丁付燕，孟樹萍，王書鵬，朱佳璐，劉富榮，劉超，陳會(huì)娟，胡延磊

(河南省人民醫(yī)院心臟中心/阜外華中心血管病醫(yī)院 成人心血管外科ICU，河南 鄭州 450003)

心內(nèi)直視體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass，CPB)術(shù)后常會(huì)出現(xiàn)由于外周血管舒張引起的以外周阻力降低、心排血量正?；蛏摺⒌脱獕旱扰R床表現(xiàn)為主的休克體征，對(duì)于血管活性藥物治療反應(yīng)差，稱之為血管擴(kuò)張性休克(vasodilatory shock，VS)，其發(fā)生率可達(dá) 5%～25%[1]。心外科術(shù)后VS患者具有較高的器官衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、病死率，并且住院時(shí)間延長[2-3]。目前主要的治療措施是液體復(fù)蘇及應(yīng)用以去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)為代表的兒茶酚胺類藥物，但該類患者常對(duì)兒茶酚胺類藥物反應(yīng)性降低，增大劑量又易導(dǎo)致心律失常、心肌缺血甚至免疫抑制等副作用[4-5]。尋求兒茶酚胺的替代藥物在心外科術(shù)后VS的治療中具有重要意義。特利加壓素(terlipressin，TP)是人工合成的血管加壓素(arginine vasopressin，AVP)類似物，對(duì)血管加壓素V1受體選擇性更高，具有與后者類似的藥效學(xué)特征，但藥代動(dòng)力學(xué)屬性不同[6]。針對(duì)膿毒癥休克患者的研究顯示，TP可有效治療兒茶酚胺無反應(yīng)性休克，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，且不提高不良事件發(fā)生率[6-9]。TP在CPB下心臟外科術(shù)后VS患者中的應(yīng)用少有報(bào)道。本研究探討TP治療CPB下心臟外科術(shù)后VS的有效性和安全性。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取阜外華中心血管病醫(yī)院2018年1月至2020年12月收治的擇期CPB心臟外科術(shù)后VS患者為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)表法分為試驗(yàn)組(TP組)與對(duì)照組(NE組)。VS診斷標(biāo)準(zhǔn)為：平均動(dòng)脈壓(mean artery pressure，MAP)<65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)<5 mmHg、系統(tǒng)血管阻力(systemic vascular resistance，SVR)<800 dynes·s·cm-5，心指數(shù)>2.2 L·min-1·m-2。本研究經(jīng)阜外華中心血管病醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合心臟外科CPB術(shù)后48 h內(nèi)出現(xiàn)VS表現(xiàn)或存在VS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；(2)心臟外科術(shù)后患者；(3)年齡>18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有主動(dòng)脈外科手術(shù)、心臟移植手術(shù)史；(2)術(shù)前嚴(yán)重心功能不全[射血分?jǐn)?shù)(ejection fractions ，EF)<30%，接受升壓藥治療、左心室輔助裝置或主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏輔助]；(3)有嚴(yán)重阻塞性肺疾病、急慢性腸道缺血、外周血管病變(如雷諾病史)；(4)懷孕；(5)合并腫瘤。

1.3 研究方法

1.3.1常規(guī)干預(yù) 根據(jù)實(shí)際情況輸注晶體及膠體液或血液制品?；颊呔糁梅蝿?dòng)脈漂浮導(dǎo)管，接受心臟外科術(shù)后常規(guī)而嚴(yán)密的血流動(dòng)力學(xué)、氧合情況的監(jiān)測(cè)及調(diào)整?；颊呔邮苋樗?lactic acid，Lac)、血生化、血常規(guī)檢測(cè)等。患者均接受適度鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜機(jī)械通氣治療。記錄治療中血管活性藥的使用量及不良反應(yīng)。兩組患者麻醉誘導(dǎo)用藥及術(shù)中維持用藥相似。

1.3.2治療方法 NE組接受NE治療，當(dāng)NE用量>0.4 μg·kg-1·min-1時(shí)加用TP。TP組接受TP靜脈泵入，0.01～0.04 μg·kg-1·min-1，當(dāng)TP用量>0.4 μg·kg-1·min-1時(shí)加用NE。調(diào)整藥物用量使兩組患者M(jìn)AP維持在65～75 mmHg。治療期間結(jié)合患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)對(duì)用藥劑量進(jìn)行調(diào)整。

2 結(jié)果

2.1 一般資料兩組患者年齡、體質(zhì)量、性別構(gòu)成比、術(shù)前EF、術(shù)前合并癥情況、CPB時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)、組織灌注指標(biāo)比較

