郭楠，汪秀玲

三叉神經(jīng)痛(trigeminal neuralgia，TN)是最常見的顱神經(jīng)痛之一，表現(xiàn)為三叉神經(jīng)感覺支分布一個或多個區(qū)域內(nèi)短暫劇烈的發(fā)作性電擊樣、燒灼樣疼痛，且會反復(fù)發(fā)生，發(fā)作間期沒有規(guī)律性[1]。《國際疼痛疾病分類標(biāo)準(zhǔn)》第三版[2]將TN分為經(jīng)典三叉神經(jīng)痛(classical trigeminal neuralgia，CTN)、繼發(fā)性三叉神經(jīng)痛(secondary trigeminal neuralgia，STN)，其中經(jīng)典三叉神經(jīng)痛又名原發(fā)性三叉神經(jīng)痛(primary trigeminal neuralgia，PTN)，青年至老年皆可以發(fā)病，發(fā)病高峰年齡為53歲，多為單側(cè)發(fā)病，右側(cè)面部的發(fā)生率略高(59%～66%)[3-4]。其病因及發(fā)病機制尚無定論，早在1934年 Dandy等[5]學(xué)者首次報道稱至少30%的TN患者的疼痛是由于血管壓迫三叉神經(jīng)引起，也就是最廣為學(xué)者接受的微血管壓迫學(xué)說(microvascular compression，MVC)。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)可以清晰顯示三叉神經(jīng)及其周圍血管的解剖關(guān)系，在PTN病因、發(fā)病機制及診療方面的研究發(fā)揮愈加重要的作用，為全面了解MRI在PTN中的研究進展，本文對PTN的結(jié)構(gòu)及功能改變的相關(guān)MRI研究進行綜述。

PTN病因?qū)W及發(fā)病機制

目前PTN的病因尚無定論，MVC學(xué)說認(rèn)為三叉神經(jīng)根為中樞神經(jīng)與外周神經(jīng)的移行區(qū)域，髓鞘鞘膜形成常不完整，周圍小血管的接觸或壓迫會導(dǎo)致其發(fā)生脫髓鞘改變，使得神經(jīng)元軸突和胞體呈裸露、過敏狀態(tài)，輕微的刺激就會引發(fā)神經(jīng)元電活動爆發(fā)，從而導(dǎo)致其支配區(qū)域內(nèi)突發(fā)劇烈疼痛。后來研究者發(fā)現(xiàn)走行迂曲的粗大血管也可以壓迫三叉神經(jīng)根，引起TN的發(fā)生，為了突出神經(jīng)與血管之間的關(guān)系，也將該學(xué)說稱為神經(jīng)血管壓迫(neurovascular compression，NVC)學(xué)說，這些壓迫三叉神經(jīng)的血管稱之為責(zé)任血管(responsible vessel，RV)，兩種髓鞘移行的區(qū)域稱之為三叉神經(jīng)根進入?yún)^(qū)(root entry or exit zone，REZ)，這一區(qū)域也成為探究PTN病因的重點區(qū)域[6]。生化學(xué)說認(rèn)為多種神經(jīng)肽參與下發(fā)生的三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)局部炎癥可能會導(dǎo)致PTN的發(fā)病，其中降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)和P物質(zhì)(substance p，SP)被認(rèn)為可能與PTN發(fā)病有關(guān)[7]。郜麗琴等[8]學(xué)者通過對比分析50例PTN患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)PTN患者術(shù)前頸外靜脈血 CGRP、SP含量高于術(shù)后(P<0.01)，且術(shù)中腦脊液 CGRP、SP含量與術(shù)前頸外靜脈血的含量成正相關(guān)(P<0.01)，認(rèn)為CGRR與SP可能參與了三叉神經(jīng)痛的發(fā)作。另外因為一些罕見的家族性TN的發(fā)現(xiàn)，也有部分遺傳學(xué)家認(rèn)為遺傳因素在PTN的發(fā)病中起著作用[9]。

目前對PTN發(fā)病機制的探討主要是兩個方向：周圍機制、中樞機制。周圍機制認(rèn)為血管壓迫導(dǎo)致三叉神經(jīng)根發(fā)生脫髓鞘，這種改變使得神經(jīng)元軸突和胞體呈裸露狀態(tài)，其興奮的閾值降低，輕微的刺激就會引發(fā)神經(jīng)元電活動爆發(fā)并與臨近的纖維軸索產(chǎn)生短路進入中樞，這種電活動到達中樞后會產(chǎn)生總和效應(yīng)，從而產(chǎn)生疼痛，這也解釋了為什么PTN的疼痛是劇烈的，基于這一機制，微血管減壓術(shù)已被廣泛認(rèn)為是治療TN的有效方法[10-11]。中樞機制認(rèn)為PTN的發(fā)作是一種以疼痛為表現(xiàn)形式的癲癇。Jorg等[12]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)PTN患者大腦皮質(zhì)的病理狀態(tài)類似于癲癇患者，而且多組研究表明抗癲癇藥物對治療PTN有效。

