宋歡霞 張俊峰 張琳

【摘要】目的：探討DFR（D-dimer-to-fibrinogen ratio， DFR）和PLR（platelet-to-lymphocyte ratio， PLR）在下肢深靜脈血栓（ Lower extremity deep venous thrombosis，LDVT）中的診斷價值。方法：選擇2021年1月至2021年10月間在鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院血管外科就診的85例下肢靜脈血栓患者，回顧性收集并分析患者血常規(guī)和凝血檢查數(shù)據(jù)，探討DFR和PLR比值在下肢深靜脈血栓診斷中的價值。結(jié)果：DFR值和PLR值在下肢深靜脈血栓患者中均明顯升高，PLR診斷下肢深靜脈血栓的ROC曲線下面積（area under curve ， AUC）為0.731，最佳截?cái)嘀禐?32.216，靈敏度為 62.353%，特異度為 82.353%;DFR診斷的AUC為0.850，最佳截?cái)嘀禐?.392，靈敏度為74.118%，特異度為88.235%。PLR 和 DFR聯(lián)合診斷下肢深靜脈血栓的ROC曲線下面積為0.918，靈敏度為84.706%，特異度為89.412 %，均優(yōu)于兩個比值單獨(dú)診斷的價值。結(jié)論：DFR值和PLR值兩者聯(lián)合應(yīng)用對提高下肢深靜脈血栓的正確檢出有潛在的應(yīng)用價值。

【關(guān)鍵詞】下肢深靜脈血栓;PLR;DFR;診斷價值

基金項(xiàng)目：河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)聯(lián)合共建項(xiàng)目;（冠心病患者服用抗凝藥達(dá)比加群后凝血功能檢測及不良事件相關(guān)性研究）（LHGJ20200478）

導(dǎo)論

下肢深靜脈血栓（ LDVT）是血管外科常見的一種疾病，其病因主要包括靜脈壁損傷、血流滯緩以及血液高凝狀態(tài);患者常表現(xiàn)為局部突然腫脹疼痛，肢體暗紫或潮紅，行走時加劇等癥狀。疾病發(fā)展早期易并發(fā)肺栓塞導(dǎo)致突然死亡，或血栓發(fā)展過快而導(dǎo)致肢體壞死，后期易出現(xiàn)足靴區(qū)潰瘍、深靜脈瓣膜功能不全、血栓后綜合征等，嚴(yán)重威脅患者生命安全。靜脈造影是目前公認(rèn)的下肢深靜脈血栓診斷的金標(biāo)準(zhǔn);但是該方法屬于有創(chuàng)檢查，同時患者多高齡基礎(chǔ)疾病較多，且操作本身也存在血栓風(fēng)險，使得造影應(yīng)用較為局限。近年來多普勒超聲逐漸成為DVT 診斷的可靠方法，具有操作無創(chuàng)和敏感性、特異性高的優(yōu)點(diǎn)，但是超聲無法預(yù)測血栓的發(fā)生，也不能確認(rèn)機(jī)體是否處于纖溶期?；诖耍剿饕环N簡單快速可靠的檢測指標(biāo)對存在下肢靜脈血栓風(fēng)險的患者進(jìn)行早期預(yù)警和快速診斷，早期臨床介入和改善患者預(yù)后至關(guān)重要。最近研究表明下肢深靜脈血栓的本質(zhì)是機(jī)體炎癥反應(yīng)、凝血功能和纖溶功能共同作用的網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)，血栓病程的進(jìn)展與諸多因素關(guān)系密切。血漿中的D-二聚體（D-dimer）和纖維蛋白原（fibrinogen， FIB）聯(lián)合檢測是現(xiàn)階段監(jiān)測高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)最常用的指標(biāo)之一，但是D-二聚體特異性較差。D-二聚體與纖維蛋白原的比值（DFR）作為一種新的凝血指標(biāo)反映了纖維蛋白溶凝血過程的平衡。Rao J等研究發(fā)現(xiàn)DFR值與急性冠脈綜合征的疾病嚴(yán)重程度相關(guān);Xing Chen等研究結(jié)果表明D-二聚體和DFR值可用于急性缺血性腦卒中的診斷和鑒別診斷。Wuillemin W等研究表明DVT患者的DFR值顯著高于對照組。血小板（Platelet， PLT）是血栓形成過程的重要參與者，研究發(fā)現(xiàn)血小板與淋巴細(xì)胞（lymphocyte， LYM）比值（PLR）與炎癥和凝血狀態(tài)相關(guān)，PLR作為新型炎性指標(biāo)之一，已被廣泛地用于疾病的臨床研究。Yusuf Velio?lu等研究結(jié)果表明PLR可能是診斷急性深靜脈血栓血栓形成的有效標(biāo)志物; Huijun Wen等將PLR比值用于年輕腦卒中患者的深靜脈血栓的診斷中，結(jié)果表明PLR與DFR和Wells評分聯(lián)合診斷的敏感性高達(dá)97.65%，特異性92.43%，AUC0.951。

