張志宏 邢娜 彭東輝 王秋紅 匡海學(xué)

摘 要 目的：了解中藥抗骨質(zhì)疏松癥（OP）作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展，為開發(fā)新型抗OP藥物提供理論參考。方法：以“骨質(zhì)疏松”“中藥復(fù)方”“有效成分”“骨細(xì)胞”“作用機(jī)制”“Osteoporosis”“Compound Chinese medicine”“Active ingredients”“Bone cell”“Mechanism of action”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、ScienceDirect等數(shù)據(jù)庫中組合檢索于1980年3月-2020年8月期間發(fā)表的有關(guān)中藥抗OP的相關(guān)文獻(xiàn)，并在查閱《中國藥典》、相關(guān)法規(guī)和參考書的基礎(chǔ)上，對(duì)中藥（單味中藥、中藥復(fù)方、中藥有效成分）抗OP作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：本文涉及的抗OP中藥包括29種單味中藥和7種中藥復(fù)方，其中起藥效作用的成分包括中藥提取物（醇提物、水提物）、黃酮類、多糖類、皂苷類、揮發(fā)油等。中藥治療OP效果明顯，能夠有效改善患者的骨代謝、增加其骨密度，同時(shí)改善臨床癥狀。其主要是通過促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖分化、抑制破骨細(xì)胞形成、調(diào)節(jié)信號(hào)通路3個(gè)方面的作用機(jī)制發(fā)揮抗OP功效。

關(guān)鍵詞 骨質(zhì)疏松癥;中藥;有效成分;作用機(jī)制

中圖分類號(hào) R284;R285 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）03-0374-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.03.21

骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis，OP）是以骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨質(zhì)脆性增加、易于骨折的一種全身性骨骼疾病[1]。其常見的致病因素有衰老、雌激素下降、營養(yǎng)失調(diào)、生活習(xí)慣不良和長期服用類固醇、抗癌藥、利尿藥等;主要表現(xiàn)為骨密度和骨質(zhì)量的下降，其癥狀多為易骨折、腰背部疼痛、身長縮短、骨痛，甚至發(fā)生呼吸功能減弱的全身代謝性疾病，給患者個(gè)人和家庭帶來沉重的心理壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2-3]。我國是世界上老年人口最多的國家，隨著我國人口老齡化加快，OP的發(fā)病率也在逐漸上升[4]。預(yù)計(jì)到2050年，我國的OP患者將增至2億以上[5]。因此，我國也將OP作為國家重點(diǎn)攻關(guān)的三大老年疾病之一[6]。

目前常用于治療OP的化學(xué)藥較多，如雌激素、選擇性雌激素受體（ER）調(diào)節(jié)劑、降鈣素、雙膦酸鹽類、甲狀旁腺激素、細(xì)胞核因子κB受體活化因子配體（RANKL）、骨硬化蛋白單克隆抗體、骨硬化素抗體、選擇性組織蛋白酶K抑制劑等[7-8]。經(jīng)過治療后，OP患者總體生存率有所提升。但與此同時(shí)，3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)（如機(jī)體內(nèi)鈣離子大量流失、誘發(fā)乳腺癌或心腦血管疾病、血管收縮和靜脈血栓栓塞等）的發(fā)生率也相應(yīng)升高;并且部分化學(xué)藥的價(jià)格昂貴，給患者家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[9]。近年來，中醫(yī)藥治療OP的療效，特別是在改善患者疼痛及增加骨密度等方面的作用逐漸得到臨床認(rèn)可[10-11]。不僅如此，中醫(yī)藥的介入可以明顯減少OP治療過程中的不良反應(yīng)，提升治療效率，改善患者生活質(zhì)量[12]。

筆者基于相關(guān)研究基礎(chǔ)，以“骨質(zhì)疏松”“中藥復(fù)方”“有效成分”“骨細(xì)胞”“作用機(jī)制”“Osteoporosis”“Compound Chinese medicine”“Active ingredients”“Bone cell”“Mechanism of action”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、ScienceDirect等數(shù)據(jù)庫中組合檢索于1980年3月-2020年8月期間發(fā)表的有關(guān)中藥抗OP的相關(guān)文獻(xiàn)，并在查閱《中國藥典》、相關(guān)法規(guī)和參考書的基礎(chǔ)上，較為系統(tǒng)地對(duì)中藥（包括單味中藥、中藥復(fù)方、中藥有效成分）抗OP的作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為開發(fā)新型抗OP藥物提供理論參考。