PTN的相關(guān)磁共振成像研究

近年來，隨著MRI技術(shù)的快速發(fā)展，結(jié)構(gòu)成像及功能成像愈加普遍地應(yīng)用于PTN的病因及發(fā)病機制的探究中。目前常用的磁共振結(jié)構(gòu)成像序列包括三維時間飛躍(three-dimensional time of flight，3D-TOF)序列、三維穩(wěn)態(tài)進動快速成像序列(three dimensional fast imaging employing steady state acquisition，3D-FIESTA)、基于體素的形態(tài)學(xué)分析(voxel-based morphometry，VBM)、擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)等。磁共振功能成像包括磁共振波譜(MR spectroscopy，MRS)和血氧水平依賴功能磁共振成像(blood oxygen level dependent functional MRI，fMRI)等。

1.3D-TOF

3D-TOF序列為磁共振斷層血管造影(magnetic resonance tomographic angiography，MRTA)的基礎(chǔ)序列，利用梯度回波(gradient recalled echo，GRE)的流入增強效應(yīng)進行顯影、利用三維技術(shù)進行采集，得到三叉神經(jīng)腦池段的立體圖像[13]。在3D-TOF圖像上，三叉神經(jīng)、腦脊液、慢速流動的小動脈或者靜脈血表現(xiàn)為低、等信號，快速流動的動脈表現(xiàn)為高信號，這種血管、神經(jīng)、腦脊液之間良好的對比度，使3D-TOF圖像可以清楚顯示三叉神經(jīng)從出腦橋至Meckel腔段與之密切接觸的血管，包括責(zé)任血管的來源、走形及形態(tài)，并評估責(zé)任血管與三叉神經(jīng)之間的關(guān)系。但是3D-TOF序列無法辨別小動脈與靜脈，因為流速較慢的小動脈或靜脈血管均產(chǎn)生較少的信號而難以分辨，同時其在3D-TOF圖像上信號與神經(jīng)類似，無法清楚顯示其與神經(jīng)之間的關(guān)系[14]。Vergani等[15]學(xué)者利用3D-TOF序列對67例PTN患者三叉神經(jīng)REZ段進行NVC評估，并以術(shù)中結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)進行比較，結(jié)果表明術(shù)前3D-TOF序列發(fā)現(xiàn)NVC敏感度為96%，特異度為75%，證實3D-TOF在對三叉神經(jīng)動脈性壓迫上具有很好的敏感性。Leal等[16]學(xué)者利用同樣方法對100例PTN患者進行研究，研究表明術(shù)前3D-TOF序列發(fā)現(xiàn)NVC敏感度為96.7%，特異度為100%，且利用3D-TOF(主要是3D-TOF，同時聯(lián)合T1、T2加權(quán)圖像)對PTN患者的NVC進行分級，證實其對判斷NVC壓迫程度是可行且可靠的；但有研究表明利用3D-TOF序列判斷血管神經(jīng)的壓迫程度較實際壓迫程度輕，因為3D-TOF序列顯示的血管影像是缺乏血管壁的，其結(jié)果造成血管與神經(jīng)之間的距離增大，從而導(dǎo)致判斷血管神經(jīng)的壓迫程度減輕[17]。同時也有研究利用3D-TOF序列研究判斷PTN責(zé)任血管的類型，發(fā)現(xiàn)小腦上動脈是最多見的，其次是小腦前下動脈、小腦后下動脈、椎動脈以及靜脈[18-19]，這或許與小腦上動脈的走形有關(guān)，小腦上動脈從基底動脈的上段發(fā)出后，走行于橋小腦角區(qū)，然后繞行于大腦腳周圍延伸至小腦的上面，其間發(fā)出許多小動脈分支，這增加了在橋小腦角區(qū)狹小的空間下與三叉神經(jīng)根接觸的概率，因此成為PTN最常見的責(zé)任血管。

