林家偉，石鵬，龔俊波，吳送姑

（天津大學(xué)化工學(xué)院，化學(xué)工程聯(lián)合國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300072）

引 言

多晶型是指同種分子由于組裝方式不同而形成的兩種或兩種以上的不同的結(jié)構(gòu)，主要包括構(gòu)型多晶型和構(gòu)象多晶型[1?2]。在制藥領(lǐng)域，藥物的多晶型十分常見。 同一藥物活性組分（active pharmaceutical ingredient,API）不同的晶型往往會表現(xiàn)出不同的物理化學(xué)性質(zhì)，如晶習(xí)、溶解度、溶出速率、熔點(diǎn)、顏色、硬度、密度等，這些性質(zhì)又與后續(xù)的壓片性能、藥物的穩(wěn)定性以及生物利用度具有很大的關(guān)系，所以制備和控制API 的晶型十分必要[3?7]?？刂凭偷年P(guān)鍵步驟是成核過程，晶核中分子的組裝方式?jīng)Q定了產(chǎn)品的晶型，所以成核過程的控制是關(guān)鍵。通過控制成核過程的條件，可使溶質(zhì)分子以不同的方式進(jìn)行組裝，從而得到不同的晶型。傳統(tǒng)晶型的調(diào)控方法主要是基于結(jié)晶條件的控制，包括溶劑、溫度、過飽和度、晶種[8]、添加劑[9?12]、pH[13?18]等。近些年來，隨著研究的進(jìn)一步深入，涌現(xiàn)出許多新型的晶型調(diào)控策略，主要包括離子液體[19?22]、微通道技術(shù)[23?24]、表面誘導(dǎo)[25?26]以及激光誘導(dǎo)[27]等。表面誘導(dǎo)策略主要是指在異相成核過程中通過引入具有特殊物理或化學(xué)性質(zhì)的異質(zhì)表面，在不改變?nèi)軇囟鹊葪l件下，利用異質(zhì)表面與溶質(zhì)分子的相互作用干擾分子組裝達(dá)到晶型調(diào)控的目的。晶體、無定形甚至流體與乳泡的界面都可以作為異質(zhì)表面，而且異質(zhì)表面的材料可以是有機(jī)材料也可以是無機(jī)材料[28]。近些年來，表面誘導(dǎo)成核法在藥物新晶型的發(fā)現(xiàn)以及對亞穩(wěn)晶型的調(diào)控方面得到了廣泛地研究。本文介紹了異質(zhì)表面影響多晶型成核的機(jī)理——化學(xué)作用和幾何作用，綜述了用于誘導(dǎo)藥物多晶型成核的四類異質(zhì)表面——聚合物、自組裝單層膜（SAMs）、有機(jī)小分子晶體和凝膠，并總結(jié)了異質(zhì)表面選擇與設(shè)計(jì)的常用策略，相關(guān)研究概況示意圖如圖1所示。

1 異質(zhì)表面影響多晶型成核機(jī)理

1.1 化學(xué)作用

異質(zhì)表面與溶質(zhì)分子特定的化學(xué)作用對于成核以及晶型的選擇具有重要的作用。在無表面輔助誘導(dǎo)的溶液結(jié)晶過程中，只有溶質(zhì)?溶質(zhì)、溶劑?溶劑、溶質(zhì)?溶劑之間的相互作用，異質(zhì)表面的引入使得表面?溶質(zhì)、表面?溶劑之間的相互作用力參與到成核的過程中。有利的異質(zhì)表面基團(tuán)與溶質(zhì)分子相互作用可以局部增大溶質(zhì)分子濃度促進(jìn)溶質(zhì)分子的有序排列，這種有利相互作用主要包括非特異性吸附、氫鍵、π?π 作用以及其他弱的分子間作用力。在非特異性吸附的情況下，表面通過降低成核所需的表面自由能來促進(jìn)成核[26]。如果表面與溶質(zhì)分子具有更強(qiáng)的相互作用，例如強(qiáng)氫鍵、π?π 作用，那么異質(zhì)表面便更可能會干擾分子的組裝方式。表面誘導(dǎo)成核中表面化學(xué)作用的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)是晶體的不同晶面暴露的官能團(tuán)不同，從而與異質(zhì)表面產(chǎn)生特定的分子間作用力，進(jìn)而影響溶質(zhì)分子組裝，導(dǎo)致晶型的選擇性成核[28]。此外，化學(xué)作用還會影響晶體?溶液、晶體?表面、溶液?表面之間界面能的平衡狀態(tài)，從而影響多晶型異相成核的結(jié)果[29]。

1.2 幾何作用

異質(zhì)表面的幾何作用對多晶型的成核同樣具有選擇作用。對于晶體材料，幾何作用主要是指當(dāng)晶體基底與API晶格參數(shù)類似或者當(dāng)晶體的晶面夾角與成核前聚體相匹配時(shí)，成核晶體通過與模板晶體的覆蓋面進(jìn)行外延生長，這種幾何作用稱之為外延作用[30?32]。對于非晶體表面，表面形貌對于晶型的誘導(dǎo)具有不可忽視的作用，例如非晶體表面納米孔隙的大小、形狀等都對溶質(zhì)分子的組裝具有約束作用，從而對成核過程產(chǎn)生影響[33?35]。

圖1 表面誘導(dǎo)藥物多晶型成核的研究概況示意圖Fig.1 Schematic diagram of overview of surface?induced nucleation of drug for controlling polymorphism

