孫 寧，崔紅生

(1. 北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，北京 100026；2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京 100029)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)特征表現(xiàn)為呼吸道通氣障礙及持續(xù)氣流受限，屬于中老年人群的高發(fā)疾病之一。COPD急性加重期(AECOPD)指穩(wěn)定期患者肺部持續(xù)性損傷、相關(guān)指標(biāo)超出日常呼吸道變異范圍的持續(xù)惡化，會合并肺動脈高壓、肺部重癥感染、心力衰竭等[1-2]。目前研究認(rèn)為多種炎癥因子如白細(xì)胞介素、缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)等共同參與AECOPD的發(fā)生、發(fā)展，在氣道壁損傷、肺動態(tài)順應(yīng)性等病理性改變中扮演重要角色[3-4]。當(dāng)前常規(guī)治療較難控制AECOPD炎癥反應(yīng)進(jìn)行性發(fā)展，中醫(yī)藥治療可使患者獲益，但仍需尋找更能提高臨床療效的治療方案[5]。AECOPD在祖國醫(yī)學(xué)中屬于“喘證”“肺脹”等范疇，《四圣心源》“厥陰之病……上之則風(fēng)熱兼作，其氣然也”從“厥陰風(fēng)木”角度論證了喘證病機(jī)。受此啟發(fā)，本研究選取桑梅止咳顆粒聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)方法治療老年AECOPD，通過觀察中醫(yī)癥狀及白細(xì)胞介素-17(IL-17)、HIF-1α水平探討其臨床治療效果，旨在從“厥陰風(fēng)木”角度為AECOPD的治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合2017更新版《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識》[6]對AECOPD的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：COPD患者臨床呼吸道相關(guān)指標(biāo)超過日常變異的范圍，痰培養(yǎng)及血常規(guī)提示感染，同時(shí)伴肺部啰音及發(fā)熱、耐力持續(xù)下降等表現(xiàn)；②符合《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)(2011版)》[7]中對AECOPD中醫(yī)證候的診斷：咳嗽、喘息氣急、胸悶痰多、咳痰不爽，伴有發(fā)熱，可喜冷飲，舌紅、苔黃膩，脈多滑數(shù)；③年齡不超過80周歲。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①穩(wěn)定期的COPD患者；②原位或轉(zhuǎn)移肺部惡性腫瘤、肺結(jié)核、肺不張等原因致使患者呼吸功能障礙者；③哮喘患者；④合并精神或神經(jīng)系統(tǒng)疾患者；⑤心、腦、腎、肝等重要臟器功能重度不全者。

1.3脫落及終止標(biāo)準(zhǔn) ①依從性較差，未嚴(yán)格按照既定的治療方案治療者；②研究過程中病情惡化需轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科(ICU)或接受機(jī)械通氣者；③對治療方案藥物存在明顯不良反應(yīng)或并發(fā)癥者。

1.4一般資料 選取2018年3月—2019年8月于北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科及老年病科接受住院治療的老年AECOPD患者68例作為研究對象，按照患者初次入院的順序編好后隨機(jī)分成2組：對照組34例，男20例，女14例；年齡65～78(70.5±5.3)歲；COPD病程6.5～15(10.12±3.44)年；改良呼吸系統(tǒng)早期評分(MEWS)[8]3～8(5.11±1.24)分。治療組34例，男18例，女16例；年齡65～79(70.2±5.2)歲；COPD病程5.5～14(9.88±3.25)年；MEWS評分3～8(5.46±1.13)分。2組患者性別、年齡、COPD病程及MEWS評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有較好可比性。本研究方案已得到北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(2018EC019)，且參與本研究患者及其家屬已簽署知情同意書。