2.3 機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間及總住院時(shí)間比較兩組患者機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間及總住院時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間及總住院 時(shí)間比較

2.4 不良事件發(fā)生率與28 d病死率比較TP組心臟外科術(shù)后VS患者心房顫動(dòng)發(fā)生率和急性腎衰竭發(fā)生率較NE組低(P<0.05)。兩組患者腸道缺血、指端末梢壞死發(fā)生率和28 d病死率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者不良事件發(fā)生率及28 d病死率情況比較[n(%)]

3 討論

心臟外科術(shù)后VS嚴(yán)重影響臨床預(yù)后，已引起廣泛關(guān)注，其發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚，可能與長時(shí)間CPB、左心功能下降、低溫、術(shù)前使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物、全身炎癥反應(yīng)等因素有關(guān)，體循環(huán)阻力的顯著下降為其主要病理生理學(xué)特征。生理和病理生理學(xué)研究顯示，血管緊張素系統(tǒng)對(duì)維持血管張力非常重要[10]。AVP是一種重要的低血壓應(yīng)激激素，可激活血管加壓素受體(V1、V2、V3)、催產(chǎn)素受體、嘌呤受體等[11]。TP是人工合成的長效AVP，較后者有更長的半衰期，通過逐步釋放的方式可使循環(huán)中的TP水平處于安全范圍。不同于兒茶酚胺類的藥理學(xué)機(jī)制，TP主要作用于血管平滑肌的V1受體引起血管收縮，特異性較高，在生理和病理狀態(tài)下維持血管張力[12]。研究表明，心臟外科術(shù)后VS的發(fā)生可能與機(jī)體AVP消耗、生成和釋放減少有關(guān)[13-16]。

本研究結(jié)果表明，相比單用NE，聯(lián)合使用低劑量TP能改善心臟外科術(shù)后VS患者的血流動(dòng)力學(xué)，提高組織灌注，減少NE用量，不提高不良事件(肢端末梢缺血、胃腸道缺血、心肌缺血、腎功能異常等)發(fā)生率。TP對(duì)主要臨床結(jié)局(機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間、28 d病死率等)的影響與NE組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示，小劑量TP應(yīng)用可增加尿量，降低心房顫動(dòng)發(fā)生率。心房纖顫是心外科術(shù)后常見的室上性心律失常類型，其病理生理機(jī)制復(fù)雜，影響因素眾多，炎癥反應(yīng)增加對(duì)心房肌細(xì)胞β1受體的交感刺激直接導(dǎo)致心外科術(shù)后心房顫動(dòng)的發(fā)生[17]。NE可通過β1受體增加腎上腺素能刺激，從而提高心房顫動(dòng)發(fā)生率。本研究中，TP組心房顫動(dòng)發(fā)生率較低，可能與減少兒茶酚胺暴露及增加副交感活性有關(guān)。急性腎衰竭是VS最重要的并發(fā)癥之一，本研究中其發(fā)生率為25%。TP組急性腎衰竭發(fā)生率低于NE組，原因可能為TP通過V1受體對(duì)腎出球小動(dòng)脈的影響大于入球小動(dòng)脈，從而提高腎濾過分?jǐn)?shù)，有利于腎功能的恢復(fù)與保持，而NE通過α-1受體作用于腎入球小動(dòng)脈，降低腎小球?yàn)V過壓和濾過率[18]。另外，TP還可通過提升MAP進(jìn)而增加腎小球灌注壓和血流量，增加腎小球?yàn)V過率。TP的全身血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)和腎AVP受體刺激可能有助于腎功能改善，但應(yīng)在器官衰竭進(jìn)展之前盡早應(yīng)用。

綜上所述，對(duì)于心臟外科CPB術(shù)后發(fā)生VS患者，靜脈輸注低劑量TP可以穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，保證重要器官的血流灌注，有助于改善腎功能，減少兒茶酚胺類藥物的需要量，不會(huì)提高嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率，為臨床治療的一種新途徑。需要指出的是，心臟外科術(shù)后VS患者的預(yù)后受到多種因素的影響，患者術(shù)前的心功能狀態(tài)、各臨床中心的手術(shù)策略、體外轉(zhuǎn)流技術(shù)、ICU團(tuán)隊(duì)水平等均會(huì)影響臨床結(jié)局。另外，縮血管活性藥物的應(yīng)用可以使外周阻力增加，心臟后負(fù)荷加重，可能對(duì)嚴(yán)重心功能障礙患者造成致命性的損害。臨床實(shí)踐中，尤其需要重視流量、壓力與阻力等指標(biāo)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與調(diào)整。本研究樣本量少，相關(guān)結(jié)論需要更高質(zhì)量的多中心臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。