺失，第7號染色體（全染色體、7p或7q）獲得，TERT啟動子突變，CDKN2A/B純合性缺失，以及大規(guī)模、基于微陣列的DNA甲基化分析等［8，19］。因此，cIMPACT-NOW更新3推薦，WHOⅡ～Ⅲ級的IDH野生型彌漫性星形細(xì)胞瘤如果具有EGFR擴增、第7號染色體獲得伴第10號染色體缺失、TERT啟動子突變?nèi)我环肿颖硇驼?，具有與IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤一致的生物學(xué)行為，其生存期較其他WHOⅡ～Ⅲ級彌漫性膠質(zhì)瘤顯著縮短，與IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤類似，可稱為具有分子特征的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤［8］?；赾 IMPACT-NOW更新3，新版腫瘤分類將此類成人型彌漫性星形細(xì)胞瘤納入膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型，CNS WHO 4級［1］。故膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型的范疇包括同時具有發(fā)生于成人、彌漫性生長、星形細(xì)胞腫瘤特征，并具有血管增生或壞死、TERT啟動子突變、EGFR擴增、第7號染色體伴第10號染色體拷貝數(shù)變化之任一分子特征（表3）。但是如果此類腫瘤發(fā)生于年齡較小的患者，應(yīng)考慮為兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤或其他類型膠質(zhì)瘤。

表3 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型的WHO分級標(biāo)準(zhǔn)Table 3. WHO grading criteria for glioblastoma,IDH-wildtype

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型多具有共性的核心信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括RB、P53、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）和受體酪氨酸激酶（RTK）/腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）/磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路等［20-21］，但仍不應(yīng)將其定義為均一的腫瘤類型。根據(jù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型的基因表達(dá)譜、DNA甲基化譜、轉(zhuǎn)錄譜等分子特征將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤分為3種亞型，每一種亞型均富集特定的分子特征。前神經(jīng)元型基因表達(dá)/RTKⅠ/LGm6 DNA甲基化組，分子改變?yōu)镃DK4和PDGFRA擴增，最常見于年齡較小的成人；經(jīng)典型基因表達(dá)/RTKⅡDNA甲基化組，分子改變?yōu)楦哳l率EGFR擴增和CDKN2A/B純合性缺失；間充質(zhì)/間充質(zhì)樣亞型，表現(xiàn)為NF1缺失和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞浸潤增加。絕大多數(shù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤均表現(xiàn)為這3種分子亞型，但多種分子表型常相互共存，且均與TERT啟動子突變有關(guān)［9，22］。目前，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分子分型主要是根據(jù)其分子特征，可為基礎(chǔ)研究提供框架，但臨床意義尚不清晰。此外，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)展過程中，主要分子亞型還可發(fā)生相互轉(zhuǎn)換，限制現(xiàn)有分子亞型對臨床治療的指導(dǎo)價值［23］。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤經(jīng)常規(guī)治療（外科手術(shù)并術(shù)后輔以放化療）后，其分子表型可發(fā)生變化。約10%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤經(jīng)替莫唑胺化療后DNA突變顯著增加［24］，DNA“超 突 變”現(xiàn) 象 可 能 與DNA錯 配 修 復(fù)（MMR）的基因缺陷以及烷化劑治療相關(guān)［25］。研究顯示，腫瘤復(fù)發(fā)后僅約80%的基因突變和拷貝數(shù)變化 保 持不 變［24，26］，復(fù) 發(fā)腫 瘤 通 常 保 留 原發(fā) 腫 瘤 中PIK3CA突變、TERT啟動子突變和EGFR擴增等分子特征，但是常丟失PDGFRA擴增、EGFR突變和EGFRvⅢ重排等分子特征，同時復(fù)發(fā)時還出現(xiàn)P53、EGFR和PTEN突變等現(xiàn)象［23］。應(yīng)注意的是，如果根據(jù)原發(fā)腫瘤的基因型分析復(fù)發(fā)腫瘤，二者之間的這些分子改變可能影響復(fù)發(fā)腫瘤臨床試驗的設(shè)計。此外，腫瘤微環(huán)境和非腫瘤細(xì)胞類型對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的基因表達(dá)和轉(zhuǎn)錄類別也有很大的影響。缺氧、免疫細(xì)胞浸潤以及血管生成類型和程度均可能對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的轉(zhuǎn)錄譜造成影響［27］。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型的驅(qū)動基因、核心信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、分子表型、亞型等尚待進(jìn)一步研究，明確不同的分子生物學(xué)標(biāo)志物，有望為靶向治療和免疫治療提供指引和幫助。

五、IDH野生型彌漫性星形細(xì)胞瘤

第四版修訂版將IDH野生型彌漫性星形細(xì)胞瘤分為3種實體，分別為彌漫性星形細(xì)胞瘤，IDH野生型；間變性星形細(xì)胞瘤，IDH野生型；膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型［2］。新版腫瘤分類的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型包含既往膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型的范疇。此外，WHOⅡ～Ⅲ級的彌漫性星形細(xì)胞瘤，如果伴EGFR擴增、第7號染色體獲得伴第10號染色體缺失、TERT啟動子突變?nèi)我环肿颖硇?，也將其納入膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型的范疇［1，19］，但此類腫瘤僅占IDH野生型較低級別彌漫性星形細(xì)胞瘤的1%［9］，其余IDH野生型彌漫性星形細(xì)胞瘤的臨床特征和分子特征均不盡一致。第四版修訂版已將位于中線區(qū)域，伴H3 K27M突變的彌漫性膠質(zhì)瘤定義為彌漫性中線膠質(zhì)瘤，WHOⅣ級［2］，并在