不論是凝血功能檢查還是血常規(guī)檢查相對于靜脈造影和超聲檢查都具有快速、簡便、價格低廉等優(yōu)點(diǎn)，且PLR和DFR作為新型有效標(biāo)志物是近年來多種疾病的研究熱點(diǎn)。為進(jìn)一步研究血漿DFR值和PLR值在下肢靜脈血栓患者中的診斷價值，本文選取血管外科2021年01月-2021年10月入院的下肢靜脈血栓疾病的患者85例，回顧性分析患者血常規(guī)參數(shù)和凝血數(shù)據(jù)特征，探索DFR和PLR比值在下肢深靜脈血栓診斷中的價值，以期為臨床快速診斷下肢深靜脈血栓提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院血管外科2021年01月-2021 年10月經(jīng)超聲診斷為LDVT的85例住院患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者首次發(fā)病;（2）依據(jù)下肢血管超聲檢查確診為深靜脈血栓，且符合《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第 3 版）》中相關(guān)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn);（3）發(fā)病時間在14天內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）服用抗凝藥物或使用激素或免疫抑制劑，（2）有可引起血液高凝或血栓的其他疾病;（3）臨床資料缺失。該研究得到本院倫理委員會的批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2方法

1.2.1 分組

本研究共選擇了85名下肢靜脈血栓患者和85名同期健康體檢者作為研究對象。根據(jù)下肢靜脈超聲檢查結(jié)果將患者分為血栓組（85例）及同期正常體檢的健康對照組（85例）。血栓組男48例，女37例;年齡 17～91歲，平均（61.58±15.64）歲，其中左下肢44例子，右下肢29例子，雙下肢12例，對照組男54 例，女31 例;年齡42～89歲，平均（59.08 ±10.86）歲。兩組患者在年齡、性別等一般資料中比較無顯著差異（P>0.05）具有可比性。所有研究對象均于入院后 24 h內(nèi)抽取靜脈血查凝血功能及血常規(guī)，記錄并分析兩組患者之間的數(shù)據(jù)差異。

1.2.2標(biāo)本采集

入選研究對象均入院后于次日清晨空腹抽取EDTA抗凝血送檢，抽取枸櫞酸抗凝管（枸櫞酸與血液比例為 1∶9）的靜脈血，3000 rpm/min 離心15 min后分離血漿待檢。收集兩組患者血常規(guī)參數(shù)和凝血參數(shù)并分析。

1.2.3檢測試劑及儀器

FIB檢測原理為凝固法，檢測儀器為沃芬公司的ACL-TOP700全自動血凝分析儀。D-二聚體檢測原理為膠乳免疫比濁法，檢測設(shè)備為ACL-TOP700全自動血凝分析儀。血常規(guī)檢測采用半導(dǎo)體激光散射技術(shù)進(jìn)行血細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類，檢測儀器為邁瑞5380血液分析儀。

1.2.4觀察指標(biāo)