1.2.1 外延作用 外延作用是一種二維形式的非均相成核，其基底是材質(zhì)上不同或者晶體形態(tài)不同的材料，當(dāng)基底與沉積層的晶體學(xué)取向發(fā)生匹配時(shí)，外延晶體表現(xiàn)出特定的取向。人們對外延的興趣主要集中在硅基板上沉積半導(dǎo)體的光電應(yīng)用，或者利用固體/蒸氣過程以及均勻緩沖層來制造納米器件。對于有機(jī)晶體，利用外延作用控制晶型已有諸多的報(bào)道，外延作用可以理解為異質(zhì)表面與溶質(zhì)分子的晶體結(jié)構(gòu)具有相似性，這種相似的結(jié)構(gòu)可以有效降低成核能壘，有利于表面選擇該特定晶型的成核與生長。外延作用主要分為二維外延作用與臺階外延（ledge directed epitaxy, LDE）作用[30?31]。如圖2 所示，二維外延作用需要異質(zhì)表面與其接觸的晶面能夠進(jìn)行晶格匹配，由于晶格匹配作用，可使成核分子以特定的方式組裝并在異質(zhì)表面成核[30]。利用晶體外延的幾何空間分析程序(GRACE)通過幾何晶格匹配計(jì)算可預(yù)測溶質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)與模板之間的外延關(guān)系[32]。Ward 等[31]提出了LDE 的作用機(jī)制，當(dāng)兩個(gè)緊密排列的表面之間的二面角對應(yīng)于某個(gè)晶型晶體的一個(gè)內(nèi)角時(shí)，該晶型可以選擇性成核。相對于二維外延作用，目前關(guān)于LDE 作用機(jī)制的文獻(xiàn)報(bào)道較少。

1.2.2 表面形貌 缺陷、位錯(cuò)和不規(guī)則的結(jié)構(gòu)可以作為異質(zhì)成核位點(diǎn)，促進(jìn)分子的有序排列,因此異質(zhì)表面誘導(dǎo)成核的能力與它的形貌密切相關(guān)[26]。異質(zhì)表面孔道的尺寸、形狀和粗糙度等對成核和晶型的選擇具有重要的影響，特別是表面孔道。關(guān)于表面孔道的影響，可以通過聚合物薄膜或者玻璃表面制備成不同大小、角度的孔道，通過“空間限制效應(yīng)”研究對晶型的選擇性[36?39]。研究表明，當(dāng)在納米孔徑內(nèi)發(fā)生成核時(shí)，如果溶質(zhì)臨界晶核大小與孔徑大小相對應(yīng)，那么可通過“填孔”機(jī)制提高成核速率[40]；在尺寸接近臨界核的孔隙中，可以通過控制孔隙的大小來調(diào)控晶型，這主要是由于不同的晶型臨界成核尺寸不同，當(dāng)孔隙的尺寸小于某一晶型的臨界成核尺寸時(shí)，該種晶型的成核會受到抑制[41]。此外，可以利用納米孔隙的限制使亞穩(wěn)態(tài)晶體穩(wěn)定存在，并阻止其向穩(wěn)定晶型轉(zhuǎn)化[42]?？紫兜男螤顚τ诔珊伺c晶型的選擇也不可忽略，尤其是當(dāng)孔隙的形狀與晶體晶面的內(nèi)角相匹配時(shí)[43]。表面粗糙度顯著影響溶劑在表面的潤濕行為，影響溶質(zhì)分子與表面的作用機(jī)會，從而影響異質(zhì)表面對于晶型的調(diào)控[39]。

事實(shí)上，在很多情況下化學(xué)作用與幾何作用對表面誘導(dǎo)成核的影響是互補(bǔ)的，甚至表面化學(xué)占據(jù)更重要的作用。Trout 等[38]在以具有納米壓印的聚合物薄膜作為基底時(shí)發(fā)現(xiàn)聚合物薄膜與溶質(zhì)分子的相互作用是誘導(dǎo)作用的前提，在此基礎(chǔ)上孔道的結(jié)構(gòu)會進(jìn)一步促進(jìn)成核。Ward 等[32]研究了幾種有機(jī)晶體在晶體表面上成核過程中的化學(xué)作用和外延作用，研究表明與外延作用相比，化學(xué)作用具有明顯的優(yōu)勢?？偟貋碚f，晶體在異質(zhì)表面上的成核和生長仍然是一個(gè)復(fù)雜的課題，在許多情況下，化學(xué)和幾何相互作用的微妙平衡決定了結(jié)晶的結(jié)果。

2 異質(zhì)表面的種類

圖2 二維外延（a）與LDE成核（b）示意圖[28]Fig.2 Schematic diagram of two?dimensional epitaxial nucleation(a)and LDE nucleation(b)[28]

異質(zhì)表面是指在溶質(zhì)分子成核過程中引入的具有特殊物理化學(xué)性質(zhì)的且不溶于所處溶劑體系下的表面基底，由于異質(zhì)表面特殊的物理化學(xué)性質(zhì)，可干擾溶質(zhì)的分子組裝，從而有效降低成核誘導(dǎo)期并對多晶型進(jìn)行調(diào)控。近年來，基于化學(xué)作用、幾何作用，表面誘導(dǎo)作用在藥物新晶型的發(fā)現(xiàn)以及對亞穩(wěn)晶型的調(diào)控方面得到廣泛關(guān)注。常用的異質(zhì)表面主要包括聚合物、自組裝單層膜、有機(jī)小分子晶體以及凝膠等。因其易于對表面的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改性，以及新方法實(shí)現(xiàn)了對其表面幾何結(jié)構(gòu)的可控性調(diào)整，聚合物成為了研究者們應(yīng)用最廣泛的一類材料。自組裝單層膜在利用化學(xué)作用調(diào)控晶型方面具有顯著的優(yōu)勢，其表面可賦予致密且豐富的官能團(tuán)，并且制備方法較為簡單。與聚合物和自組裝單層膜相比，小分子晶體結(jié)構(gòu)的長程有序性以及結(jié)構(gòu)的簡單性使之成為利用外延作用調(diào)控成核的優(yōu)先選擇。凝膠相結(jié)晶作為一種新興的方法在異相成核方面展現(xiàn)了巨大的潛力，其幾何結(jié)構(gòu)的可微調(diào)性以及豐富的化學(xué)結(jié)構(gòu)為溶質(zhì)分子提供了一個(gè)特殊的受限環(huán)境，使之成為可媲美聚合物的一種新的異質(zhì)表面。此外文獻(xiàn)[43]也報(bào)道了利用硅酸鹽等無機(jī)材料作為表面成核基底，但其對晶型的誘導(dǎo)作用并不明顯。

