陳陽(yáng)，張磊

利伐沙班的合成研究

陳陽(yáng)，張磊

（遼寧遠(yuǎn)大諾康生物制藥有限公司，遼寧 沈陽(yáng) 110171）

采用了二氯甲烷和水二相法制備利伐沙班。以收率和純度為指標(biāo)，考察了投料比、滴加時(shí)間和滴加溫度對(duì)產(chǎn)品的影響。該方法可以大幅度降低利伐沙班的生產(chǎn)成本，利于工業(yè)化生產(chǎn)。

利伐沙班；二相反應(yīng)；成本

利伐沙班是拜耳公司研發(fā)的全球第一個(gè)口服的直接Xa因子抑制劑，通過(guò)抑制因子Xa可以中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶（活化因子Ⅱ），也并未證明其對(duì)于血小板有影響。2008年10月在加拿大和歐盟獲得批準(zhǔn)上市， 2011年7月1日在美國(guó)上市，商品名為拜瑞妥（Xarelto）。自2008年9月起，拜瑞妥已在全球50多個(gè)國(guó)家上市，并于2009年6月在中國(guó)正式上市。

2019年利伐沙班的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)銷售額約247 457萬(wàn)元，增長(zhǎng)率約40.72%，近5年的市場(chǎng)銷售額如下圖1所示。

圖1 2015—2019年利伐沙班中國(guó)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)銷售額

利伐沙班的適應(yīng)癥包括：①用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成（VTE）。②用于治療成人靜脈血栓形成（DVT），降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和肺栓塞（PE）的風(fēng)險(xiǎn)。③用于具有一種或多種危險(xiǎn)因素（例如充血性心力衰竭、高血壓、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史）的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。

利伐沙班化學(xué)名為5-氯-氮-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑啉-5-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺，分子式為C19H18ClN3O5S，結(jié)構(gòu)式如下所示：

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[1-4]，利伐沙班的合成路線較多，工業(yè)上主要是采用中間體2與5-氯噻吩-2-甲酰氯（3）直接反應(yīng)得到利伐沙班（1），合成路線如下：

現(xiàn)行的工藝大部分采用丙酮和水作為溶劑，丙酮作為易制毒管控試劑，價(jià)格較高并且較難回收，因此亟需一種價(jià)格低廉的反應(yīng)體系來(lái)替代丙酮的反應(yīng)體系。

由于中間體2中有伯胺存在，因此該中間體穩(wěn)定性較差，長(zhǎng)時(shí)間放置容易氧化、變色，且在純度較低的情況下為液體，不利于工業(yè)生產(chǎn)。而且根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[1]，中間體2的收率較低，合成路線如下：

將中間體2制備成鹽酸鹽的形式，提高中間體2的穩(wěn)定性和純度，通過(guò)工藝參數(shù)的調(diào)整，包括溶劑的選擇、反應(yīng)條件的選擇和成鹽條件的選擇，提高了中間體2的整體收率和產(chǎn)品純度，從而降低了成本，并且間接地提高了利伐沙班的純度。

利用利伐沙班特殊的溶解性，本文采用二氯甲烷和水的二相體系代替丙酮體系進(jìn)行?；磻?yīng)，并考察了投料比、滴加時(shí)間和反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)品收率和純度的影響。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 材料與儀器

中間體3和5-噻吩-2-甲酰氯為自制產(chǎn)品，其余所有試劑均為工業(yè)級(jí)。Agilent1260高效液相色譜儀。

1.2 實(shí)驗(yàn)過(guò)程

1.2.1 4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-惡唑烷基]苯基]-3-嗎啉酮鹽酸鹽的制備

在干燥的500 L搪瓷反應(yīng)釜中，依次投入中間體319.93 kg，水合肼（80%）9.48 kg和甲醇340 L，開啟攪拌，加熱至回流，保溫?cái)嚢? h后，冷卻至30 ℃，放出物料，離心過(guò)濾，用少量無(wú)水甲醇洗滌濾餅，將濾液轉(zhuǎn)移至干燥的500 L搪瓷反應(yīng)釜中，開啟攪拌和冷卻循環(huán)，用6 mol·L-1鹽酸緩慢調(diào)節(jié)溶液pH至2，調(diào)節(jié)完畢后，繼續(xù)攪拌15 min后，放出物料，離心，用少量甲醇洗滌濾餅，60 ℃鼓風(fēng)干燥過(guò)夜，干燥后得中間體2鹽酸鹽11.6 kg，收率75.1%，純度大于97%。