1 抗OP中藥概述

在OP的治療研究中，中藥因其療效顯著、毒副作用小、適合長期使用而獨(dú)具優(yōu)勢。中醫(yī)藥可以通過辨證論治、四診合參來突出整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢，提高OP的臨床防治率，因而目前從中醫(yī)藥角度來防治OP成為了研究熱點(diǎn)。近年來，對(duì)中藥防治OP的研究主要集中在對(duì)單味中藥的實(shí)驗(yàn)研究和對(duì)中藥復(fù)方的臨床研究上。常見的抗OP單味中藥包括淫羊藿、骨碎補(bǔ)、杜仲、巴戟天、山茱萸、黃芪、肉蓯蓉、女貞子、枸杞、鎖陽、紅曲、葛根等[13];中藥復(fù)方包括仙靈骨葆膠囊、左歸丸、補(bǔ)腎中藥復(fù)方等。近年來，隨著研究的逐漸深入，抗OP的中藥有效成分逐漸明確，主要的有效成分有黃酮類、多糖類、皂苷類、酚類等。單味中藥抗OP的有效成分及其作用效果/機(jī)制見表1;中藥復(fù)方中抗OP的有效成分及其作用效果/機(jī)制見表2。

2 中藥抗OP機(jī)制

2.1 對(duì)成骨細(xì)胞的影響

治療OP可以從多條途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其中促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖與分化、改善骨形成是最常見的方法。

阿魏酸是一種酚酸類成分，是抗OP常用中藥當(dāng)歸、川芎的有效成分之一。阿魏酸通過下調(diào)凋亡基因B細(xì)胞淋巴瘤2（Bcl-2）的表達(dá)，并通過雌激素受體GPR30干預(yù)氧化應(yīng)激狀態(tài)下FoxO3a轉(zhuǎn)錄因子核轉(zhuǎn)位，從而發(fā)揮抗成骨細(xì)胞凋亡的作用[50]。高建林等[51]研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸在40～2 560 μmol/L濃度范圍內(nèi)可以促進(jìn)成骨相關(guān)基因堿性磷酸酶、骨橋蛋白、Ⅰ型膠原蛋白的表達(dá)，通過促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與成熟，達(dá)到抗OP的目的。

牛膝為莧科植物牛膝的干燥根，其主要作用是改善肝、腎功能，并促進(jìn)肌肉和骨骼發(fā)育[52]。牛膝多糖是牛膝中一類含量較高的活性成分。研究發(fā)現(xiàn)，牛膝多糖對(duì)糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的斑馬魚OP模型的治療效果優(yōu)于陽性對(duì)照藥阿侖膦酸鹽，表明牛膝多糖可能是預(yù)防和治療OP的潛在藥物[53]。姜濤等[54]研究牛膝甾酮對(duì)SD乳鼠成骨細(xì)胞增殖、分化的影響及其潛在的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)牛膝甾酮可通過上調(diào)成骨細(xì)胞分化相關(guān)基因的表達(dá)及刺激自噬體的形成，最終促進(jìn)成骨細(xì)胞的早期分化和晚期礦化。該研究可為抗OP新藥的研發(fā)提供新的思路。

地黃為玄參科植物地黃的新鮮或干燥塊根，地黃梓醇是其主要活性成分之一?，F(xiàn)代藥理研究表明，地黃梓醇具有神經(jīng)保護(hù)、促進(jìn)缺血腦區(qū)血管生成、改善記憶、保護(hù)新生大鼠炎性成骨細(xì)胞等活性[55]。何強(qiáng)等[56]利用堿性磷酸酶染色和礦化結(jié)節(jié)染色等方法研究成骨細(xì)胞的代謝異常，發(fā)現(xiàn)地黃梓醇達(dá)到一定質(zhì)量濃度（10 mg/L）時(shí)對(duì)成骨細(xì)胞無藥物毒性且能促進(jìn)細(xì)胞增殖，對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的炎性成骨細(xì)胞有顯著抗炎作用。這一研究將地黃梓醇應(yīng)用于臨床治療膝關(guān)節(jié)炎并降低對(duì)成骨細(xì)胞本身的藥物毒性具有重要意義。

