郝 帥 趙健潔 田武國 陳 懿 羅東林

陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院乳腺甲狀腺外科，重慶 400042

甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是甲狀腺惡性腫瘤中最常見的類型，將腫瘤最大直徑≤1.0 cm 的PTC 定義為甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC），隨著檢測技術(shù)的提高，其發(fā)病率明顯增高，占甲狀腺癌新發(fā)病例的50%以上[1]。目前，對于臨床頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性（clinical cN+）的PTMC 患者，進行治療性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃已達成共識，而對于臨床通過觸診、B 超、CT 等檢查均未證實存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTMC 患者是否應(yīng)常規(guī)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，仍存在爭論[2]。

臨床頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性（cN0 期）PTMC 患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高，約30%[3]。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)預(yù)防性清掃盡管不能顯著改善患者預(yù)后，但能夠有效地降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，進而降低患者重復(fù)手術(shù)的可能，改善生活質(zhì)量。同時，美國甲狀腺學(xué)會（ATA）指南提出中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是復(fù)發(fā)危險度分層中的重要參考因素[4]，能提供更加全面的病理資料。然而，預(yù)防性清掃將增加甲狀旁腺損傷等并發(fā)癥的發(fā)生率[5]。近年來，納米炭的應(yīng)用為甲狀旁腺的保護提供了新的技術(shù)支持。研究發(fā)現(xiàn)納米炭注射可較好地標記中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，而不會使甲狀旁腺黑染，既可以保證清掃的徹底性，還可使甲狀旁腺得以保留[6]。

因此，本研究回顧性分析陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院（以下簡稱“我院”）乳腺甲狀腺外科收治的260 例cN0 期PTMC 患者，探討納米炭在預(yù)防性清掃cN0 期PTMC 患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月—2019 年6 月我院診治的cN0期PTMC 患者納入研究。納入標準：①首次接受甲狀腺手術(shù)，cN0 期；②術(shù)中快速冰凍病理與術(shù)后石蠟病理檢查均確診為單側(cè)PMC，腫瘤最大徑均<1 cm；③患者均行甲狀腺腺葉切除+峽部切除+同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；④具有完整的病理資料和術(shù)前各項檢查資料。排除標準：①術(shù)前檢查存在遠處轉(zhuǎn)移；②伴有嚴重的基礎(chǔ)性疾病；③其他部位惡性腫瘤；④伴有甲狀腺代謝性疾病；⑤妊娠或哺乳期女性。

本研究共納入患者260 例，年齡28～66 歲。依據(jù)術(shù)中是否應(yīng)用納米炭分為試驗組（133 例）和對照組（127 例）。手術(shù)均由同組高年資甲狀腺?？漆t(yī)師完成。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

全身麻醉下，患者取頭頸過伸位，常規(guī)消毒鋪巾。于胸骨切跡上方兩橫指處，沿著皮紋方向做弧形切口。依次切開皮膚、皮下組織及頸闊肌，超聲刀分離皮瓣，向上至甲狀軟骨，向下至胸骨柄切跡，雙側(cè)至胸鎖乳突肌前緣。切開頸白線，分離頸前肌群，充分顯露甲狀腺。

試驗組：顯露甲狀腺后，將納米炭混懸注射液（重慶萊美藥業(yè)，國藥準字：H20041829）用1 mL 注射器分上、中、下3 點注入腺體內(nèi)，每點約0.2 mL。紗布輕壓10 min，甲狀腺顯影，探查患側(cè)甲狀腺，切除患側(cè)腺葉行術(shù)中冰凍活檢，證實為PTMC 后，行患側(cè)腺葉及峽部切除+患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。對照組：直接探查甲狀腺，切除患側(cè)腺葉行術(shù)中冰凍，提示PTMC 后手術(shù)方式同試驗組。

中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃范圍：上界至甲狀腺上極，下界至胸骨上窩，外側(cè)界至頸總動脈內(nèi)緣，內(nèi)側(cè)至頸中線，基底為食管和椎前筋膜，包括喉前、氣管前、氣管旁淋巴結(jié)。