2.1 聚合物

聚合物是表面誘導(dǎo)成核的最常見的一種異質(zhì)表面[44]，近些年來基于高通量的篩選方法，利用聚合物誘導(dǎo)成核發(fā)現(xiàn)了大量的藥物新晶型。Roy 等[45]采用熔融結(jié)晶的方式，以4?(芐氧基)苯腈改性的聚苯乙烯作為異質(zhì)表面，成功發(fā)現(xiàn)了苯巴比妥的一種新晶型X；López?Mejías 等[46]使用非極性芳香類聚合物成功篩選出托滅酸3 種新的亞穩(wěn)晶型，隨后又利用不同的聚合物薄膜作為異質(zhì)表面，分離得到氟滅酸6 種新的晶型，從而使之具有8 種晶型，創(chuàng)造了當(dāng)時(shí)具有已知晶體結(jié)構(gòu)晶型數(shù)目最多的藥物活性分子的新紀(jì)錄。

利用聚合物作為異質(zhì)表面必須保證在所處溶劑體系中不溶，將丙烯酸酯等紫外光敏單體交聯(lián)合成高分子膜是研究者們常用的一種方法。此外還有基于對聚合物溶液處理的方法，包括溶劑蒸發(fā)、旋涂法、蒸汽誘導(dǎo)相分離等都可用于制備相應(yīng)的聚合物薄膜[26]。一旦聚合物薄膜在促進(jìn)成核的有效性得到證實(shí)，其更復(fù)雜的表面形貌將被進(jìn)一步探索，研究者們利用各種技術(shù)在聚合物薄膜表面賦予其納米尺度的圖案，利用圖案的幾何效應(yīng)對溶質(zhì)分子的成核進(jìn)行調(diào)控。事實(shí)上，無論是光滑的聚合物薄膜還是具有特殊納米形貌的聚合物表面，其選擇合成的單體大多具有特殊的官能團(tuán)，使之合成的聚合物側(cè)鏈官能團(tuán)易與溶質(zhì)分子相互作用。這主要是由于所使用的聚合物多為無定形，沒有明顯規(guī)律的分子堆積方式，外延生長并不能作為聚合物誘導(dǎo)成核的一種方式，其作用機(jī)制更多的是基于界面的化學(xué)作用，在此基礎(chǔ)上，表面形貌的作用會進(jìn)一步促進(jìn)溶質(zhì)分子的組裝。

López?Mejías 等[47]在聚合物誘導(dǎo)藥物成核多晶型方面展開了大量前瞻性的研究，他們認(rèn)為聚合物誘導(dǎo)多晶型成核的主要作用機(jī)制是溶質(zhì)分子通過界面的相互作用在聚合物表面定向排列，這種不同的界面作用主要源于不同的聚合物暴露不同的側(cè)鏈官能團(tuán)，從而導(dǎo)致晶面沿?fù)駜?yōu)取向面成核。Song等[48]最近的研究發(fā)現(xiàn)溶質(zhì)分子與聚合物表面的界面作用還受溶劑效應(yīng)的影響，這主要是由于不同的溶劑對于聚合物薄膜的潤濕行為不同。他們發(fā)現(xiàn)以glass（玻璃）、PTFE（聚四氟乙烯）、PET（聚對苯二甲酸二醇酯）、POM（聚甲醛）作為異質(zhì)表面在丙酮、1,4二氧六環(huán)、乙腈溶液中獲得的是吡嗪酰胺的δ 晶型或者α 與δ 晶型的混合物，但以PA66（尼龍?66）作為表面在丙酮和乙腈溶液中獲得了純的α晶型。他們測量了溶劑與聚合物表面之間的接觸角并模擬了在不同溶液中PA66表面與溶質(zhì)分子的相互作用,發(fā)現(xiàn)在乙腈與丙酮溶液中PA66 表面容易被潤濕，且在這兩種溶液中吡嗪酰胺可與PA66 形成較強(qiáng)的氫鍵，這有效促進(jìn)了α晶型的出現(xiàn)。

事實(shí)上聚合物表面和溶質(zhì)介質(zhì)在晶型選擇上是可以相互獨(dú)立作用的，因?yàn)樵跊]有溶劑的情況下以及在不同溶劑的存在下，都可以根據(jù)它們提供氫鍵的能力改變晶型。McKellar 等[49]使用無溶劑熔融冷卻結(jié)晶的方法，使用一系列聚合物對吲哚美辛的晶型調(diào)控進(jìn)行了研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明具有不同官能團(tuán)的聚合物誘導(dǎo)效應(yīng)不同，具有苯基和四氫呋喃側(cè)鏈的聚合物表面更容易誘導(dǎo)產(chǎn)生α晶型。

目前，聚合物誘導(dǎo)成核多是基于界面的化學(xué)作用，聚合物的選擇需要進(jìn)行大量的試錯(cuò)。未來通過闡明在不同的結(jié)晶條件下每個(gè)優(yōu)先成核面發(fā)生的不同的分子間相互作用，將實(shí)驗(yàn)與計(jì)算模擬相結(jié)合，可提高聚合物篩選的效率；并且可以進(jìn)一步促進(jìn)對聚合物誘導(dǎo)多晶型成核的認(rèn)識。另外通過對結(jié)晶過程中多晶型選擇性成核的分子間相互作用的進(jìn)一步明確，將有助于進(jìn)一步發(fā)展利用聚合物異質(zhì)表面控制和選擇藥物晶型的更好方法。

2.2 自組裝單層膜

自 組 裝 單 層 膜（self?assembled monolayers,SAMs）是指有機(jī)功能化的分子通過強(qiáng)鍵作用力（如靜電作用力、共價(jià)鍵、配位鍵等）自發(fā)地吸附在固/液或氣/固界面，與界面形成的高度有序的、低缺陷的單分子層[50]。如圖3 所示，自組裝膜主要由極性頭基、碳鏈骨架、末端基團(tuán)三個(gè)部分組成，極性頭基通過強(qiáng)鍵作用力吸附在基底表面（主要包括過渡金屬、金屬氧化物、玻璃、云母等），末端基團(tuán)通常是特殊設(shè)計(jì)的官能團(tuán)分子以便與溶質(zhì)分子相互作用。根據(jù)極性頭基與基底表面材料的不同，自組裝單層膜主要分為脂肪酸自組裝、有機(jī)硫自組裝、有機(jī)硅烷自組裝。目前關(guān)于自組裝膜的研究與應(yīng)用70%以上集中在有機(jī)硫，特別是Au/硫醇自組裝，這主要是由于金的表面具有較好的穩(wěn)定性，Au?S具有較高的連接強(qiáng)度，并且其制備過程易于控制。