記錄兩組患者的血小板和淋巴細(xì)胞值，D-二聚體和纖維蛋白原值，同時計(jì)算其PLR和DFR。對各檢測指標(biāo)的預(yù)測價值進(jìn)行單因素和多因素分析;最后通過ROC曲線計(jì)算各檢測指標(biāo)的敏感性、特異性及聯(lián)合應(yīng)用時的診斷價值。

1.3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用（x±s）表示，用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2 檢驗(yàn)，以P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1一般資料比較

血栓組男性48例，女性37例，平均年齡（61.58±15.64），對照組男性54例，女性31例，平均年齡（59.08 ±10.86），兩組研究對象性別、年齡分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05），結(jié)果具有可比性;下肢深靜脈血栓患者D-二聚體水平顯著高于健康體檢組（P<0.05），淋巴細(xì)胞水平低于健康體檢組（P<0.05），詳見表1。

2.2血栓組和對照組PLR和DFR值的比較

血栓組 PLR值（153.43±76.85）顯著高于對照組（107.17±20.65）;血栓組DFR值（2.54±4.11）明顯高于健康對照組（0.17±.0.08），差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.359、 5.314;p=0.001、0.001），詳見表2。

2.3 各檢測指標(biāo)及相應(yīng)的PLR、DFR值的多因素Logistic回歸分析

以患者是否患病為因變量，將PLR值及DFR值等指標(biāo)作為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析。 結(jié)果顯示，PLR（OR=1.040，P<0.001）和DFR（OR=7.343，P<0.001）對下肢深靜脈血栓的發(fā)生有影響，均為獨(dú)立預(yù)測因素，詳見表3。

2.4 PLR和DFR的診斷價值

患者組PLR和DFR水平明顯高于健康體檢組（P<0.05）;通過繪制ROC曲線可以看出，PLR和DFR診斷下肢深靜脈血栓的ROC曲線下面積（ area under curve，AUC） 分別為0.731 （95% CI：0.786～0.915） 和 0.850 （95% CI： 0.652～0.810），詳見圖1和表3。上述結(jié)果表明PLR和DFR水平對 DVT 的診斷有一定的價值。 PLR診斷下肢深靜脈血栓的最佳截?cái)嘀禐?32.216，靈敏度為 62.353%，特異度為 82.353%;DFR診斷的最佳截?cái)嘀禐?.392，靈敏度為74.118%，特異度為88.235%。兩者聯(lián)合診斷下肢深靜脈血栓的ROC曲線下面積為0.918（95% CI：0.873-0.962），靈敏度為84.706%，特異度為89.412 %，均高于兩個比值單獨(dú)診斷的價值。

3.討論

下肢深靜脈血栓是長期臥床患者常見的并發(fā)癥，也是引起肺栓塞、心肌梗塞等嚴(yán)重并發(fā)癥的原因，其早期診斷和早期臨床干預(yù)是避免血栓形成產(chǎn)生嚴(yán)重后果的重要手段。有研究報道部分深靜脈血栓臨床表現(xiàn)隱匿，甚至無臨床表現(xiàn)，此類患者的診斷對輔助檢查依賴性較強(qiáng)。近年來，用于靜脈血栓形成風(fēng)險評估的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)研究相對較多，D-二聚體、纖維蛋白原及FDP是較為普遍的檢測指標(biāo)。D-二聚體對血栓形成具有較高的診斷敏感性但特異性相對較差，因此多用于排除診斷。將D-二聚體和纖維蛋白原聯(lián)合檢測對體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的反映具有一定的特異性，近年來有研究者對兩者比值DFR在靜脈血栓形成的預(yù)測價值進(jìn)行了探索，Kara H 等發(fā)現(xiàn)D/F 比值在診斷肺栓塞方面的特異性可能大于D-二聚體水平;Bai Y 等研究發(fā)現(xiàn)DFR值可作為經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后的一種新的預(yù)后標(biāo)志物;Zhao T 研究結(jié)果說明D /F比值具有對心力衰竭住院患者不良結(jié)局的預(yù)后價值;Wuillemin W等研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)D-二聚體聯(lián)合D/F比值診斷下肢靜脈血栓的靈敏度和特異度提高至90.00%以上，表明相比單獨(dú)的D二聚體值，D-二聚體聯(lián)合D/F比值的診斷靈敏度和特異性更優(yōu)。此外，靜脈血栓多為延續(xù)性血栓，頭部為白色血栓，其主要成分為血小板，可見血小板變化與血栓的形成密切相關(guān)，Yusuf Velio?lu等對血常規(guī)相關(guān)參數(shù)進(jìn)行研究，結(jié)果表明相比其他參數(shù)，PLR比值可能是診斷急性深靜脈血栓血栓形成的有效標(biāo)志物。Hüseyin Kuplay等研究結(jié)果表明PLR與血栓診斷和血栓位置的疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。因此本研究將兩種不同檢查聯(lián)合起來，探索其對下肢深靜脈血栓形成的預(yù)測價值，以期找到更靈敏特異的標(biāo)志物，對實(shí)現(xiàn)早檢測、早診斷血栓前狀態(tài)進(jìn)行提示和預(yù)警。本研究選取的凝血功能檢查和血常規(guī)檢查快速簡便、價格低廉，且PLR和DFR作為新型有效標(biāo)志物具有更大潛力的研究價值。