1.2.2 5-氯-氮-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑啉-5-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺的制備

在300 L搪瓷反應(yīng)釜中依次投入中間體2鹽酸鹽11.63 kg、二氯甲烷60 L和純化水60 L，開啟攪拌，15 min后加入碳酸氫鈉8.9 kg，繼續(xù)攪拌15 min，同時(shí)冷卻至10 ℃以下，開始滴加5-氯噻吩-2-甲酰氯7.06 kg，滴加時(shí)間為3 h，滴加完畢后，關(guān)閉冷卻，繼續(xù)攪拌4 h后，關(guān)閉攪拌，靜置4 h后，放出物料，離心，用少量DCM和水依次洗滌濾餅，60 ℃鼓風(fēng)干燥2 h后得利伐沙班14.72 kg，收率95.2%，純度大于99.5%。

1.3 肼解反應(yīng)條件的考察

1.3.1 肼解溶劑的選擇和后處理過(guò)程的設(shè)計(jì)

首先考察了中間體2和中間體2鹽酸鹽在甲醇和乙醇中的溶解度情況。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中間體2和中間體2鹽酸鹽在甲醇和乙醇中的溶解度存在較大的差異。中間體2在甲醇和乙醇中均有良好的溶解度，但中間體2的鹽酸鹽在這兩種溶劑中的溶解度體現(xiàn)出了巨大的差異，中間體2鹽酸鹽在乙醇中同樣體現(xiàn)了良好的溶解度，但在甲醇中的溶解度較差?；谏鲜鼋Y(jié)論，可以設(shè)計(jì)采用甲醇作為肼解反應(yīng)的溶媒，在反應(yīng)結(jié)束后，直接在甲醇溶液中成鹽，并將析出的中間體2鹽酸鹽直接過(guò)濾，可以直接得到目標(biāo)產(chǎn)物，從而避免了濃縮、加熱等后處理步驟對(duì)未成鹽的中間體2造成降解，以及縮短了后處理步驟，提高了收率。

1.3.2 投料比的考察

考察中間體2與水合肼投料比和反應(yīng)時(shí)間對(duì)肼解反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的影響。設(shè)計(jì)中間體3與水合肼的摩爾比為1∶2、1∶4、1∶6、1∶8，利用高效液相色譜跟蹤反應(yīng)，每1 h取樣檢測(cè)得轉(zhuǎn)化率，結(jié)果如表1所示。

表1 肼解投料比和反應(yīng)時(shí)間的考察

從上述結(jié)果可以得出，中間體3與水合肼的摩爾比為1∶2時(shí)，反應(yīng)4 h后，轉(zhuǎn)化率仍然不足90%，且從3 h后轉(zhuǎn)化率基本保持不變；中間體3與水合肼的摩爾比為1∶6和1∶8時(shí)，雖然前2 h反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高于1∶4，但是當(dāng)反應(yīng)到達(dá)3 h后，三者轉(zhuǎn)化率均基本保持不變，且轉(zhuǎn)化率水平基本持平，且都大于85%。并且可以看出反應(yīng)3 h后轉(zhuǎn)化率基本保持不變。綜合考慮收率和成本，并且考慮到后處理過(guò)程需要成鹽中和的情況，因此可以確定反應(yīng)的投料比為中間體3與水合肼的摩爾比為1∶4，反應(yīng)時(shí)間為3 h。

1.3.3 成鹽條件的考察

對(duì)于成鹽條件的考察，主要考察了pH對(duì)產(chǎn)品純度和收率的影響，結(jié)果如表2所示。

表2 成鹽pH值考察

從上述結(jié)果可以看出，成鹽pH值對(duì)產(chǎn)品純度影響不大，但是對(duì)產(chǎn)品收率影響較大，且當(dāng)pH為2時(shí)有較為理想的收率，因此確定肼解反應(yīng)后處理成鹽pH至為2。

