潘灝 楊學(xué)軍 李志勇 黃廣龍 漆松濤

室管膜腫瘤的診斷分類隨臨床研究的進(jìn)展不斷更新。2007年世界衛(wèi)生組織（WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤分類（第四版）中，室管膜腫瘤分為室管膜下室管膜瘤（WHOⅠ級(jí)）、黏液乳頭狀型室管膜瘤（WHOⅠ級(jí)）、室管膜瘤（包括細(xì)胞型、乳頭狀型、透明細(xì)胞型和伸長(zhǎng)細(xì)胞型，均為WHOⅡ級(jí)）和間變性室管膜瘤（WHOⅢ級(jí)）。2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類第四版修訂版（以下簡(jiǎn)稱第四版修訂版）中，將室管膜腫瘤分為室管膜下室管膜瘤（WHOⅠ級(jí)）、黏液乳頭狀型室管膜瘤（WHOⅠ級(jí)）、室管膜瘤（包括3種組織學(xué)亞型，即乳頭狀型、透明細(xì)胞型和伸長(zhǎng)細(xì)胞型，均為WHOⅡ級(jí)）、間變性室管膜瘤（WHOⅢ級(jí)）及室管膜瘤，RELA融合陽(yáng)性型（WHOⅡ～Ⅲ級(jí)）。第四版修訂版強(qiáng)調(diào)，兒童發(fā)生的黏液乳頭狀型室管膜瘤雖屬WHOⅠ級(jí)，但侵襲性較強(qiáng)，且無(wú)法全切除的患兒預(yù)后較差。同時(shí)，由于細(xì)胞型室管膜瘤與室管膜瘤在組織學(xué)形態(tài)上存在重疊，故第四版修訂版取消該亞型，并引入一種基因表型——室管膜瘤，RELA融合陽(yáng)性型。這一分類尚存許多不合理之處，例如室管膜瘤的組織學(xué)亞型為組織學(xué)分型，但對(duì)治療方案制定和預(yù)后判斷的指導(dǎo)意義較低；黏液乳頭狀型室管膜瘤的臨床進(jìn)程更接近WHOⅡ級(jí)腫瘤，而非WHOⅠ級(jí)。隨著分子病理學(xué)的進(jìn)展，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類分子信息與實(shí)踐聯(lián)盟分類-非WHO官方組織（cIMPACT-NOW）陸續(xù)推出多次更新，其中更新7詳細(xì)描述近年室管膜腫瘤病理學(xué)分類的相關(guān)進(jìn)展，并對(duì)室管膜腫瘤分類給出建議。在cIMPACT-NOW更新7的基礎(chǔ)上，2021年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（第五版，以下簡(jiǎn)稱新版腫瘤分類）將室管膜腫瘤分類進(jìn)行調(diào)整，基本接納cIMPACT-NOW更新7的內(nèi)容，主要變化為以ZFTA融合陽(yáng)性型代替原來(lái)的C11orf95融合陽(yáng)性型，詳細(xì)分類參見表1。

表1 2021年世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（第五版）室管膜腫瘤分類Table 1. Classification of ependymal tumors in 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System(fifth edition)