本次研究結(jié)果多因素Logistic 回歸分析表明PLR值和DFR值是深靜脈血栓形成的獨(dú)立預(yù)測因素。PLR診斷下肢深靜脈血栓的最佳截?cái)嘀禐?32.216，靈敏度為 62.353%，特異度為 82.353%;DFR診斷的最佳截?cái)嘀禐?.392，靈敏度為74.118%，特異度為88.235%。PLR和DFR的AUC值分別為 0.731 和 0.850，表明兩者對 DVT 的診斷有一定的價值。PLR 和 DFR聯(lián)合診斷下肢深靜脈血栓的ROC曲線下面積為0.918，靈敏度為84.706%，特異度為89.412 %，均高于兩個比值單獨(dú)診斷的價值。本研究結(jié)果提示PLR 值和DFR 值是下肢深靜脈血栓診斷的良好標(biāo)志物。

綜上所述，PLR及DFR比值均有望作為診斷下肢深靜脈血栓形成的良好標(biāo)志物，同時兩者聯(lián)合檢測的診斷價值相較單獨(dú)的 D-二聚體及FIB指標(biāo)價值更高。但本研究屬于回顧性分析，患者是在入院后抽血檢查，而非病發(fā)時抽血，可能存在一定的時間差導(dǎo)致研究結(jié)果的偏倚，也存在樣本量小、代表性不足等缺陷，仍需更多的深入研究，來證實(shí)PLR和DFR在下肢深靜脈血栓患者中的臨床應(yīng)用價值。

參考文獻(xiàn)：

[1] Bhatt M ， Braun C ， Patel P ， et al. Diagnosis of deep vein thrombosis of the lower extremity： a systematic review and meta-analysis of test accuracy[J]. Blood Advances， 2020， 4（11）：2516-2522.

[2] Garry J ， Duke A ， Labropoulos N . Systematic review of the complications following isolated calf deep vein thrombosis[J]. British Journal of Surgery， 2016 Jun;103（7）：789-96.

[3] Branchford B R ， Carpenter S L . The Role of Inflammation in Venous Thromboembolism[J]. Frontiers in Pediatrics， 2018， 6：142-143.

[4] Keser， Gokhan. Inflammation-induced thrombosis： mechanisms， disease associations and management.[J]. Curr Pharm Des. 2012;18（11）：1478-93.

[5] Wakefield T W ， DD Myers， Henke P K . Mechanisms of venous thrombosis and resolution.[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2008， 28（3）：387-391.

[6] Cheng J ， Fu Z ， Zhu J ， et al. The predictive value of plasminogen activator inhibitor-1， fibrinogen， and D-dimer for deep venous thrombosis following surgery for traumatic lower limb fracture[J]. Annals of Palliative Medicine， 2020 Sep;9（5）：3385-3392.