2.3D-FIESTA

3D-FIESTA序列屬于磁共振黑血成像技術(shù)，在此序列上血管和神經(jīng)表現(xiàn)為低信號，但是較大的椎-基底動脈表現(xiàn)為高、低混雜信號，腦脊液表現(xiàn)為高信號。在腦脊液高信號的背景下可以清楚地顯示三叉神經(jīng)腦池段的走行及形態(tài)，因此3D-FIESTA序列成為研究PTN三叉神經(jīng)形態(tài)學(xué)改變的重要序列。眾多研究利用3D-FIESTA序列對PTN患者兩側(cè)三叉神經(jīng)面積、體積進行測量，發(fā)現(xiàn)癥狀側(cè)三叉神經(jīng)腦池段的體積及截面積較對側(cè)縮小，表明PTN患側(cè)三叉神經(jīng)存在萎縮改變[20-23]。對于三叉神經(jīng)結(jié)構(gòu)改變的探討，有部分學(xué)者還引入了三叉神經(jīng)腦池段長度、三叉神經(jīng)腦橋角進行評估。目前對于三叉神經(jīng)長度是否可以作為反映三叉神經(jīng)萎縮的參考指標(biāo)仍有待進一步探究，許多研究結(jié)果不一，龐惠澤等[24]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)患側(cè)與健側(cè)三叉神經(jīng)長度無差異(P>0.05)，而Guclu等[25]學(xué)者通過測量6名PTN患者(尸檢)三叉神經(jīng)從腦干到出顱處的長度，發(fā)現(xiàn)患側(cè)三叉神經(jīng)長度小于健側(cè)，并認(rèn)為三叉神經(jīng)的體積和長度與PTN的發(fā)病具有很大的相關(guān)性。大量研究認(rèn)為PTN患側(cè)三叉神經(jīng)腦橋角小于健側(cè)(P<0.05)，且三叉神經(jīng)腦橋角可作為形態(tài)學(xué)參數(shù)反映三叉神經(jīng)的改變。有部分學(xué)者認(rèn)為三叉神經(jīng)腦橋角可能參與了PTN的發(fā)病，Cheng等[26]學(xué)者通過對30例PTN患者及30例健康對照者進行前瞻性病例對照研究，發(fā)現(xiàn)患側(cè)三叉神經(jīng)腦橋角平均為(42.4±8.7)°，健側(cè)為(47.6±9.2)°，對照組為(46.0±7.2)°，患側(cè)三叉神經(jīng)橋角明顯小于健側(cè)組(P=0.005)和對照組(P=0.01)，認(rèn)為腦橋角度越小越容易引起血管神經(jīng)接觸，并認(rèn)為腦橋角度小可能是PTN起源。龐惠澤[24]等學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)責(zé)任血管為小腦上動脈時三叉神經(jīng)腦橋角較非小腦上動脈時角度小，并且腦橋角度越小，越容易產(chǎn)生臨床癥狀，認(rèn)為腦橋角可以用來預(yù)測PTN患者的預(yù)后情況。

在3D-FIESTA圖像上，小靜脈由于血流快速失相位而顯示為更低信號影，可以彌補3D-TOF序列在靜脈顯示方面的不足，但當(dāng)三叉神經(jīng)與責(zé)任血管信號相似、伴行并相互接近時，單用3D-FIESTA序列不易辨別二者的空間位置[27-28]，聯(lián)合3D-TOF序列可以更加全面的顯示三叉神經(jīng)及周圍血管的形態(tài)、走形，并準(zhǔn)確判斷二者的位置關(guān)系，因此目前3D-FIESTA序列聯(lián)合3D-TOF序列成為探討PTN的病因及發(fā)病機制的重要方法。焦迎斌等[17]學(xué)者研究證實3D-FIESTA序列聯(lián)合3D-TOF序列判斷PTN責(zé)任血管的準(zhǔn)確性達97.9%、正確率達85.4%，且均高于單序列，認(rèn)為3D-FIESTA序列聯(lián)合3D-TOF序列可清楚顯示三叉神經(jīng)及血管的位置關(guān)系，并可用于PTN患者術(shù)前評估。張開鵬等[23]學(xué)者通過3D-FIESTA序列聯(lián)合3D-TOF序列發(fā)現(xiàn)患側(cè)三叉神經(jīng)存在萎縮現(xiàn)象，且責(zé)任血管越接近腦干，神經(jīng)萎縮有逐漸加重的趨勢。