cIMPACT-NOW更新2中明確其診斷要素［28］。研究顯示，伴H3 G34突變的彌漫性膠質(zhì)瘤也具有高級別膠質(zhì)瘤的生物學(xué)行為，預(yù)后與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型相當(dāng)［29］。伴H3 K27和H3 G34突變的彌漫性膠質(zhì)瘤主要發(fā)生于兒童和青少年，同時IDH為野生型。新版腫瘤分類將此類IDH野生型彌漫性膠質(zhì)瘤列入兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤的范疇［1］。新版腫瘤分類中成人型彌漫性膠質(zhì)瘤僅包含膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型，CNS WHO 4級，其余IDH野生型彌漫性膠質(zhì)瘤根據(jù)不同的分子特征分別歸屬于不同的腫瘤類型［1］。若未能有明確證據(jù)進(jìn)行準(zhǔn)確分類，則根據(jù)新版腫瘤分類命名原則定義為NOS或NEC［7］。

六、總結(jié)與展望

新版腫瘤分類首次將彌漫性膠質(zhì)瘤分為成人型和兒童型兩大類，這一診斷分類并非依據(jù)腫瘤發(fā)病年齡，而是主要根據(jù)分子特征及其在不同年齡段的分布等臨床特征。因此，成人型和兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤并非僅發(fā)生于成人和兒童，成人型彌漫性膠質(zhì)瘤是成人膠質(zhì)瘤的主要類型，很少發(fā)生于兒童；兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤主要發(fā)生在兒童，亦可發(fā)生于成人，尤其是青年［1］。

新版腫瘤分類是分子診斷與臨床病理學(xué)診斷深度整合的進(jìn)一步實踐，不僅在腫瘤分類中重視分子特征的價值，在腫瘤分級中也引入分子特征以輔助分級。新版腫瘤分類尤其注重分子分型的決定性作用，但組織學(xué)形態(tài)仍是診斷彌漫性膠質(zhì)瘤的首要條件，不能單純依賴分子改變。同時，新版腫瘤分類仍存在一定爭議，如組織學(xué)形態(tài)為較低級別，IDH野生型伴TERT啟動子突變的彌漫性星形細(xì)胞瘤，新版腫瘤分類將其統(tǒng)一劃分為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的范疇，但不同組織學(xué)形態(tài)級別仍存在不同預(yù)后［30］，將此類腫瘤全部納入膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的范疇仍存爭議，尚待深入研究。

新版腫瘤分類進(jìn)一步豐富分子診斷的方式，對蛋白組學(xué)、基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等全方面進(jìn)行評估。還有很多新的分子診斷方法可能在輔助分類和分型中發(fā)揮作用，如單細(xì)胞測序技術(shù)、液體活檢技術(shù)等。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究顯示，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是3種分子亞型的混合物，而并非僅存單一類別的細(xì)胞［31］，證實了既往多次基因表達(dá)譜的研究結(jié)果。單細(xì)胞DNA譜還證實了既往的熒光原位雜交（FISH）研究結(jié)果，表明膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是含有多個亞克隆的混合體［32-33］，每個亞克隆均表現(xiàn)為不同受體酪氨酸激酶如EGFR、PDGFRA和MET擴增［32-35］。對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本的單細(xì)胞分析顯示4種細(xì)胞形態(tài)，分別為神經(jīng)祖細(xì)胞樣（NPC樣）、少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞樣（OPC樣）、星形膠質(zhì)細(xì)胞樣（AC樣）和間充質(zhì)樣（MES樣）［36］。雖然單一腫瘤樣本包含上述多種或全部4種細(xì)胞形態(tài)，但每種細(xì)胞形態(tài)的相對頻率不同，這與CDK4、PDGFRA、EGFR和NF1變異有關(guān)，且各種細(xì)胞形態(tài)之間可相互轉(zhuǎn)變。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的可塑性還受腫瘤微環(huán)境和遺傳因素的影響［36］。液體活檢技術(shù)也是新型診斷技術(shù)，通過對腦脊液中循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）測序，發(fā)現(xiàn)約50%的膠質(zhì)瘤患者可獲得膠質(zhì)瘤基因組的部分特征性表現(xiàn)，并可在某些情況下避免腫瘤組織再次活檢［37］。隨著液體活檢技術(shù)的進(jìn)步，未來血漿ctDNA測序也可能是可行的。上述新型的檢測技術(shù)為進(jìn)一步揭示膠質(zhì)瘤異質(zhì)性和腫瘤發(fā)生演變過程提供很好的幫助。

新版腫瘤分類將分子特征相同、預(yù)后相近的病理類型重新劃分為新的分類，為今后臨床研究選擇更為均一的受試者提供充分的條件。整合診斷原則早已開始應(yīng)用于臨床研究，已發(fā)布中期結(jié)果的歐洲癌癥研究和治療組織（EORTC）-26053-22054（CATNON）研究所納入的研究對象為IDH突變不伴1p/19q共缺失的間變性星形細(xì)胞瘤，此類腫瘤恰好屬于星形細(xì)胞瘤，IDH突變型，CNS WHO 3級的范疇［38］。正在進(jìn)行的EORTC-26081-22086（CODEL）研究，研究對象為1p/19q共缺失的高級別和低級別少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，此類腫瘤恰好是少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變和1p/19q共缺失型的范疇［39］。隨著對膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展的進(jìn)一步深入研究，新技術(shù)新方法的逐步應(yīng)用，還可出現(xiàn)更多新的預(yù)測預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物，均有可能成為膠質(zhì)瘤分子分型的參考，從而為今后的靶向治療和免疫治療提供更多的思路。我們也期待更多的基于新版腫瘤分類的臨床研究開展，為臨床實踐提供精準(zhǔn)指導(dǎo)。

利益沖突 無