一、新版腫瘤分類室管膜腫瘤分類主要更新內(nèi)容

新版腫瘤分類與第四版修訂版相比，室管膜腫瘤分類變化主要集中于以下幾方面：（1）按照腫瘤解剖部位分類，可分為幕上、后顱窩和脊髓共3個(gè)部位，便于臨床分類的實(shí)施。（2）每一部位分類下包含數(shù)種典型基因分型，如幕上室管膜瘤，ZFTA融合陽(yáng)性型和YAP1融合陽(yáng)性型；后顱窩室管膜瘤，PFA組和PFB組；脊髓室管膜瘤，MYCN擴(kuò)增型。（3）目前尚缺乏基于分子特征的WHO分級(jí)所需的有意義的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，因此對(duì)目前的基因分型均未直接進(jìn)行WHO分級(jí)，可根據(jù)各種類型的組織學(xué)特征定義CNS WHO 2級(jí)或3級(jí)。（4）將第四版修訂版中的RELA融合陽(yáng)性型調(diào)整為ZFTA融合陽(yáng)性型。目前已發(fā)現(xiàn)多種ZFTA基因與其他基因的融合，故ZFTA融合陽(yáng)性型較RELA融合陽(yáng)性型更具代表性。（5）對(duì)于不符合上述分子改變的各部位室管膜腫瘤，按照部位分類后，加后綴NOS或NEC。若分子病理學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)不同于前述的分子變異，可使用后綴NEC；如果未行分子病理學(xué)檢測(cè)或檢測(cè)失敗，可使用后綴NOS。（6）黏液乳頭狀型室管膜瘤的CNS WHO分級(jí)由1級(jí)改為2級(jí)。（7）黏液乳頭狀型室管膜瘤和室管膜下室管膜瘤仍根據(jù)組織學(xué)形態(tài)定義，目前尚未發(fā)現(xiàn)具有代表特征的相關(guān)分子亞型。（8）遵從腫瘤分級(jí)的進(jìn)展，不再使用“間變”這一類修飾詞，故取消間變性室管膜瘤的診斷。（9）鑒于室管膜瘤及其幾個(gè)亞型的診斷均依賴組織學(xué)形態(tài)，對(duì)臨床預(yù)后判斷無(wú)提示意義，取消室管膜瘤及其幾個(gè)亞型的診斷。