3.VBM

VBM是一種在體素水平上對腦MR影像進行分析的技術(shù)，可以定量計算出腦局部灰質(zhì)、白質(zhì)的密度及體積的變化，分析出腦結(jié)構(gòu)的微小變化。有研究表明大腦有特定的區(qū)域參與三叉神經(jīng)痛的疼痛處理，所以越來越多的學(xué)者認(rèn)為中樞因素參與了PTN的發(fā)病。Obermann等[29]研究發(fā)現(xiàn)PTN患者與健康對照組相比，初級軀體感覺、眶額皮質(zhì)、次級軀體感覺皮層、丘腦、島葉、前扣帶回皮質(zhì)以及小腦和背外側(cè)前額葉皮層灰質(zhì)體積明顯減小，且前扣帶回皮質(zhì)、海馬旁回及顳葉內(nèi)的灰質(zhì)體積減少與疾病持續(xù)的時間有關(guān)。Wang等[30]學(xué)者發(fā)現(xiàn)PTN患者的島葉、次級軀體感覺皮層、海馬前扣帶回皮質(zhì)、額葉和顳葉的灰質(zhì)體積明顯減少，且腦島灰質(zhì)體積與同側(cè)三叉神經(jīng)的體積呈正相關(guān)，三叉神經(jīng)體積的減小對疼痛評分指數(shù)的增加有直接影響。

4.DTI

DTI是目前唯一一種可以追蹤腦白質(zhì)纖維并反應(yīng)其解剖連通性方向的磁共振成像技術(shù)，實現(xiàn)了人對中樞神經(jīng)纖維的精細(xì)成像。DTI可以顯示血管壓迫所導(dǎo)致的三叉神經(jīng)微觀結(jié)構(gòu)的異常，提供關(guān)于病理過程的獨特微觀信息，目前也廣泛應(yīng)用于三叉神經(jīng)痛的相關(guān)研究中。常用的指標(biāo)包括平均擴散系數(shù)(average diffusion coefficient，ADC)、部分各向異性指數(shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)。ADC值反映了自由水分子的擴散能力，值越高則說明水分子擴散能力越強。腦白質(zhì)中FA值則與髓鞘的完整性、纖維的致密性以及平行性成正相關(guān)。許多國內(nèi)外研究[31-34]均證實PTN患側(cè)三叉神經(jīng)FA值明顯低于健側(cè)、患側(cè)三叉神經(jīng)ADC值明顯高于健側(cè)，F(xiàn)A值的降低證明患側(cè)三叉神經(jīng)因為血管的壓迫而致使神經(jīng)變形、髓鞘脫失，ADC值的增高表明長期血管壓迫導(dǎo)致三叉神經(jīng)的細(xì)胞膜通透性增加，局部水分子自由運動加快。李丹等[35]學(xué)者采用DTI技術(shù)評估PTN患者相應(yīng)腦區(qū)白質(zhì)的完整性，發(fā)現(xiàn)PTN患者感覺傳導(dǎo)通路及感覺信息整合相關(guān)的白質(zhì)腦區(qū)均存在異常，其中左側(cè)上縱術(shù)FA值對于PTN的病情評估有參考價值。Pang等[36]學(xué)者采用DTI技術(shù)探討三叉神經(jīng)微觀結(jié)構(gòu)的改變，發(fā)現(xiàn)三叉神經(jīng)腦橋角與FA值呈正相關(guān)，與ADC值呈負(fù)相關(guān)，認(rèn)為腦橋角角度變小會增加血管接觸三叉神經(jīng)的機率并且加重神經(jīng)變性，將PTN的微觀改變與宏觀改變聯(lián)系起來，進一步補充了PTN的發(fā)病因素。但有部分研究[37-38]認(rèn)為DTI對于PTN的病因及機制研究沒有意義，這可能與研究的樣本量較少、研究設(shè)備的不同、人為主觀因素所帶來誤差有關(guān)。

5.MRS

MRS可以定量反應(yīng)人體能量代謝的病理生理改變，廣泛應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)來評價腦功能代謝的情況。目前常用的代謝產(chǎn)物有N-乙酰天冬氨酸N(acetylaspartate，NAA)、肌酸(creatine，Cr)、膽堿(choline，Cho)和乳酸(lactic，Lae)，對這些代謝產(chǎn)物進行量化分析，可以評價腦組織內(nèi)神經(jīng)元的功能變化、能量代謝以及細(xì)胞膜的分解和合成代謝。丘腦作為TN感覺傳導(dǎo)的第三級神經(jīng)元，多項研究表明丘腦與PTN發(fā)病密切相關(guān)。Gu等[39]研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者與TN患者的NAA/Cr值有明顯差異，且TN患者雙側(cè)丘腦的NAA/Cho值、NAA/Cr值明顯低于正常對照組，患側(cè)丘腦的NAA/Cho值、NAA/Cr值明顯低于健康側(cè)，提示TN患者丘腦神經(jīng)元活動異常，同時認(rèn)為MRS有助于鑒別偏頭痛和TN。王淵等[40]采用多體素MRS技術(shù)對丘腦各亞區(qū)代謝分布進一步研究，發(fā)現(xiàn)患側(cè)丘腦后內(nèi)側(cè)部 NAA/Cr比值明顯減低，且NAA/Cr比值與患者疼痛程度、病程持續(xù)時間具有顯著相關(guān)性。