圖3 自組裝單層膜結(jié)構(gòu)示意圖Fig.3 Schematic diagram of SAMs structure

由于SAMs 具有的高度有序的分子組裝表面，被廣泛用于調(diào)控晶體的成核與生長過程，包括晶核密度、晶體大小、晶面取向、形態(tài)、晶型、穩(wěn)定性等[51]。自組裝膜調(diào)控多晶型主要是通過其表面基團(tuán)與晶體分子之間產(chǎn)生的界面的化學(xué)相互作用，包括氫鍵作用力、π?π 作用、空間幾何作用以及其他的弱相互作用。

氫鍵是SAMs 調(diào)控藥物多晶型的一種重要的化學(xué)作用力，是形成藥物穩(wěn)定結(jié)構(gòu)以及晶型調(diào)控的一種重要手段。Cox 等[52]研究了含有不同表面官能團(tuán)的SAMs 對于茶堿的影響。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在含有羥基或者羧基官能團(tuán)的SAMs 表面，茶堿以無水晶型存在，這主要是由于羥基或者羧基能夠提供氫鍵供體，可與其（200）晶面暴露的羰基作用，從而降低成核能壘。

π?π作用是指具有π電子體系的芳環(huán)之間產(chǎn)生的由非共價(jià)鍵連接的一種分子間作用力，在SAMs調(diào)控藥物多晶型方面得到廣泛的應(yīng)用。Quist 等[53]利用末端基團(tuán)為聯(lián)苯的SAMs 對抗驚厥藥物卡馬西平晶型的選擇作用進(jìn)行了研究。他們認(rèn)為卡馬西平分子二聚體與SAMs 末端的聯(lián)苯形成π?π 作用，這種π?π 作用有利于卡馬西平分子以特定形式進(jìn)行分子組裝，從而有利于產(chǎn)生亞穩(wěn)的晶型Ⅱ。Yang等[54]研究了不同表面功能化的SAMs 對甲滅酸多晶型的影響。亞穩(wěn)晶型Ⅱ易于在吡啶或羧基表面功能化的SAMs 表面結(jié)晶，這主要是由于具有吡啶或羧基的SAMs 可與甲滅酸形成π?π、C—H…π 作用，減小了甲滅酸的極性，降低了成核能壘，從而促進(jìn)了亞穩(wěn)晶型Ⅱ的成核。

SAMs 界面與溶質(zhì)分子的其他弱相互作用，也被報(bào)道用于對晶型的調(diào)控。Hiremath 等[55]利用SAMs 界面與2?碘?4?硝基苯胺之間所形成的I…NO2作用，成功制備出2?碘?4?硝基苯胺的亞穩(wěn)晶型。Cox 等[56]利用全氟羥基為末端基團(tuán)的SAMs 的“不沾性”阻礙了吲哚美辛亞穩(wěn)晶型的非均相成核，利用“Ostwald 熟化”以亞穩(wěn)態(tài)α 晶型的消耗為代價(jià)促進(jìn)穩(wěn)定晶型的生長，從而得到了穩(wěn)定的γ 晶型。Bolla等[57]利用SAMs與有機(jī)金屬框架（MOFs）制備了一種新的表面金屬有機(jī)框架基底（SURMOF）,由于弱的超分子作用力，撲熱息痛被吸附在MOF 孔道里，誘導(dǎo)了撲熱息痛晶型Ⅱ的成核與生長。

2.3 有機(jī)小分子晶體

有機(jī)小分子晶體作為異相成核的模板表面對藥物分子多晶型進(jìn)行調(diào)控的主要作用機(jī)制是基于溶質(zhì)分子在有機(jī)小分子特定晶面的外延匹配作用以及官能團(tuán)的相互作用。實(shí)際上，目前利用有機(jī)小分子晶體作為異質(zhì)表面的報(bào)道相對較少，主要是由于溶劑體系與小分子晶體的選擇難以平衡，既要篩選到合適結(jié)構(gòu)的小分子晶體，同時(shí)還須確保其在選擇的溶劑體系下保持不溶，這就限制了有機(jī)小分子晶體的可選性。此外，結(jié)晶得到的晶體與有機(jī)小分子晶體的分離也是潛在的問題，目前所采取的策略是在添加量少的基礎(chǔ)上不對兩者的混合物進(jìn)行分離。所以相比于聚合物與SAMs，有機(jī)小分子晶體的篩選具有一定的難度。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[30,58]，通過培養(yǎng)形狀、大小較好的單晶以其作為模板表面，采用升華結(jié)晶的方式可以有效規(guī)避上述存在的問題，同時(shí)可探究外延作用對于多晶型選擇的影響。

盡管如此，有機(jī)小分子晶體也有其特殊的優(yōu)勢，晶體長程有序的結(jié)構(gòu)是聚合物與SAMs 所不具備的，這更有利于晶型的誘導(dǎo)作用。Zhang等[59]研究了晶體結(jié)構(gòu)對于多晶型成核的影響，分別以呈晶態(tài)和無定形態(tài)的氫氯噻嗪為模板表面探究了對吡嗪酰胺(PZA)晶型的調(diào)控作用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)呈現(xiàn)晶態(tài)的氫氯噻嗪能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生γ 晶型的PZA,而以無定形狀態(tài)的氫氯噻嗪作為模板表面產(chǎn)生的是α 晶型的PZA。他們認(rèn)為，晶體模板表面的官能團(tuán)較為有序，具有一定的取向效應(yīng)，這種取向效應(yīng)可以有規(guī)律地與溶質(zhì)分子相互作用，從而誘導(dǎo)產(chǎn)生γ 晶型。無定形分子表面官能團(tuán)的無序排列，雖然可以吸引溶質(zhì)分子聚集在表面周圍，但與溶質(zhì)分子相互作用的官能團(tuán)并不是長程有序的，所以并不能干擾PZA 的分子組裝方式，如圖4所示。

圖4 晶體和非晶態(tài)模板的溶質(zhì)分子排列示意圖[59]Fig.4 Diagram of solute molecule arrangements with crystal and amorphous templates[59]