二、新版腫瘤分類室管膜腫瘤新亞型解讀

1.幕上室管膜瘤，ZFTA融合陽(yáng)性型新版腫瘤分類將2020年發(fā)布的cIMPACT-NOW更新7［1］中的C11orf95融合陽(yáng)性型修改為ZFTA融合陽(yáng)性型，這是命名的調(diào)整。ZFTA是既往C11orf95的新名稱。ZFTA-RELA融合是幕上室管膜瘤最常見的融合類型。Pajtler等［2］發(fā)現(xiàn)，ZFTA-RELA融合陽(yáng)性型在幕上室管膜瘤中約占72.13%（88/122），男女比例約1.84∶1（57例對(duì)31例），年齡為0～69歲、中位年齡為8歲，CNS WHO 3級(jí)占77.27%（68/88）、2級(jí)占22.73%（20/88），5年無(wú)進(jìn)展生存率為29%，5年總生存率為75%，較YAP1融合陽(yáng)性型預(yù)后差。后續(xù)報(bào)道也發(fā)現(xiàn)，ZFTA-RELA融合陽(yáng)性型好發(fā)于男性，兒童和青少年多見，其中兒童占比81.48%（22/27）、成人僅18.52%（5/27）［3］。腫瘤主要位于額葉、頂葉和顳葉皮質(zhì)，少見腦室內(nèi)腫瘤。影像學(xué)可見不均勻的T1WI低信號(hào)、T2WI高信號(hào)、DWI高信號(hào)，腫瘤多見囊性結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)掃描實(shí)體部分呈不均勻散在強(qiáng)化，瘤內(nèi)可見出血信號(hào)；CT可見鈣化。大多數(shù)為CNS WHO 3級(jí)，少部分為CNS WHO 2級(jí)。組織學(xué)形態(tài)，腫瘤細(xì)胞密度增大、壞死，可見分支狀血管結(jié)構(gòu)，透明胞質(zhì)。免疫組化染色，L1細(xì)胞黏附分子（L1CAM）于胞膜、細(xì)胞間質(zhì)呈彌漫性陽(yáng)性，P65/RELA于胞核呈強(qiáng)陽(yáng)性，血管周圍膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）陽(yáng)性，上皮膜抗原（EMA）灶性陽(yáng)性，少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子2（Olig-2）弱陽(yáng)性，異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）和神經(jīng)元核抗原（NeuN）呈陰性，Ki-67抗原標(biāo)記指數(shù)≥10%［4-7］。L1CAM聯(lián)合P65/RELA免疫組化染色對(duì)ZFTA-RELA融合的判斷準(zhǔn)確性較高，Gessi等［7］對(duì)42例幕上室管膜瘤行L1CAM和P65/RELA免疫組化染色，發(fā)現(xiàn)ZFTA-RELA融合陽(yáng)性型占40.48%（17/42）；診斷ZFTA-RELA融合陽(yáng)性型時(shí)，單純L1CAM陽(yáng)性的靈敏度為94.12%（16/17）、特異度76%（19/25），單純P65/RELA陽(yáng)性的靈敏度為100%（17/17）、特異度92%（23/25），L1CAM和P65/RELA染色結(jié)果一致的靈敏度達(dá)100%（13/13）、特異度達(dá)94.44%（17/18），提示可以將L1CAM聯(lián)合P65/RELA免疫組化染色作為ZFTA-RELA融合陽(yáng)性型的初篩。盡管多項(xiàng)研究顯示，ZFTA-RELA融合陽(yáng)性型患者預(yù)后不良［2-3］。但是Wang等［8］回顧30例幕上室管膜瘤患者，術(shù)后平均隨訪（33.0±20.2）個(gè)月，9例（30%）腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)，4例（13.33%）死亡，其中10例行ZFTA-RELA融合檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)ZFTA-RELA融合陽(yáng)性型占9/10，但未發(fā)現(xiàn)ZFTA-RELA融合與預(yù)后不良的關(guān)聯(lián)性。