6.BOLD-fMRI

BOLD-fMRI是基于血氧水平依賴效應(yīng)，氧合血紅蛋白是抗磁性物質(zhì)，去氧血紅蛋白是順磁性物質(zhì)，利用這兩種物質(zhì)磁性的不同，來檢測神經(jīng)元活動時血氧水平的變化，反應(yīng)局部腦功能的情況[41]。目前應(yīng)用于PTN研究的BOLD-fMRI主要有兩種：任務(wù)態(tài)fMRI、靜息態(tài)fMRI。任務(wù)態(tài)fMRI是指預(yù)先設(shè)定某種“任務(wù)”，在完成“任務(wù)”的期間采集相應(yīng)腦區(qū)的神經(jīng)活動，目前已用于研究觸發(fā)板機點任務(wù)下三叉神經(jīng)痛的發(fā)病中。Moisset等[42]對15例PTN患者進行任務(wù)態(tài)fMRI，任務(wù)為用棉簽進行面部觸動，研究發(fā)現(xiàn)該“任務(wù)”刺激患側(cè)引起7例患者疼痛，同時三叉神經(jīng)脊髓核、丘腦、初級和次級軀體感覺皮層、前扣帶回、島葉、感覺及運動皮質(zhì)、前額葉、殼核、海馬和腦干的活動顯著增加、且與疼痛刺激明顯相關(guān)，有8例患者無觸發(fā)疼痛，對觸發(fā)區(qū)的非痛性刺激激活了除三種結(jié)構(gòu)外(三叉神經(jīng)脊髓核、腦干和前扣帶回)的以上所有腦區(qū)；這些患者經(jīng)過外科手術(shù)治療后，相同的刺激僅可以激活初級和次級軀體感覺皮層，推測PTN患者的痛覺可能與腦干、前扣帶回有關(guān)。靜息態(tài)fMRI是在靜息狀態(tài)下評估腦功能情況，反應(yīng)的是自發(fā)神經(jīng)活動，相比于任務(wù)態(tài)fMRI，靜息態(tài)fMRI可以消除由于任務(wù)主觀性所導(dǎo)致差異，可以從整體研究各腦區(qū)之間的相關(guān)性，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于慢性疼痛的相關(guān)研究。馬鳴岳等[43]對20例慢性PTN患者和20例健康志愿者進行靜息態(tài)fMRI掃描，發(fā)現(xiàn)慢性PTN患者內(nèi)、外側(cè)額眶皮層及運動前區(qū)半球間功能整合減低，這提示慢性PTN患者可能存在異常的半球間功能協(xié)調(diào)關(guān)系。BOLD-fMRI的研究發(fā)展，不斷豐富了中樞因素在PTN發(fā)病中的作用，加深我們對PTN的認(rèn)識，在PTN機制研究中發(fā)揮重要作用。

綜上所述，目前MRI已廣泛應(yīng)用于PTN的研究中，常規(guī)的MRI主要用于探究三叉神經(jīng)的形態(tài)學(xué)改變，從宏觀和微觀的角度證實PTN患側(cè)三叉神經(jīng)存在萎縮的現(xiàn)象，并有部分研究將三叉神經(jīng)形態(tài)學(xué)改變與臨床表現(xiàn)聯(lián)系起來，探究三叉神經(jīng)萎縮與疼痛的分級、疼痛的區(qū)域以及預(yù)后情況的關(guān)系，為臨床的診斷、治療、預(yù)后評估提供了參考信息。fMRI的開展更是將PTN的研究推上新的高度，主要用于機制研究，探討中樞因素在PTN發(fā)病中的作用。相信隨著影像技術(shù)的不斷發(fā)展，可應(yīng)用更高場強的MR進行PTN的相關(guān)研究，其病因及機制的研究將會取得更大的進展。