重樓是百合科植物云南重樓或七葉一枝花的的干燥根莖，具有免疫、抗氧化、降血脂、護(hù)肝和修復(fù)成骨細(xì)胞的作用[57]。董凡赫等[58]考察重樓皂苷Ⅰ對(duì)磷酸三鈣磨損顆粒誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞損傷的影響，采用Western blot法檢測成骨細(xì)胞中Bcl-2、Bax、活化的半胱氨酸蛋白酶3、自噬相關(guān)基因5、自噬降解底物p62蛋白和微管相關(guān)蛋白的表達(dá)，應(yīng)用茜素紅染色法觀察成骨細(xì)胞礦化結(jié)節(jié)的形成，結(jié)果發(fā)現(xiàn)重樓皂苷Ⅰ可通過抑制自噬的活化而減輕磷酸三鈣磨損顆粒誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞損傷，從而達(dá)到促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化的作用。

葛根為豆科植物野葛的干燥根。葛根素是從葛根中分離得到的異黃酮類衍生物，其藥理作用主要有：保護(hù)臟器組織、抗缺血再灌注損傷、調(diào)控骨代謝、降眼壓、雌激素樣作用等[59]。近年來，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)葛根素對(duì)成骨細(xì)胞有保護(hù)作用，可用于OP的治療[60]。洪榮華等[61]通過體外培養(yǎng)小鼠成骨細(xì)胞，采用Western blot法對(duì)凋亡相關(guān)蛋白及核因子E2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶1（Nrf2/HO-1）信號(hào)通路中相關(guān)蛋白的表達(dá)進(jìn)行檢測，結(jié)果表明，葛根素可能通過激活Nrf2/HO-1信號(hào)通路，抑制高糖誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞凋亡。

2.2 對(duì)破骨細(xì)胞的影響

破骨細(xì)胞作為目前已知的體內(nèi)唯一具有骨吸收功能的細(xì)胞[62]，研究其分化形成的分子機(jī)制對(duì)認(rèn)識(shí)OP的病理機(jī)制及探索新型治療藥物具有重要意義。

白藜蘆醇作為一種多植物來源的多酚化合物和植物雌激素，藥理作用廣泛，包括抗炎、抗氧化、心血管保護(hù)、抗腫瘤和抑制破骨細(xì)胞等[63]。張倩等[64]研究不同濃度白藜蘆醇對(duì)破骨細(xì)胞分化及自噬的作用，利用Western blot法檢測自噬相關(guān)蛋白LC3Ⅱ/Ⅰ、Beclin-1、p62的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇在0.1～10 μmol/L濃度范圍內(nèi)時(shí)，可使破骨細(xì)胞分化及自噬水平先升高后降低，而抑制自噬可以抑制破骨細(xì)胞的分化。

骨碎補(bǔ)為水龍骨科植物槲蕨的干燥根莖。近年來，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)骨碎補(bǔ)在抗OP、修復(fù)骨損傷、調(diào)節(jié)免疫功能、抗炎及抗癌作用方面的研究均取得了一定的成果[65]。研究表明，骨碎補(bǔ)可能通過活化NFATc1信號(hào)通路抑制大鼠巨噬細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化，有效抑制破骨細(xì)胞的形成，從而發(fā)揮抗OP的作用[66]。

青蒿琥酯是青蒿素的半合成衍生物，具有抗瘧疾、抗氧化、抗炎等多種生物活性[67]。近期研究發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯具有抑制破骨細(xì)胞分化和功能的特性[68]。有研究顯示，青蒿琥酯在小鼠骨關(guān)節(jié)炎模型中能夠減少破骨細(xì)胞分泌軸突導(dǎo)向因子1，提示青蒿琥酯可通過此作用來減少軟骨下骨的感覺神經(jīng)支配，從而改善感覺神經(jīng)介導(dǎo)的疼痛癥狀[69]。

2.3 調(diào)節(jié)信號(hào)通路

2.3.1 Wnt/β-catenin信號(hào)通路 經(jīng)典的Wnt/β-catenin信號(hào)通路在成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。姚琦等[70]通過Western blot法檢測大鼠骨組織中β-catenin、p-β-catenin、GSK-3β、p-GSK3β蛋白表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)獨(dú)活高劑量組對(duì)去卵巢導(dǎo)致的OP大鼠的治療作用與激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路、促進(jìn)骨形成相關(guān)。Weng等[71]研究了從SD大鼠膝軟骨獲得的軟骨細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)牛膝多糖可通過上調(diào)Wnt-4、Frizzled-2、β-catenin和細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)，下調(diào)糖原合成酶激酶3β的表達(dá)，激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，促進(jìn)β-catenin降解復(fù)合體的分解，從而達(dá)到穩(wěn)定β-catenin的作用;同時(shí)，還可介導(dǎo)β-catenin向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，激活靶基因的表達(dá)，增加Ⅱ型膠原的合成，從而對(duì)軟骨發(fā)揮保護(hù)作用。