研究顯示，WHO分級(jí)和手術(shù)全切除是預(yù)后影響因素，手術(shù)全切除可以顯著延長(zhǎng)ZFTA-RELA融合陽(yáng)性型患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。Lillard等［9］回顧73例兒童幕上室管膜瘤，其中ZFTA-RELA融合（34例）、ZFTA重排（8例）和非ZFTA改變（9例）患兒的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為8.1、3.3和2.7年（P=0.013），總生存期為9.4、6.3和7.2年（P=0.207），表明ZFTA-RELA融合患兒具有更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期，而總生存期無(wú)顯著差異；本組腫瘤全切除率達(dá)79.45%（58/73），部分切除的殘留腫瘤均＜1 cm3。Figarella-Branger等［4］報(bào)告20例幕上室管膜瘤，其中ZFTA-RELA融合陽(yáng)性型占95%（19/20），腫瘤全切除率達(dá)90%（18/20）且預(yù)后較好，中位隨訪時(shí)間8.4年（0.5～22.2年），5和10年無(wú)進(jìn)展生存率分別為67.5%和57.9%，5和10年總生存率均為72.2%。這些文獻(xiàn)結(jié)果提示對(duì)于ZFTA-RELA融合陽(yáng)性型，腫瘤全切除可能抵消ZFTA-RELA融合帶來(lái)的不良預(yù)后影響。除ZFTA-RELA融合外，其他ZFTA融合類型陸續(xù)見諸報(bào)道，這也是新版腫瘤分類廢棄RELA融合陽(yáng)性型而修改為ZFTA融合陽(yáng)性型的原因。非ZFTA-RELA融合包括ZFTA-MAML2融合、ZFTA-NCOA1/2融合和ZFTA-MN1融合。Tauziède-Espariat等［10］報(bào)道13例幕上室管膜瘤，非ZFTA-RELA融合型患兒，男女比例為1.60∶1（8例對(duì)5例），發(fā)病年齡9個(gè)月至41歲、平均6.7歲；影像學(xué)顯示位于大腦半球的邊界清晰的腫物，其內(nèi)可見較多囊性成分，囊性部分FLAIR呈高信號(hào)，實(shí)體部分增強(qiáng)掃描呈不均勻強(qiáng)化，腫瘤周圍水腫多見；組織學(xué)呈現(xiàn)多形性黃色瘤型星形細(xì)胞瘤樣、星形母細(xì)胞瘤樣、室管膜瘤樣和肉瘤樣形態(tài)，多見鈣化、壞死和微血管增生；免疫組化染色，L1CAM呈陽(yáng)性；均予手術(shù)治療，2例未能實(shí)現(xiàn)腫瘤全切除而死亡，11例輔以術(shù)后放化療，6例復(fù)發(fā)；平均無(wú)進(jìn)展生存期為24.4個(gè)月、中位無(wú)進(jìn)展生存期為9.2個(gè)月，平均總生存期為39.3個(gè)月、中位總生存期未達(dá)到。有文獻(xiàn)報(bào)道，ZFTA-RELA融合陽(yáng)性型的平均無(wú)進(jìn)展生存期為70.4個(gè)月、中位無(wú)進(jìn)展生存期為27.6個(gè)月，平均總生存期為113.5個(gè)月、中位總生存期未達(dá)到，YAP1融合陽(yáng)性型的平均無(wú)進(jìn)展生存期為36.3個(gè)月、中位無(wú)進(jìn)展生存期未達(dá)到，平均和中位總生存期均未達(dá)到，與之相比，非ZFTA-RELA融合型的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期均顯著縮短，提示預(yù)后不良［10-12］。