此外，有機(jī)小分子晶體異質(zhì)表面并不局限于與API分子不同的物質(zhì)。晶種法作為一種常規(guī)的晶體制備策略，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用到實(shí)驗(yàn)和生產(chǎn)當(dāng)中。當(dāng)使用穩(wěn)定晶型的晶體作為晶種時(shí)，一般認(rèn)為結(jié)晶過程最終產(chǎn)生的晶型與晶種相同，而有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)以穩(wěn)定晶型的晶體作為晶種時(shí)也會得到亞穩(wěn)晶型的晶體。Park 等[60]以晶種法大量制備多奈哌齊晶型F時(shí)，意外發(fā)現(xiàn)了一種新的亞穩(wěn)晶型K。在不添加晶種時(shí)，過飽和度S>12 時(shí)，晶型K 可以通過均相成核形成；然而當(dāng)以晶型F作為晶種時(shí)，在較低過飽和度(S=2～3)時(shí)，便可產(chǎn)生亞穩(wěn)晶型K。對兩種晶型的結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究可以發(fā)現(xiàn)，這兩種晶型存在一個(gè)緊密相關(guān)的晶面，對應(yīng)于晶型F 的（010）面。當(dāng)以晶型F 的單晶作為模板表面時(shí)，通常可以觀察到K 型外延晶體生長在（010）面。這種誘導(dǎo)效應(yīng)可理解為由于二維的晶格匹配作用，導(dǎo)致了較低的界面能，從而降低了成核能壘。

應(yīng)當(dāng)注意的是，不同于聚合物與自組裝單層膜，有機(jī)小分子晶體各個(gè)晶面暴露的官能團(tuán)不同，并且溶質(zhì)分子在各個(gè)晶面外延生長的能力不同，所以小分子晶體的晶習(xí)調(diào)控就顯得尤為重要，使用暴露有優(yōu)先作用晶面的晶體，將有助于發(fā)揮小分子晶體的誘導(dǎo)作用。

2.4 凝膠

凝膠相結(jié)晶是異相成核的一種方法，它提供了一種既能控制表面幾何結(jié)構(gòu)又能控制表面化學(xué)結(jié)構(gòu)的體系。凝膠中的小網(wǎng)格尺寸將吸附的溶液分割開來，限制被吸附的溶質(zhì)分子的流動性，從而為結(jié)晶過程提供一個(gè)“受限環(huán)境”，凝膠劑?API 的化學(xué)作用則提供了空間約束下溶質(zhì)分子組裝方式的進(jìn)一步調(diào)整[61?63]。雖然，部分凝膠屬于聚合物的范疇，但由于其作用機(jī)制與聚合物表面并不同，聚合物表面大多是以薄膜或是粉末顆粒的方式引入溶液體系中，而凝膠則是通過非共價(jià)相互作用或者化學(xué)鍵自組裝為一維纖維狀長鏈，再由這些纖維狀長鏈糾纏在一起，最終形成凝膠的骨架。通過表面張力將溶劑分子吸附在凝膠骨架中，就形成了凝膠[64]。

Diao等[61]使用微凝膠研究了對卡馬西平和ROY成核多晶型的影響（圖5）。通過調(diào)控交聯(lián)聚乙二醇二丙烯酸酯微凝膠的尺寸，可選擇性誘導(dǎo)晶型Ⅱ的卡馬西平成核。此外，微凝膠使得對于ROY 的R 晶型選擇性提高了20 倍。他們認(rèn)為由微凝膠網(wǎng)絡(luò)所施加的成核模板效應(yīng)和空間約束可能是實(shí)現(xiàn)多晶型選擇性的關(guān)鍵。由于交聯(lián)的聚合物是無序的，二維表面外延的作用機(jī)制被排除，界面處的相互作用被認(rèn)為是誘導(dǎo)成核的重要因素。

Foster 等[65]模仿ROY 的官能團(tuán)設(shè)計(jì)合成了雙尿素凝膠，在這種甲苯溶液的凝膠中，得到ROY 亞穩(wěn)晶型R，而在其他形式的凝膠中ROY呈穩(wěn)定晶型Y。構(gòu)象與晶體結(jié)構(gòu)預(yù)測的方法揭示了表面凝膠與ROY 的構(gòu)象匹配可能是誘導(dǎo)產(chǎn)生亞穩(wěn)晶型R 的原因。

Araya?Sibaja 等[66]利用金屬配位的單寧酸超分子凝膠對咖啡因、卡馬西平和吡羅昔康結(jié)晶過程的影響進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，凝膠相的引入對卡馬西平與吡羅昔康晶型的成核有選擇性。在凝膠相中，卡馬西平二水合物的晶型占據(jù)主導(dǎo)地位，而對照組中主要以晶型Ⅲ的形式存在。對于吡羅昔康，晶型Ⅰ、晶型Ⅱ的混晶存在于凝膠相中，而在空白對照組中，吡羅昔康呈現(xiàn)純的晶型Ⅰ。

Banerjee等[67]在二甲基亞砜溶液中，將氧化的纖維素納米晶體與十八烷基胺混合制備凝膠，磺胺甲唑、磺胺吡啶和磺胺甲嘧啶在凝膠化步驟之前被添加到混合物中，使其在疏水區(qū)域中結(jié)晶（圖6）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，得到的磺胺甲唑呈無定形，而磺胺吡啶以晶型Ⅰ、晶型Ⅲ以及晶型Ⅳ的混晶形式結(jié)晶，磺胺甲嘧啶以晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的混晶形式結(jié)晶。

圖5 凝膠網(wǎng)格尺寸對晶體成核的影響示意圖[61]Fig.5 Schematic illustration of the effect of gel mesh size on crystal nucleation[61]

圖6 用于藥物結(jié)晶的表面改性納米纖維素有機(jī)凝膠的示意圖[67]Fig.6 Schematic representation of surface modified nanocellulose organogels used for pharmaceutical crystallization[67]

凝膠相結(jié)晶作為一種新興的結(jié)晶方法，目前的研究方向主要集中在凝膠劑的設(shè)計(jì)為結(jié)晶提供特定的結(jié)晶環(huán)境與成核位點(diǎn)，但由于機(jī)理的不明確，目前對于晶型的調(diào)控還具有一定的盲區(qū)，因此相關(guān)報(bào)道較少。