1.5治療方法 對照組：參照AECOPD診療指南及臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合患者臨床情況予以對癥治療：①予以患者鼻導(dǎo)管低流量吸氧(1～2 L/min)，無特殊情況8～10 h/d；②根據(jù)AECOPD患者合格痰液培養(yǎng)及抗生素藥敏試驗(yàn)結(jié)果選取合適抗生素，經(jīng)皮試后選用哌拉西林鈉舒巴坦鈉(四川制藥制劑有限公司，國藥準(zhǔn)字H20061108，1.25 g×10瓶)2.5 g加入生理鹽水中靜脈滴注或乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液(浙江莎普愛思藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143353)0.5 g每日1次靜脈滴注；③給予0.9%氯化鈉注射液4 mL+吸入用布地奈德(澳大利亞AstraZeneca Pty Ltd，注冊證號 H20140475)1 mg+吸入用復(fù)方異丙托溴銨(法國Laboratoire Unither，注冊證號 H20150173)2.5 mL霧化吸入，每日2次。藥物劑量根據(jù)患者情況可適當(dāng)調(diào)整。治療組：在對照組治療基礎(chǔ)上予桑梅止咳顆粒治療，藥物組成：桑白皮10 g、烏梅15 g、桑葉10 g、菊花12 g、桔梗10 g、杏仁10 g、白芍15 g、炙枇杷葉10 g、五味子10 g、白僵蠶10 g、蟬蛻6 g、炙甘草6 g。采用北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院中藥房調(diào)配的配方顆粒，顆粒均由北京康仁堂藥業(yè)有限公司提供，要求為同一供應(yīng)商及同一批次供貨。每日1劑，分早晚2次口服。2組患者均以7 d為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程(14 d)。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1中醫(yī)癥狀積分 參照《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則(試行)》[9]對2組患者治療前后喘息、咳嗽、咳痰、胸痞滿悶情況進(jìn)行評分，按照癥狀嚴(yán)重程度記分：無記0分，輕度2分，中度4分，中度6分。其中輕度咳嗽、喘息及胸痞滿悶指偶發(fā)不影響生活的程度，中度為頻發(fā)對生活存在一些影響，重度為靜息即發(fā)生且顯著影響生活和睡眠，甚至不能平臥；咳痰以晝夜咳痰量15 mL、50 mL、100 mL作為嚴(yán)重程度分度。

1.6.2氣道阻力及肺動態(tài)順應(yīng)性 應(yīng)性應(yīng)用氣道阻力及肺順應(yīng)性測量系統(tǒng)(FinePointe RC System，BUXCO，批號：20160727)檢測呼氣時(shí)氣道阻力、吸氣時(shí)氣道阻力及肺動態(tài)順應(yīng)性。

1.6.3血清IL-17及HIF-1α水平 采集2組患者空腹晨起靜脈血，以酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定IL-17及HIF-1α水平。

1.6.4總體治療效果 臨床控制：喘息、咳嗽、咳痰、胸痞滿悶癥狀全部緩解，肺部啰音基本消失，中醫(yī)癥狀積分降低>95%；顯效：癥狀顯著緩解，肺部啰音明顯減少，中醫(yī)癥狀積分降低>70%～95%；有效：癥狀有所緩解，肺部啰音有所減少，中醫(yī)癥狀積積分降低30%～70%；無效：癥狀無好轉(zhuǎn)甚或惡化，肺部啰音未減輕或加重，中醫(yī)癥狀積分降低<30%。臨床控制+顯效+有效為總有效。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 2組治療后喘息、咳嗽、咳痰、胸痞滿悶積分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且治療組各項(xiàng)評分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.22組治療前后氣道阻力及肺順應(yīng)性比較 2組治療后呼氣時(shí)氣道阻力及吸氣時(shí)氣道阻力均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且治療組明顯低于對照組(P均<0.05)；2組肺動態(tài)順應(yīng)性均較治療前明顯升高(P均<0.05)，且治療組明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.32組治療前后IL-17及HIF-1α水平比較2組治療后血清IL-17及HIF-1α水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且治療組明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

2.42組總體治療效果比較 對照組和治療組治療總有效率分別為76.5%和97.1%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表2 2組老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者治療前后氣道阻力及肺順應(yīng)性比較