2.幕上室管膜瘤，YAP1融合陽(yáng)性型YAP1融合陽(yáng)性型發(fā)生率較低，目前報(bào)道的主要融合類型為YAP1-MAMLD1融合。好發(fā)于女性，年齡0～51歲、平均8.2～16.8個(gè)月，絕大多數(shù)發(fā)生于幕上腦室內(nèi)或腦室旁（僅1例見于后顱窩）。影像學(xué)多見囊性結(jié)構(gòu)，實(shí)性部分呈多結(jié)節(jié)狀，并可見出血信號(hào)改變，大部分呈等T1和T2信號(hào)，增強(qiáng)掃描呈不均勻強(qiáng)化，多見鈣化和微血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，腫瘤周圍可見水腫。組織學(xué)形態(tài)，腫瘤細(xì)胞呈中等或高密度，可見圍血管假“菊形團(tuán)”結(jié)構(gòu)，胞核較小，多呈多邊形，胞核染色質(zhì)結(jié)構(gòu)相對(duì)致密且均勻，胞質(zhì)嗜酸性，邊界模糊。通常為CNS WHO 2級(jí)或3級(jí)，其中CNS WHO 2級(jí)有絲分裂活性為0～1/高倍視野，Ki-67抗原標(biāo)記指數(shù)＜5%；CNS WHO 3級(jí)有絲分裂活性為10～61/高倍視野，Ki-67抗原標(biāo)記指數(shù)＞10%。CNS WHO 2級(jí)腫瘤還常見廣泛壞死。腫瘤與周圍腦組織界限清晰，周圍多見反應(yīng)性神經(jīng)膠質(zhì)增生，亦常見周圍腦組織內(nèi)腫瘤局灶性浸潤(rùn)。免疫組化染色，Claudin-1呈陽(yáng)性，血管周圍腫瘤細(xì)胞GFAP陽(yáng)性，Olig-2陽(yáng)性少見且局限于散在的腫瘤細(xì)胞，EMA呈胞質(zhì)內(nèi)灶性或環(huán)狀的廣泛強(qiáng)陽(yáng)性，P65/RELA和L1CAM陰性。Claudin-1在YAP1-MAMLD1融合陽(yáng)性型中多呈廣泛陽(yáng)性，曾被認(rèn)為是YAP1融合陽(yáng)性型的替代檢測(cè)指標(biāo)［2］，但后續(xù)發(fā)現(xiàn)其他室管膜瘤亞型也常見Claudin-1陽(yáng)性［13］，因此Claudin-1陽(yáng)性在YAP1-MAMLD1融合陽(yáng)性型中的診斷意義仍有待商榷。目前以手術(shù)治療為主，部分患者術(shù)后輔以放化療。應(yīng)注意的是，少數(shù)殘留腫瘤長(zhǎng)期隨訪可保持穩(wěn)定，復(fù)發(fā)后行二次手術(shù)或放療等，亦可取得較好療效。YAP1融合陽(yáng)性型患者預(yù)后較好，有文獻(xiàn)報(bào)道其5年無(wú)進(jìn)展生存率為66%，5年總生存率為100%［2］。Andreiuolo等［13］報(bào)告15例兒童YAP1-MAMLD1融合型幕上室管膜瘤患者（中位年齡8.2個(gè)月），術(shù)后隨訪0.6～15.0年、平均6.4年，除1例死于術(shù)后并發(fā)癥，其余14例均存活。除YAP1-MAMLD1融合外，亦有YAP1-FAM118B融合的個(gè)案報(bào)道，目前尚不清楚其臨床特征［2，14］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外研究顯示，YAP1融合對(duì)腫瘤惡性轉(zhuǎn)化至關(guān)重要，沉默F(xiàn)AM118B可抑制Hela細(xì)胞增殖，而去除或抑制YAP1融合所需的TEAD結(jié)合域可在體外抑制YAP1融合型細(xì)胞增殖，提示YAP1融合有可能成為后續(xù)治療靶點(diǎn)［15-17］。