3 表面選擇與設(shè)計(jì)方法

目前由于表面誘導(dǎo)作用的機(jī)理并不明確，異質(zhì)表面的設(shè)計(jì)和選擇還處于盲篩的水平，需要經(jīng)過大量的試錯(cuò)，如何更為高效地設(shè)計(jì)與選擇合適的異質(zhì)表面一直成為困擾研究者的難題。目前對于異質(zhì)表面的選取更多是基于官能團(tuán)的相互作用，但這種選擇策略較為寬泛，對于異質(zhì)表面的選擇與設(shè)計(jì)并沒有太強(qiáng)的針對性。近年來隨著對異質(zhì)表面誘導(dǎo)成核機(jī)理的進(jìn)一步認(rèn)識，一種基于化學(xué)作用的“共晶設(shè)計(jì)”的策略得到開發(fā)，此外利用幾何作用“外延生長”、“角向誘導(dǎo)”的設(shè)計(jì)策略展現(xiàn)出了巨大的潛力。

3.1 基于官能團(tuán)相互作用的表面設(shè)計(jì)

圖7 吲哚美辛的分子結(jié)構(gòu)（a），γ晶型的分子間作用與構(gòu)象（b），α晶型的分子間作用與構(gòu)象（c）[68]Fig.7 Chemical structure of indomethacin(a)and the intermolecular interactions and molecular conformations in the γ?form(b)and α?form(c)of indomethacin[68]

圖8 6種功能化的晶體基底[68]Fig.8 Six kinds of functional crystalline substrates[68]

異質(zhì)表面官能團(tuán)可與溶質(zhì)分子產(chǎn)生特定的相互作用，通過選用含有與溶質(zhì)分子官能團(tuán)類似或者易于發(fā)生分子間相互作用的官能團(tuán)的異質(zhì)表面，可達(dá)到干擾溶質(zhì)分子組裝的目的。盡管這種表面設(shè)計(jì)策略并不高效，但無論是選用聚合物、SAMs 還是小分子晶體作為異質(zhì)表面，基于官能團(tuán)相互作用的選取原則，一直是研究者們競相選擇的一種方式，同時(shí)也是其他設(shè)計(jì)方式的基礎(chǔ)。

Wijethunga 等[68]基于官能團(tuán)相互作用的原則，研究了一系列具有生物相容性的小分子晶體對吲哚美辛成核與多晶型選擇的影響。如圖7 和圖8 所示，基于吲哚美辛含有的羧酸基團(tuán)，他們選擇了一系列具有—COOH、—NH2、—NH 等易于與之形成氫鍵官能團(tuán)的小分子晶體作為模板表面，采用高通量的方法測量了不同表面對于吲哚美辛的成核誘導(dǎo)期。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)所有的模板表面均能有效縮短吲哚美辛的成核誘導(dǎo)期，且同一表面對不同晶型的誘導(dǎo)作用不同?；诶庾V的晶面索引技術(shù)，識別了吲哚美辛與L?谷氨酸(L?glutamic acid)與L?組氨酸(L?histidine)的相互作用面，這些作用面暴露了較高密度的—COOH，揭示了溶質(zhì)與表面官能團(tuán)的相互匹配對于促進(jìn)成核速率與外延生長的重要作用。

Bora 等[69]利用不同表面功能化的SAMs 對磺胺噻唑的晶型進(jìn)行了調(diào)控，如圖9 所示?；前粪邕蚴且环N柔性藥物，在結(jié)晶時(shí)會發(fā)生伴隨多晶型的現(xiàn)象，在異丙醇溶液中以晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ的混晶形式出現(xiàn)。他們利用羧基、羥基、吡啶、苯并噻唑等六種功能化的SAMs 界面與其形成的包括氫鍵、C—H…π 以及π…π 的分子間作用力實(shí)現(xiàn)了對于磺胺噻唑伴隨結(jié)晶的定向控制，其中在MSA(mercaptosuccinic acid)SAMs 表面形成了純的晶型Ⅱ，而MAA(mercaptoacetic acid)SAMs表面生成了純的晶型Ⅲ。 值得一提的是，在2MBT(2?mercaptobenzothiazole)表面由于C—H…π以及π…π的作用，發(fā)現(xiàn)了磺胺噻唑的一種新晶型。

3.2 基于共晶設(shè)計(jì)的表面

圖9 用于制備SAMs的硫醇[69]Fig.9 Thiols used to prepare SAMs [69]

共晶設(shè)計(jì)的表面選擇方式是在官能團(tuán)相互作用的基礎(chǔ)上進(jìn)一步的延伸，實(shí)際上是基于“合成子”的設(shè)計(jì)理念。異質(zhì)表面通常是可以與目標(biāo)物質(zhì)形成共晶的同類或者具有相同官能團(tuán)的小分子晶體，這類異質(zhì)表面的引入可以占據(jù)溶質(zhì)分子堆積的特定位點(diǎn)，從而干擾分子的組裝方式，進(jìn)而達(dá)到對晶型進(jìn)行調(diào)控的目的。共晶設(shè)計(jì)的表面設(shè)計(jì)理念來源于在共晶制備過程中偶然發(fā)現(xiàn)新晶型的現(xiàn)象，例如以煙酰胺和異煙酰胺作為戊氧苯硫脲配體的藥藥共晶制備過程中，同時(shí)發(fā)現(xiàn)了煙酰胺與異煙酰胺的新晶型，與穩(wěn)定晶型相比，在堆積方式上都具有明顯的區(qū)別[70]。

Zhang 等[71]基于共晶設(shè)計(jì)的表面篩選原則研究了磺胺類藥物對吡嗪酰胺(PZA)的晶型調(diào)控作用。如圖10 所示，PZA 在溶液中常常表現(xiàn)出二聚體（α、β、δ 晶型）的形式，鏈狀的γ 晶型很難在溶液中得到。他們利用劍橋數(shù)據(jù)庫（CSD）檢索了可以與之形成共晶的配體，如圖11 所示，在氫氯噻嗪與PZA 形成的共晶中，由于羰基與磺酰胺基團(tuán)之間形成氫鍵從而使PZA 以鏈狀的形式組裝?；诖?，選用了氫氯噻嗪、磺胺嘧啶等7 種磺胺類藥物作為模板表面對PZA 的多晶型進(jìn)行調(diào)控。實(shí)驗(yàn)結(jié)果與預(yù)期相符，吡嗪酰胺分子的羰基和磺胺模板分子的磺胺基之間形成氫鍵，這些優(yōu)先的分子間相互作用保護(hù)了PZA的羰基，促進(jìn)PZA分子通過N—H…N'在鏈中的組裝，成功促使了PZA的γ晶型的成核。