1 cmH2O=0.098 kPa。

3 討 論

COPD穩(wěn)定期進(jìn)展為AECOPD的病理生理學(xué)誘因往往與呼吸道病原菌入侵有關(guān)，在多種炎癥細(xì)胞因子介導(dǎo)下出現(xiàn)高熱、呼吸困難、胸悶等一系列臨床表現(xiàn)。中醫(yī)理論認(rèn)為肝氣橫逆之肺氣郁閉乃喘證的主要病機(jī)之一，《金匱翼》“攣皆屬于肝”理論認(rèn)為AECOPD支氣管痙攣與肝密切相關(guān)?！端氖バ脑础酚涊d：“風(fēng)者，厥陰木氣之所化也……在人為肝。足厥陰以風(fēng)木主令……而火令未旺也?！闭f明“厥陰風(fēng)木”起于冬末春初之時(shí)，與厥陰肝經(jīng)關(guān)系密切。進(jìn)一步來說，AECOPD作為COPD的惡化結(jié)果，在一定程度上可將原有疾病狀態(tài)視作“宿根”、外來呼吸道病原菌感染“風(fēng)邪”及“肝氣橫逆”可視作“外風(fēng)”“內(nèi)風(fēng)”，“厥陰風(fēng)木”在AECOPD中的體現(xiàn)即猶如春初草木有根，但寒氣仍存不見枝葉露于上(宿根之COPD穩(wěn)定期)，若值風(fēng)露之季(誘因之內(nèi)外風(fēng)邪)，方可生發(fā)而起(出現(xiàn)AECOPD)。正如畢偉博[10]在進(jìn)行過敏性鼻炎-哮喘綜合征研究時(shí)指出，肺病與“厥陰風(fēng)木”之間的聯(lián)系在于內(nèi)外之風(fēng)。因此本研究將“厥陰風(fēng)木”與AECOPD聯(lián)系，從理論上是具有可靠依據(jù)的。

表3 2組老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者治療前后IL-17及HIF-1α水平比較

表4 2組老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者治療14 d后臨床療效比較 例(%)

本研究所選桑梅止咳顆粒源于北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院崔紅生教授經(jīng)驗(yàn)方，方中烏梅為君藥，能入肝、脾、肺經(jīng)，其味酸澀、性收斂，桑白皮和桑葉共為甘寒之臣藥，走肺絡(luò)而降火潤燥，瀉肺平喘，桑梅合用為酸收甘緩之法，可挽虛亢之脫，亦是遵循了《黃帝內(nèi)經(jīng)·臟氣法時(shí)論篇第十二》“肺欲收，急食酸以收之，用酸補(bǔ)之”理論。僵蠶與蟬蛻為搜風(fēng)入絡(luò)之蟲藥，僵蠶能化頑痰，蠶蛻能清肝肺之熱，該藥對具有良好的解痙作用[11]。白芍、五味子、炙甘草是滋陰斂肺之藥對，佐桑梅進(jìn)一步發(fā)揮酸甘收緩之功。杏仁、炙枇杷葉下氣平喘，苦寒清肅肺氣兼以潤肺。全方基于“厥陰風(fēng)木”理論，蘊(yùn)含“清、宣、透、潤”四法，可有效治療AECOPD帶來的肺氣上逆之證候。本研究結(jié)果顯示，治療組各項(xiàng)中醫(yī)癥狀積分明顯低于對照組，治療總有效率高于對照組，體現(xiàn)了“厥陰風(fēng)木”理論指導(dǎo)下桑梅止咳顆粒治療的優(yōu)越性。

炎癥反應(yīng)是當(dāng)前臨床上普遍認(rèn)可的AECOPD發(fā)病機(jī)制主流方向，人們挖掘了更多可能參與AECOPD發(fā)病的炎癥因子，如白細(xì)胞介素因子家族及缺氧誘導(dǎo)因子家族的新成員IL-17、HIF-1α等。IL-17作為由T細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥機(jī)制激活的早期啟動因子，可促使IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子等生成，從而放大炎癥反應(yīng)[12]。HIF-1α為介導(dǎo)細(xì)胞在低氧條件下起到重要調(diào)控作用的轉(zhuǎn)錄因子，可間接激活下游通路白細(xì)胞介素因子水平的增加，進(jìn)而增加炎癥反應(yīng)對呼吸道的損傷[13]。呼氣及吸氣時(shí)氣道阻力、肺動態(tài)順應(yīng)性為AECOPD患者支氣管、肺部損傷程度外在表現(xiàn)之一，亦是衡量氣道阻塞及氣道痙攣的有利證據(jù)[14]，在臨床上有較好的應(yīng)用價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，治療組呼氣及吸氣時(shí)氣道阻力及血清IL-17、HIF-1α水平均明顯低于對照組，肺動態(tài)順應(yīng)性明顯高于對照組。提示桑梅止咳顆粒治療可明顯減輕炎癥反應(yīng)及肺損傷。

綜上所述，桑梅止咳顆粒從“厥陰風(fēng)木”角度聯(lián)合布地奈德、復(fù)方異丙托溴銨治療老年AECOPD療效更好，能夠有效降低患者氣道阻力，緩解氣管痙攣，并能明顯減輕炎性反應(yīng)，值得AECOPD患者嘗試應(yīng)用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。