3.后顱窩室管膜瘤，PFA組和PFB組2011年，Witt等［18］通過(guò)基因表達(dá)譜分析CNS WHO 2～3級(jí)室管膜瘤發(fā)現(xiàn)，后顱窩起源的室管膜瘤分為兩種亞型，即PFA組和PFB組，其中，PFA組（52例）好發(fā)于低齡兒童（平均2.5歲），主要發(fā)生于小腦偏外側(cè)，腫瘤細(xì)胞呈侵襲性生長(zhǎng)，預(yù)后相對(duì)較差，5年無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為47%和69%；PFB組（33例）好發(fā)于兒童和青年（平均20歲），主要發(fā)生于中線部位，腫瘤細(xì)胞少見侵襲性生長(zhǎng)，預(yù)后相對(duì)較好，5年無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為79%和95%。從預(yù)后影響因素看，對(duì)于PFA組，4歲年齡分層對(duì)預(yù)后

無(wú)明顯影響，手術(shù)全切除可以改善無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期，術(shù)后輔以放療可以改善無(wú)進(jìn)展生存期但對(duì)總生存期無(wú)明顯影響；對(duì)于PFB組，18歲年齡分層、手術(shù)全切除和術(shù)后輔以放療均對(duì)預(yù)后無(wú)明顯影響?；蚣患治觯╣ene set enrichment analysis）顯示，PFB組多涉及纖毛發(fā)生/微管裝配和線粒體/氧化代謝信號(hào)網(wǎng)絡(luò)變化，PFA組可見許多腫瘤相關(guān)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)變化，主要包括血管生成［缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、細(xì)胞遷移信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路］、血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、整合素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）裝配、腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）/小GTP酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、受體酪氨酸激酶（RTK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。后續(xù)陸續(xù)證實(shí)后顱窩室管膜瘤，PFA組和PFB組的存在，且兩種類型患者年齡 和 預(yù) 后 存 在 差 異［2，19-20］。Ramaswamy和Taylor［21］回顧820例后顱窩室管膜瘤患者，同樣發(fā)現(xiàn)PFA組（678例）預(yù)后顯著差于PFB組（142例）。他們還發(fā)現(xiàn)，PFA組腫瘤全切除患者預(yù)后優(yōu)于次全切除，腫瘤全切除的女性患者5年無(wú)進(jìn)展生存率為65.2%（95%CI：0.581～0.732），顯著 優(yōu) 于 男 性 的45.5%（95%CI：0.393～0.527），但在次全切除患者中這種性別差異不明顯，術(shù)后輔以放療可以改善全切除患者預(yù)后，但對(duì)次全切除患者預(yù)后的改善作用有限。手術(shù)全切除同樣可以顯著改善PFB組患者的預(yù)后，腫瘤全切除的10年無(wú)進(jìn)展生存率為74%（95%CI：0.550～0.859）、10年 總 生 存率為96.1%（95%CI：0.753～0.994），次全切除的10年無(wú)進(jìn)展生存率為50%（95%CI：0.271～0.692）、10年總生存率為66.7%（95%CI：0.308～0.870）。值得注意的是，術(shù)后未接受放療的PFB組患者10年無(wú)進(jìn)展生存率為45.1%（95%CI：0.216～0.661）、10年 總 生 存 率 則 高 達(dá)82.3%（95%CI：0.519～0.943），表明對(duì)于PFB組患者，單純手術(shù)全切除即可能達(dá)到較好的預(yù)后。Mack等［22］發(fā)現(xiàn)，PFA組Cp G島甲基化水平更高，并有多種基因受CpG島超甲基化影響致轉(zhuǎn)錄抑制，這一現(xiàn)象可能與多梳抑制復(fù)合物2（PRC2）有關(guān)。PRC2復(fù)合體包含組蛋白甲基化酶EZH2，可促使H3 K27三甲基化，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄抑制，其中EZH2抑制可能與EZHIP相關(guān)，后者既往稱為CXorf67，具有與H3 K27M相似的結(jié)構(gòu)域。Pajtler等［23］的研究顯示，EZHIP在PFA組高表達(dá)，與EZHIP啟動(dòng)子低甲基化水平相關(guān)，H3野生型PFA組的EZHIP啟動(dòng)子低甲基化更顯著。體外研究顯示，EZHIP與PRC2復(fù)合體相結(jié)合，可以降低H3 K27三甲基化水平。由此可見，PFA組與PFB組H3 K27三甲基化靶基因的表達(dá)變化存在差異，因此推測(cè)，PRC2復(fù)合體過(guò)度活躍可導(dǎo)致抑癌基因沉默，進(jìn)而使Cp G島超甲基化參與PFA組病理生理學(xué)過(guò)程。Panwalkar等［24］對(duì)112例兒童后顱窩室管膜瘤患者行DNA甲基化譜分析和H3 K27me3免疫組化染色，通過(guò)DNA甲基化譜分析確認(rèn)PFA和PFB分組，并采用免疫組化進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示，PFA組（72例）均不表達(dá)H3 K27me3，而PFB組 有97.50%（39/40）表 達(dá)H3 K27me3，H3 K27me3區(qū)分PFA組與PFB組的靈敏度高達(dá)99%、特異度為100%，表明通過(guò)免疫組化染色區(qū)分兩種亞型是可行的。進(jìn)一步的病理學(xué)研究將H3 K27me3陽(yáng)性閾值設(shè)定為＞80%［25-26］。