雖然基于共晶設(shè)計(jì)的表面選擇策略能夠有效地對目標(biāo)晶型進(jìn)行調(diào)控，但是其表面的設(shè)計(jì)是建立在共晶數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，且形成的共晶須能夠改變目標(biāo)晶體的構(gòu)型或者構(gòu)象，這就限制了其在表面誘導(dǎo)成核多晶型中的應(yīng)用。

圖10 吡嗪酰胺多晶型：4種堆積多晶型[71]Fig.10 Pyrazinamide polymorphic forms:four packing polymorphisms[71]

圖11 酰胺基團(tuán)的羰基與磺胺基團(tuán)形成異相合成子[71]Fig.11 Heterosynthon diagram of the carbonyl moiety of the amide group and the sulfonamide moiety[71]

3.3 基于外延作用的表面設(shè)計(jì)

溶質(zhì)分子在特定晶面的外延生長是有機(jī)小分子晶體調(diào)控晶型的重要作用機(jī)制，該策略的方法是使用生長較好的小分子晶體作為基底，晶體基底暴露的不同晶面可作為API 成核的位點(diǎn)，其在特定晶面的成核與生長可能是晶型調(diào)控的原因。由于溶劑體系不易選擇，升華結(jié)晶往往是利用外延生長策略常采用的結(jié)晶方式，但適合升華結(jié)晶的研究體系相對匱乏，所以限制了此類研究的開展。

由于外延匹配強(qiáng)調(diào)晶體與基底的晶格匹配作用，采用結(jié)構(gòu)相似的物質(zhì)作為基底更容易發(fā)生外延作用。Srirambhatla 等[72]提出了一種基于同晶型模板基底誘導(dǎo)亞穩(wěn)態(tài)晶型的方法，利用DHC?Ⅱ(雙氫卡馬西平晶型Ⅱ)薄膜多晶層作為模板表面，成功誘導(dǎo)產(chǎn)生CBZ?V(卡馬西平晶型Ⅴ)，而在非模板表面產(chǎn)生了CBZ?Ⅰ(卡馬西平晶型Ⅰ)。隨后他們將多晶DHC?Ⅱ模板誘導(dǎo)法應(yīng)用于環(huán)庚米特(CYH)，成功獲得了一種新的晶型——CYH?Ⅲ（環(huán)庚米特晶型Ⅲ）。對三種物質(zhì)的單晶結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析發(fā)現(xiàn)，它們的單晶結(jié)構(gòu)高度相似，這為利用外延作用調(diào)控亞穩(wěn)晶型提供一種可行的辦法。此外同一種模板晶體的不同晶型，對于結(jié)晶過程同樣會具有不同的影響。Lee等[73]報(bào)道了結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物甲滅酸(MFA)在氟滅酸(FFA)兩種不同晶型(FFA?Ⅰ, FFA?Ⅲ) 單晶(100)面的外延生長行為，雖然外延晶體MFA 都表現(xiàn)出最穩(wěn)定的晶型，但是在兩種不同晶型的FFA 表面卻表現(xiàn)出不同的結(jié)晶行為。在FFA?Ⅲ表面，MFA 的生長方向與表面彼此平行，而在FFA?Ⅰ表面，MFA 表現(xiàn)出兩種不同的生長方向；MFA 晶體在FFA?Ⅰ表面表現(xiàn)出更快成核速度。晶格與構(gòu)象匹配是MFA 在FFA 特定晶面成核以及成核速率不同的原因，這為通過外延作用調(diào)控晶型提供了一種新的思路。

基于結(jié)構(gòu)相似性可以有效選擇表面基底，但是外延作用由于存在不可預(yù)見性，導(dǎo)致有效的表面基底結(jié)構(gòu)較少。Ward 等[32]開發(fā)了一種用于外延幾何建模的軟件——GRACE(晶體外延的幾何實(shí)空間分析),通過比較基底的二維晶格參數(shù)和生長核的覆蓋層的晶格參數(shù)，可以表征外延。這樣的比較完全依賴于幾何原理，提供了一種事先預(yù)測外延作用的可能性，并可對已發(fā)生的外延作用進(jìn)行“外延評分”。這種探測外延關(guān)系的幾何技術(shù)已經(jīng)證明可以與勢能計(jì)算所得到的結(jié)果相媲美，并提供了一種簡便的途徑來執(zhí)行更多的計(jì)算，以獲得等效的計(jì)算投資。利用GRACE 軟件輔助計(jì)算，無論是以無機(jī)晶體還是有機(jī)小分子晶體作為基底方面，都得到了應(yīng)用的范例[31?32,73]。

3.4 基于角向誘導(dǎo)的表面設(shè)計(jì)

多年以來，研究者們一直在探索通過控制異質(zhì)表面的形貌來調(diào)控晶型，表面的劃痕、溝槽、楔形能夠顯著提高成核速率，異質(zhì)表面的孔道也被報(bào)道用于對晶型的調(diào)控，尤其是孔徑小于100 nm 時(shí)，然而孔道形狀的作用一直被忽視。對于孔道形狀的影響缺乏系統(tǒng)的研究，很大程度上是因?yàn)橹谱骶哂锌烧{(diào)幾何形狀的納米孔的宏觀材料面臨挑戰(zhàn)，尤其是孔徑小于100 nm 的納米孔。這主要是由于對于小分子晶體而言，分子聚集與定向排列往往是發(fā)生在幾個(gè)納米的尺寸上。為此，需要一種先進(jìn)的制造技術(shù)來控制表面孔的幾何形狀和孔的大小，直至與成核相關(guān)的長度尺度，特別是使表面孔的尺寸從幾納米到數(shù)百納米。納米孔的密度需足夠高，孔道數(shù)量充足，保證觀察到的對成核的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[74]。為了滿足這些要求，Trout 課題組[38，75]發(fā)明了一種“ 納米壓印光刻”(nanoparticle imprint lithography, NpIL) 技術(shù)，該技術(shù)利用納米粒子作為模板用于制造具有各種形狀的納米孔陣列的聚合物表面，納米孔大小從10納米到數(shù)百納米不等。