1.3 觀察指標

比較兩組患者的一般情況：性別、年齡、腫瘤最大徑、術(shù)前甲狀旁腺素（PTH，正常值15～65 pg/mL）和血清Ca2+水平（正常值2.0～2.6 mmol/L）。依據(jù)病理結(jié)果比較分析兩組患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)目、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、甲狀旁腺誤切例數(shù)。記錄兩組患者術(shù)后24 h Ca2+及PTH 水平。隨訪6 個月，記錄暫時性低鈣血癥、永久性甲狀旁腺功能減退、喉返神經(jīng)損傷等并發(fā)癥的發(fā)生情況。

PTH 水平采用Beckman Coulter UniCel Dxl800全自動免疫分析儀進行檢測，Ca2+水平采用Beckman Coulter AU5800 全自動生化分析儀進行檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布計量資料用均數(shù)±標準差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗；不符合正態(tài)分布的改用中位數(shù)（M），四分位數(shù)間距（Q）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P <0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃及轉(zhuǎn)移情況比較

試驗組平均淋巴結(jié)清掃數(shù)目、平均淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P <0.05 或P <0.01）。見表2。

表2 兩組中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃及轉(zhuǎn)移情況比較

2.3 兩組血清Ca2+和PTH 水平比較

術(shù)前兩組血清Ca2+和PTH 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0.05）；術(shù)后24 h，試驗組血清Ca2+和PTH水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清Ca2+和PTH 水平比較（）

表3 兩組血清Ca2+和PTH 水平比較（）

注：PTH：甲狀旁腺素

2.4 兩組甲狀腺誤切及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況

試驗組甲狀旁腺誤切率、暫時性低鈣血癥發(fā)生率低于對照組，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P <0.01）。兩組均未發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退及喉返神經(jīng)損傷。見表4。

表4 兩組甲狀腺誤切及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況[例（%）]

3 討論

3.1 PTMC 現(xiàn)狀及手術(shù)方式的選擇

近年來，隨著全民防癌意識的提高及癌癥診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，PTMC 的檢出率明顯增加。目前PTMC的治療方案仍不統(tǒng)一，國內(nèi)外針對手術(shù)的范圍和必要性具有一定的爭議[7]。Yu 等[8]研究發(fā)現(xiàn)PTMC 患者術(shù)后10 年及15 年存活率分別高達99.5%和99.3%。目前原發(fā)灶的手術(shù)方式包括腺葉+峽部切除和全/近全甲狀腺切除兩種方式。Bilimoria 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，采用甲狀腺腺葉切除和全甲狀腺切除的PTMC 患者，10 年疾病特異性存活率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0.05），且更大的手術(shù)范圍意味著更高的手術(shù)風(fēng)險。因此，2015 年ATA 指南[4]提出，僅當存在以下高危因素的情況下，傾向于選擇更加徹底的手術(shù)方式：①有頸部放射暴露史；②多灶癌；③甲狀腺癌家族史；④雙側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者遠處臟器轉(zhuǎn)移；⑤癌灶發(fā)生腺體外侵犯，不能保證手術(shù)的徹底性，需要術(shù)后行131I 放射治療。除了上述高危因素，應(yīng)結(jié)合患者的意愿，采用更加個體化的治療手段，避免過度治療。本研究中，所有患者均采取了甲狀腺腺葉+峽部切除的手術(shù)方式，隨訪至今（2020-02-01），未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

3.2 PTMC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的爭議

PTMC 常發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移的第一站往往是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)[10]。當前，對于cN0 期PTMC 患者行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃尚存在爭議。Son 等[11]研究發(fā)現(xiàn)cN0 期PTMC 患者預(yù)防性清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，并沒有降低局部復(fù)發(fā)率。此外，So 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)會增加永久性低鈣血癥的風(fēng)險。與之相反，Hyun 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，與進行患側(cè)腺葉切除比較，腺葉+預(yù)防性單側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃能夠降低PTMC 患者的局部復(fù)發(fā)率。