2.3.2 OPG/RANKL/RANK信號(hào)通路 OPG/RANKL/RANK信號(hào)通路是介導(dǎo)骨吸收和骨形成之間平衡的重要信號(hào)通路[72]。錢康等[73]通過摘除大鼠雙側(cè)卵巢制備OP模型，并以左歸丸為陽性藥組進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，采用RT-PCR法檢測大鼠骨組織垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽受體（VPAC2）mRNA、OPG mRNA和RANKL mRNA的表達(dá)水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，左歸丸可上調(diào)OPG mRNA表達(dá)，下調(diào)VPAC2和RANKL的mRNA表達(dá)，通過調(diào)節(jié)OPG/RANKL/RANK信號(hào)通路影響成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞之間的相互作用，可達(dá)到治療OP的目的。

2.3.3 NF-κB信號(hào)通路 破骨細(xì)胞在維持骨吸收和骨形成的動(dòng)態(tài)平衡中起著重要的作用，而NF-κB被認(rèn)為是成熟破骨細(xì)胞存活和發(fā)揮功能的重要調(diào)節(jié)因子[74]。成骨細(xì)胞增殖分化的抑制或凋亡進(jìn)程的加速，均可導(dǎo)致骨形成少于骨吸收，從而導(dǎo)致OP的發(fā)生，而NF-κB信號(hào)通路在成骨細(xì)胞的增殖分化和凋亡過程中均起著重要的作用[75]。李馳等[76]通過探討楊梅素對(duì)OP的作用及相關(guān)分子機(jī)制發(fā)現(xiàn)，楊梅素可能通過調(diào)控NF-κB和MAPK信號(hào)通路而產(chǎn)生抗OP的作用。

2.3.4 其他信號(hào)通路 現(xiàn)代研究表明，在骨代謝過程中至少還存在MAPK信號(hào)通路、PI3K/Akt信號(hào)通路、Hedgehog信號(hào)通路、Notch信號(hào)通路、PGE2/ADRβ-2R信號(hào)通路和Nrf2/HO-1信號(hào)通路等，各個(gè)通路間還存在交叉[77-78]。通過研究分子信號(hào)通路，可有效促進(jìn)骨代謝研究，進(jìn)而促進(jìn)抗OP的新藥研發(fā)。

3 結(jié)語

我國傳統(tǒng)中藥抗OP具有多因素、多效應(yīng)、多靶點(diǎn)、多層面等特點(diǎn)，且效果明顯、副作用小，成為國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)。近10年從信號(hào)通路、基因、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等多維度的研究充分展示了中藥防治OP的優(yōu)勢。本文所述抗OP中藥包括29種單味中藥和7種中藥復(fù)方，其中起藥效作用的成分包括中藥提取物（醇提物、水提物）、黃酮類、多糖類、皂苷類、揮發(fā)油等。其主要是通過促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖分化、抑制破骨細(xì)胞形成、調(diào)節(jié)信號(hào)通路3個(gè)方面的作用機(jī)制發(fā)揮抗OP功效。

中藥成分復(fù)雜，黃酮類、生物堿、皂苷、萜類、生物酶、醌類、揮發(fā)油、酚類、生物蛋白、活性單體、多肽、甾體等中藥有效成分對(duì)成骨細(xì)胞活性均有一定的促進(jìn)作用，對(duì)破骨細(xì)胞活性有一定的抑制作用，能夠有效改善患者的骨代謝，增加骨密度，同時(shí)改善臨床癥狀。針對(duì)目前發(fā)現(xiàn)的OP發(fā)病機(jī)制和信號(hào)通路，未來可考慮開發(fā)更多的中藥及其制劑用于OP的治療。隨著對(duì)OP的不斷深入研究，我們還可以尋找中西醫(yī)結(jié)合治療OP的最佳契合點(diǎn)，從而不斷提高OP的臨床防治率。

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（收稿日期：2020-09-09 修回日期：2021-01-07）

（編輯：胡曉霖）