4.脊髓室管膜瘤，MYCN擴(kuò)增型MYCN擴(kuò)增型是一組具有獨(dú)特DNA甲基化譜的發(fā)生于脊髓的室管膜瘤，預(yù)后極差，因此新版腫瘤分類將其單獨(dú)列出。與其他發(fā)生于脊髓的室管膜瘤（如脊髓黏液乳頭狀型室管膜瘤或室管膜瘤）不同，具有獨(dú)特的DNA甲基化譜，拷貝數(shù)變異（CNV）分析顯示其具有較高水平的MYCN擴(kuò)增，熒光原位雜交（FISH）亦可見MYCN擴(kuò)增。截至2020年共報(bào)道27例MYCN擴(kuò)增型病例［27］，好發(fā)于青少年和年輕成人，平均發(fā)病年齡為32.0～35.5歲，低于脊髓室管膜瘤，性別分布無(wú)明顯差異；影像學(xué)可見腫瘤多位于髓外硬膜下，易出現(xiàn)多囊性和軟脊膜播散，部分可見遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移；大多數(shù)為CNS WHO 3級(jí)，少數(shù)發(fā)病時(shí)為CNS WHO 2級(jí)。組織學(xué)形態(tài)均可見室管膜分化和圍血管假“菊形團(tuán)”結(jié)構(gòu)，多見微血管增生，有絲分裂活性和Ki-67抗原標(biāo)記指數(shù)較高。免疫組化染色可見室管膜瘤典型的血管周圍腫瘤細(xì)胞GFAP陽(yáng)性和點(diǎn)狀EMA陽(yáng)性。腫瘤細(xì)胞均廣泛表達(dá)MYCN，且這種MYCN高表達(dá)并未見于非MYCN擴(kuò)增的室管膜瘤，提示MYCN免疫組化染色可用于脊髓室管膜瘤的分型診斷。MYCN擴(kuò)增型表現(xiàn)為侵襲性生物學(xué)行為，包括早期轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)后快速進(jìn)展、中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)播散轉(zhuǎn)移，且常規(guī)治療效果欠佳。通常發(fā)病時(shí)多已發(fā)生軟脊膜播散，故手術(shù)全切除率很低，多采用手術(shù)治療并術(shù)后輔以放化療和靶向治療的綜合方案，但治療效果仍欠佳。有文獻(xiàn)報(bào)道，MYCN擴(kuò)增型的中位無(wú)進(jìn)展生存期為17個(gè)月，中位總生存期為87個(gè)月，與脊髓室管膜瘤或黏液乳頭狀型室管膜瘤相比，預(yù)后更差［28］；與預(yù)后不良的后顱窩室管膜瘤，PFA組和幕上室管膜瘤，ZFTA融合陽(yáng)性型相比，無(wú)進(jìn)展生存期有所縮短，而總生存期無(wú)明顯差異［27-30］。

5.黏液乳頭狀型室管膜瘤 黏液乳頭狀型室管膜瘤是一類常見于脊髓圓錐、馬尾、終絲的室管膜瘤，可發(fā)生于任何年齡段，但兒童黏液乳頭狀型室管膜瘤被認(rèn)為更具侵襲性［31］。隨著臨床研究的進(jìn)展，即使手術(shù)全切除，黏液乳頭狀型室管膜瘤仍有出現(xiàn)原位復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，且更易發(fā)生于兒童、僅次全切除和術(shù)后未輔以放療的患者。Abdallah［32］回顧163例黏液乳頭狀型室管膜瘤患者，21例就診時(shí)即為多發(fā)病灶，絕大多數(shù)接受手術(shù)切除，部分術(shù)后輔以放療，但仍有47例發(fā)生原位復(fù)發(fā)，49例出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶（部分患者同時(shí)出現(xiàn)原位復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移）。因此，新版腫瘤分類將黏液乳頭狀型室管膜瘤調(diào)整為CNS WHO 2級(jí)。發(fā)生于脊髓的黏液乳頭狀型室管膜瘤?？梢姸鄠€(gè)染色體的非整倍性或超二倍性，但迄今并未發(fā)現(xiàn)與其發(fā)生發(fā)展或復(fù)發(fā)相關(guān)的基因，因此明確診斷仍依靠組織學(xué)診斷。