[7] Rao J H ， Yu-Sheng M A ， Long J N ， et al. The clinical value of D-dimer/fibrinogen ratio and hypersensitive C-reactive protein in patients with acute coronary syndromes[J]. Medical Journal of Chinese People's Liberation Army， 2018.

[8] Chen X ， Li S ， Chen W ， et al. The Potential Value of D-Dimer to Fibrinogen Ratio in Diagnosis of Acute Ischemic Stroke[J]. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases，2020 Aug;29（8）：104918.

[9] Wuillemin W A ， Korte W ， Waser G ， et al. Usefulness of the D-dimer/fibrinogen ratio to predict deep venous thrombosis[J]. Journal of Thrombosis & Haemostasis， 2010， 3（2）：385-387.

[10] P Ferroni， S Riondino， V Formica， et al. Venous thromboembolism risk prediction in ambulatory cancer patients： Clinical significance of neutrophil/lymphocyte ratio and platelet/lymphocyte ratio[J]. International Journal of Cancer， 2015 Mar 1;136（5）：1234-40.

[11] Cetin E O ， Cetin M S ， Canpolat U ， et al. Platelet-to-lymphocyte ratio as a novel marker of in-hospital and long-term adverse outcomes among patients with acute pulmonary embolism： A single center large-scale study[J]. Thrombosis Research， 2017， 150（Complete）：33-40.

[12] Veliolu Y . Utility of platelet-to-lymphocyte ratio to support the diagnosis of acute deep vein thrombosis[J]. Turkish Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery， 2019， 27（4）：493-498.

[13] Wen H ， Chen Y . The predictive value of platelet to lymphocyte ratio and D-dimer to fibrinogen ratio combined with WELLS score on lower extremity deep vein thrombosis in young patients with cerebral hemorrhage[J]. Neurological Sciences， 2021：1-7.

[14] Stone J ， Hangge P ， Albadawi H ， et al. Deep vein thrombosis： Pathogenesis， diagnosis， and medical management[J]. Cardiovascular Diagnosis & Therapy， 2017， 7（S3）：S276.

[15] Hansrani V ， Khanbhai M ， Mccollum C . The Diagnosis and Management of Early Deep Vein Thrombosis[J]. Advances in Experimental Medicine & Biology， 2016， 906：23.

[16] Linkins L A ， Takach Lapner S . Review of D‐dimer testing： Good， Bad， and Ugly[J]. International Journal of Laboratory Hematology， 2017， 39 Suppl 1（S1）：98-103.

[17] Kara H ， Bayir A ， Degirmenci S ， et al. D-dimer and D-dimer/fibrinogen ratio in predicting pulmonary embolism in patients evaluated in a hospital emergency department[J]. Acta Clinica Belgica， 2014， 69（4）：240-245.

[18] Bai Y ， Zheng Y Y ， Tang J N ， et al. D-Dimer to Fibrinogen Ratio as a Novel Prognostic Marker in Patients After Undergoing Percutaneous Coronary Intervention： A Retrospective Cohort Study[J]. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis， 2020， 26（100009）：107602962094858.

[19] Zhao T J ， Yang Q K ， Tan C Y ， et al. Prognostic value of D-dimer/fibrinogen ratio in the adverse outcomes of patients hospitalized for heart failure[J]. Biomarkers in Medicine， 2020 Dec;14（18）：1733-1745.

[20]MD Hüseyin Kuplay， Erdoan S B ， Bastopcu M ， et al. The neutrophil-lymphocyte ratio and the platelet-lymphocyte ratio correlate with thrombus burden in deep venous thrombosis[J]. Journal of Vascular Surgery： Venous and Lymphatic Disorders， 2020， 8（ 3）：360-364.

作者簡介：宋歡霞（1991.10），女，漢族，河南鄭州，初級職稱，碩士研究生。主要研究方向：凝血與血栓形成