1.4 利伐沙班反應(yīng)條件的考察

1.4.1 投料比的考察

考察了不同中間體2與5-氯噻吩-2-甲酰氯不同投料比對(duì)收率和純度的影響，結(jié)果如表3所示。結(jié)果表明，中間體2與5-氯噻吩-2-甲酰氯不同投料比對(duì)利伐沙班的收率影響較小，但對(duì)產(chǎn)品的純度影響較大。從HPLC結(jié)果可以看出，隨5-氯噻吩-2-甲酰氯用量的增加，明顯出現(xiàn)未知雜質(zhì)峰，并且該雜質(zhì)峰在后期精制過(guò)程中不能有效去除，因此選擇中間體2與5-氯噻吩-2-甲酰氯的摩爾比為1∶1.1。

表3 5-氯噻吩-2-甲酰氯用量考察

1.4.2 滴加時(shí)間的考察

考察5-氯噻吩-2-甲酰氯滴加時(shí)間對(duì)收率和純度的影響，結(jié)果如表4所示。

表4 5-氯噻吩-2-甲酰氯滴加時(shí)間考察

結(jié)果表明，5-氯噻吩-2-甲酰氯的滴加時(shí)間對(duì)利伐沙班純度幾乎無(wú)影響，但對(duì)利伐沙班收率影響較大。雖然5-氯噻吩-2-甲酰氯在水中穩(wěn)定性較好，但是大量快速地遇水接觸，會(huì)造成部分5-氯噻吩-2-甲酰氯水解，從而影響了收率。但水解后的5-氯噻吩-2-甲酸可以直接溶解于二氯甲烷，因此不會(huì)對(duì)產(chǎn)品的純度造成影響。

1.4.3 滴加溫度的考察

考察5-氯噻吩-2-甲酰氯滴加溫度對(duì)收率和純度的影響，結(jié)果如表5所示。結(jié)果表明，當(dāng)?shù)渭訙囟鹊陀?0 ℃時(shí)，利伐沙班的純度和收率幾乎保持不變，但當(dāng)溫度到達(dá)20 ℃時(shí)，收率和純度明顯降低，綜合節(jié)能考慮，確定滴加溫度為不高于10 ℃。

表5 滴加溫度考察

2 結(jié) 論

通過(guò)對(duì)利伐沙班的前一步物料的工藝優(yōu)化，和采用二氯甲烷和水的兩相體系合成利伐沙班，經(jīng)試產(chǎn)驗(yàn)證，收率高，操作快捷方便，溶劑易回收，物料價(jià)格低廉，且產(chǎn)品的純度高，經(jīng)一次結(jié)晶后即可達(dá)到藥用級(jí)產(chǎn)品的要求，可以大幅度降低利伐沙班的成本。

［1］王海燕，郭飛，宮平.利伐沙班合成路線圖解[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜質(zhì)，2012，22（3）：249-251．

［2］李杰，潘辛梅，賴永莉. 利伐沙班的合成研究進(jìn)展[J].山東化工，2018，47（6）：48-53．

［3］戴川，趙圣軒，林世博，等.利伐沙班工業(yè)化生產(chǎn)合成路線分析[J].中國(guó)藥業(yè)，2015，24（21）：4-8．

［4］羅海榮，顧榮領(lǐng)，王蓉.利伐沙班關(guān)鍵雜質(zhì)的合成[J].合成化學(xué) 2017，25（12）：1012-1016.

Study on Synthesis of Rivaroxaban

,

（Liaoning Grand Nuokang Bio-pharmaceutical Co., Ltd., Shenyang Liaoning 110171, China）

Rivaroxaban was prepared by two-phase method of dichloromethane and water. The effect of molar ratio, dripping time and temperature on the yield and purity was investigated. This method can greatly reduce the production cost of rivaroxaban and is beneficial to industrial production.

Rivaroxaban; Two-phase reaction; Cost

2020-08-12

陳陽(yáng)（1985-），男，遼寧省沈陽(yáng)市人，中級(jí)職稱，碩士，2010年畢業(yè)于中國(guó)藥科大學(xué)藥物化學(xué)專業(yè)，研究方向：藥物合成工藝。

R914.5

A

1004-0935（2021）01-0009-03