三、全基因組DNA甲基化譜分析及1q獲得

1.全基因組DNA甲基化譜分析 根據(jù)cIMPACT-NOW更新7［1］推薦，神經(jīng)上皮組織腫瘤診斷中需鑒別診斷室管膜腫瘤時(shí)，應(yīng)考慮將全基因組DNA甲基化譜分析作為一線檢測(cè)方法。全基因組DNA甲基化譜分析可使用甲醛固定石蠟包埋的標(biāo)本，也可使用組織活檢獲得的小樣本，從而顯著提高臨床應(yīng)用的可行性。此外，根據(jù)全基因組DNA甲基化譜分析可將中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤進(jìn)行有效分型。Pajtler等［2］即通過(guò)全基因組DNA甲基化譜分析，將室管膜腫瘤分為9種亞型，從而奠定目前的室管膜腫瘤分型基礎(chǔ)。同時(shí)，全基因組DNA甲基化譜分析還有利于神經(jīng)上皮組織腫瘤的鑒別診斷。Neumann等［33］對(duì)45例室管膜瘤患者行全基因組DNA甲基化譜分析，發(fā)現(xiàn)40%（18/45）不符合室管膜瘤特征，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)其分別為低級(jí)別膠質(zhì)瘤（3例）、脈絡(luò)叢腫瘤（2例）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)高級(jí)別神經(jīng)上皮腫瘤伴MN1變異（CNS high-grade neuroepithelial tumor withMN1alteration，2例）、神經(jīng)細(xì)胞瘤（1例）、松果體區(qū)乳頭狀腫瘤（2例）以及不符合顱內(nèi)腫瘤甲基化譜的未知腫瘤（8例）。表明單純根據(jù)經(jīng)典的組織學(xué)形態(tài)進(jìn)行室管膜腫瘤分型已不能滿足臨床精準(zhǔn)診斷的要求，基于全基因組DNA甲基化譜分析的表觀遺傳學(xué)特征必將有利于提高診斷的準(zhǔn)確性。

2.1q獲得 1q獲得在后顱窩室管膜瘤，PFA組比例較高，占15%～20%，被認(rèn)為是PFA組預(yù)后不良的標(biāo)志物［23，34-37］；1q獲得在PFB組約占12%，但與預(yù)后無(wú)明 顯關(guān)聯(lián)［38］。Pajtler等［23］采用全 基因組DNA甲基化譜分析將后顱窩室管膜瘤，PFA組進(jìn)一步分為2個(gè)亞組（PFA-1、PFA-2）和9種亞型（PFA-1a、

PFA-1b、PFA-1c、PFA-1d、PFA-1e、PFA-1f、PFA-2a、PFA-2b、PFA-2c），發(fā)現(xiàn)1q獲得在各亞型之間差異較大，從PFA-2c的零至PFA-1c的73.3%。1q獲得所占比例較高（＞10%）的亞型依次為PFA-1c、PFA-1d、PFA-2a，且均預(yù)后不良，然而1q獲得并非這3種亞型預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素。此外，PFA-1e中1q獲得僅占4.8%，但預(yù)后極差。故c IMPACT-NOW更新7［1］不建議將1q獲得作為腫瘤分類的標(biāo)志物，而將其與其他分子信息一并列入整合診斷中。Baroni等［39］對(duì)

663例后顱窩室管膜瘤，PFA組患者行全基因組DNA甲基化譜分析發(fā)現(xiàn)，6q缺失也是其重要的預(yù)后不良預(yù)測(cè)因素；綜合評(píng)估結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無(wú)1q獲得和6q缺失（452例）的PFA組后顱窩室管膜瘤患者的5年無(wú)進(jìn)展生存率為50%（95%CI：45%～55%），僅1q獲得（95例）為32%（95%CI：24%～44%），僅6q缺失（32例）為7.3%（95%CI：2%～27%），同時(shí)存在1q獲得和6q缺失（19例）為零，表明1q獲得與6q缺失整合預(yù)測(cè)后顱窩室管膜瘤，PFA組預(yù)后更準(zhǔn)確。

綜上所述，新版腫瘤分類對(duì)室管膜腫瘤進(jìn)行諸多更新，相較于第四版修訂版，對(duì)臨床治療的制定、預(yù)后判斷具有更好的指導(dǎo)意義。隨著對(duì)室管膜腫瘤基因變異認(rèn)識(shí)的逐步深入，還可能出現(xiàn)更多的分子診斷標(biāo)志物，這些改變又將推進(jìn)腫瘤分類的進(jìn)展，并進(jìn)一步指導(dǎo)臨床。

利益沖突 無(wú)