“角向誘導(dǎo)”的核心設(shè)計(jì)理念是計(jì)算API分子主要晶面之間的角度，并以此作為孔道形狀的設(shè)計(jì)依據(jù)，利用NpIL技術(shù)在聚合物表面制備相應(yīng)形狀的孔道（圖12），通過孔道的“約束效應(yīng)”對API 的成核進(jìn)行調(diào)控，10 nm 以下的孔隙往往不被考慮，主要是因?yàn)轶w積限制對成核的影響可能會掩蓋孔隙形狀的影響。Trout 課題組[38]將這種設(shè)計(jì)思路用于對甲滅酸的成核過程的研究，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在以羥甲基纖維素作為聚合物表面的情況下，甲滅酸的亞穩(wěn)晶型Ⅱ僅出現(xiàn)在具有方形納米孔的表面上，且這種表面促進(jìn)成核的效果最強(qiáng)。

Trout 課題組[75]隨后在對阿司匹林與吲哚美辛的研究中發(fā)現(xiàn)，在固定過飽和度下，聚乙烯醇薄膜由于具有良好的化學(xué)相互作用，顯著縮短了成核誘導(dǎo)時(shí)間，當(dāng)表面納米壓印的角度與不同晶面之間的角度匹配時(shí)，可進(jìn)一步縮短成核誘導(dǎo)時(shí)間。同時(shí)γ晶型的吲哚美辛優(yōu)先在65°與80°孔道的表面形成，且成核誘導(dǎo)期得到最大的縮短。

圖12 聚合物表面的AFM圖像[75]Fig.12 AFM images of polymer surface[75]

Diao 等[74]在對“角向成核”的研究中發(fā)現(xiàn)，聚合物薄膜表面與溶質(zhì)分子的化學(xué)作用是誘導(dǎo)成核的先決條件，基于此，孔隙的幾何約束作用會促進(jìn)溶質(zhì)分子的有序排列。他們以丙烯酸與二乙烯基苯交聯(lián)的可與阿司匹林形成氫鍵的聚合物薄膜作為表面，發(fā)現(xiàn)圓形孔道阻礙了阿司匹林的成核，而六邊形與方形的孔道卻能有效降低阿司匹林的成核誘導(dǎo)期。他們認(rèn)為有利的表面?溶質(zhì)相互作用提高了表面附近的溶質(zhì)濃度，表面和溶質(zhì)之間的分子識別使得富集的溶質(zhì)分子定向順序，這兩種作用都能促進(jìn)阿司匹林的成核；其次孔隙的幾何約束進(jìn)一步增強(qiáng)了溶質(zhì)分子在表面的取向順序，有利于溶質(zhì)分子在成核過程重新排列。當(dāng)幾何角度作用下的分子取向與晶體相似時(shí)，成核速率得到提高。根據(jù)他們的假設(shè)，有利的表面?溶質(zhì)的相互作用是促進(jìn)成核的先決條件。隨后他們選擇了對于阿司匹林成核無影響的聚合物薄膜作為異質(zhì)表面，發(fā)現(xiàn)在其表面上制備的六方形與方形的孔道并不能促進(jìn)阿司匹林的成核，驗(yàn)證了表面?溶質(zhì)的相互作用對于成核的重要作用。

4 結(jié)論與展望

利用表面誘導(dǎo)成核的方法成功發(fā)現(xiàn)了許多藥物的新晶型，同時(shí)在亞穩(wěn)晶型的調(diào)控方面也卓有成效，豐富了晶型的調(diào)控方法。異質(zhì)表面通過化學(xué)作用與幾何作用來調(diào)控多晶型的成核，相比于幾何作用，化學(xué)作用具有明顯的優(yōu)勢?，F(xiàn)階段異質(zhì)表面的選擇主要聚焦在聚合物、自組裝單層膜、有機(jī)小分子晶體、凝膠上。在聚合物方面，因其可通過選擇不同的單體合成具有不同側(cè)鏈官能團(tuán)的功能化表面或是借助于納米壓印光刻等先進(jìn)技術(shù)賦予其不同的表面形貌而得到廣泛研究；SAMs 由于其具有高度有序致密的功能化單分子層，基于各種分子間作用力的化學(xué)作用也得到一定研究；而在有機(jī)小分子晶體方面，外延生長的研究多是集中在這類異質(zhì)表面上，但溶劑體系的制約限制了它在誘導(dǎo)藥物多晶型的應(yīng)用；凝膠相結(jié)晶作為一種新興的結(jié)晶方法目前還存在一定的盲區(qū)，但是隨著研究的深入，將會在藥物多晶型成核方面得到更多的應(yīng)用。雖然利用表面誘導(dǎo)藥物多晶型成核已經(jīng)走過二十多年的歷史，目前還存在諸多的問題，如：

（1）表面誘導(dǎo)多晶型成核的機(jī)理還不明確，分子模擬可為機(jī)理的明確提供新的見解，但模擬大多忽視了溶劑對于表面誘導(dǎo)成核的影響；

（2）異質(zhì)表面的選擇策略還不明確，表面的選擇更多是一個(gè)“試錯(cuò)”的過程，需要耗費(fèi)大量的人力、物力，如何高效設(shè)計(jì)與選擇合適的異質(zhì)表面成為亟待解決的問題；

（3）目前利用表面誘導(dǎo)策略調(diào)控藥物多晶型成核還停留在實(shí)驗(yàn)室階段，未有工業(yè)化應(yīng)用的實(shí)例，這主要是由于表面誘導(dǎo)多晶型成核的機(jī)理還不明確以及大尺度下流體力學(xué)的改變會對成核造成很大的影響。

隨著檢測與分析技術(shù)的進(jìn)步，表面誘導(dǎo)成核的機(jī)理會逐漸完善；計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展將有助于利用分子模擬確定溶質(zhì)分子與異質(zhì)表面之間的相互作用關(guān)系，用于指導(dǎo)表面的設(shè)計(jì)，使表面的設(shè)計(jì)與選擇更加高效。未來，通過表面誘導(dǎo)成核將實(shí)現(xiàn)藥物新晶型的篩選、多晶型的精準(zhǔn)調(diào)控和制備。