不同的指南對于此類患者是否需要淋巴結(jié)清掃同樣持有不同的觀點，我國指南提出，在術(shù)中有效保護甲狀旁腺和喉返神經(jīng)的前提下，可行患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃[2,4]。而主張常規(guī)清掃的理由如下所述：①cN0期PTMC 患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高。Liu 等[3]在一項包含4573 例患者的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，約有33%的患者出現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者比例為31.54%（82/260）。而造成這一情況的原因，可能與術(shù)前彩超靈敏度較低有關(guān)[14]。②二次手術(shù)風(fēng)險較高。由于瘢痕和組織粘連，因復(fù)發(fā)致再次手術(shù)時難以有效保護甲狀旁腺及喉返神經(jīng)。而一期預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃有助于防止此類情況的發(fā)生[15]。不僅如此，二次手術(shù)對于患者也是一種生理及心理的雙重打擊。③常規(guī)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃有利于準確判斷臨床分期。Shindo 等[16]研究發(fā)現(xiàn)28%的患者（年齡≥45 歲）在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)后，分期由Ⅰ/Ⅱ期證實為Ⅲ期。因此，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃有助于明確診斷病情，指導(dǎo)患者術(shù)后隨訪及治療。

3.3 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃常見并發(fā)癥及預(yù)防

中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃時發(fā)生甲狀旁腺誤切和血運破壞是導(dǎo)致旁腺功能損傷的常見原因[17]，常表現(xiàn)為口唇麻木、肢體感覺異常等，需要長期服用鈣劑和維生素D，個別患者甚至發(fā)生喉和膈肌痙攣，嚴重影響生活質(zhì)量甚至危及生命。本研究共發(fā)生低鈣血癥32 例（12.31%），患者經(jīng)過6 個月隨訪，PTH 均恢復(fù)正常，無永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生。因此尋求有效的術(shù)中保護甲狀旁腺的方法，具有重要意義。目前保留和保護甲狀旁腺的方法包括：①直視顯露和原位保留甲狀旁腺。隨著手術(shù)技術(shù)的改進，在謹慎的處理下，甲狀腺切除同期進行的預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃并沒有導(dǎo)致手術(shù)并發(fā)癥明顯增加[11]。②術(shù)中冷凍活檢明確重新移植。對于被誤切或無血供的甲狀旁腺，采用甲狀旁腺自體移植術(shù)能夠預(yù)防永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生。③甲狀旁腺示蹤：如生物染料亞甲藍等。然而上述方法均具有一定的局限性。需要長期的學(xué)習(xí)以及大量的臨床實踐積累。因此，針對術(shù)中甲狀旁腺保護的臨床研究具有較高的實用性和必要性。

研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺和甲狀旁腺分別具有獨立的淋巴系統(tǒng)，因此能夠通過甲狀腺淋巴示蹤的方法，使甲狀旁腺負顯影來辨認并保護甲狀旁腺[18]。納米炭作為納米級炭顆粒制成的混懸液，注射到組織內(nèi)時并不進入血管，能夠迅速進入淋巴管，使淋巴結(jié)黑染[19-20]。作為一種淋巴結(jié)示蹤劑，納米炭早已廣泛應(yīng)用于多種癌癥手術(shù)，在淋巴結(jié)的清掃或前哨淋巴結(jié)活檢中發(fā)揮作用[21]。依據(jù)其良好的淋巴示蹤作用，能夠標記出甲狀腺周圍的淋巴結(jié)，有利于準確辨認旁腺從而減少誤傷，并且能夠發(fā)揮比傳統(tǒng)示蹤劑如亞甲藍更準確的識別作用[22]。術(shù)中應(yīng)用納米炭使得PTC 患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的清掃數(shù)目明顯增加，改進臨床分期診斷的準確性，同時并未增加手術(shù)風(fēng)險。本研究結(jié)果顯示，試驗組平均淋巴結(jié)清掃數(shù)目、平均淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目均高于對照組，增加了手術(shù)的徹底性，同時試驗組甲狀旁腺誤切率、暫時性低鈣血癥率低于對照組（P <0.01）。

綜上所述，cN0 期PTMC 患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高，預(yù)防性清掃同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)是必要的，而納米炭的應(yīng)用能夠使甲狀腺及淋巴結(jié)黑染，甲狀旁腺的負顯影作用有助于對其識別和保護，保障醫(yī)生在處理原發(fā)灶的同時同期進行淋巴結(jié)清掃，避免增加手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善患者術(shù)后生活質(zhì)量。