龍綺婷，張瑋，張翠榮，尚麗，柴英，馮亞梅，龔德山，劉興洲

DEPDC5基因突變可導(dǎo)致多種癲癇綜合征，大部分的患者發(fā)作類型為局灶性發(fā)作，其中一部分患者通過結(jié)構(gòu)及功能影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)局灶性異常，例如廣泛大腦皮層發(fā)育畸形和局灶性皮層發(fā)育不良[1]等。其相關(guān)的癲癇綜合征包括：家族性多變局灶性癲癇(familial focal epilepsy with variable foci,FFEVF)[2-3]、家族性顳葉內(nèi)側(cè)癲癇(familial mesial temporal lobe epilepsies,FMTLE)[3]、常染色體顯性遺傳夜間額葉癲癇(autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy,ADNFLE)[4]、常染色體顯性遺傳癲癇并聽覺障礙(autosomal dominant epilepsy with auditory features,ADEAF)[5]、嬰兒痙攣(infantile spasms)[6]和良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波(benign epilepsy with centrotemporal spikes,BECTS)[7]等。臨床表現(xiàn)為多數(shù)在嬰兒或兒童期起病，局灶性發(fā)作類型多見，夜間發(fā)作常見，大部分患者為藥物難治性癲癇，一部分患者存在癲癇家族史；神經(jīng)系統(tǒng)查體發(fā)現(xiàn)大部分患者的精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常，部分患者可存在輕度認(rèn)知功能下降或孤獨(dú)癥樣表現(xiàn)[2,8]；結(jié)構(gòu)功能成像可發(fā)現(xiàn)廣泛大腦皮層發(fā)育畸形、局灶性皮層發(fā)育不良、巨腦回畸形和多微腦回畸形[9-10]等。本文通過總結(jié)3個(gè)DEPDC5基因突變家系的臨床表現(xiàn)、頭顱結(jié)構(gòu)及功能影像學(xué)和基因?qū)W等特點(diǎn)，闡述DEPDC5基因突變導(dǎo)致的癲癇為常染色體顯性遺傳，不完全外顯，其癲癇發(fā)作表現(xiàn)多樣，即便在同一家系中也有可能出現(xiàn)不同類型的癲癇發(fā)作，在臨床工作中需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、癲癇家族史、結(jié)構(gòu)功能成像和基因?qū)W篩查等，對(duì)于部分局灶性癲癇患者通過外科手術(shù)可以達(dá)到滿意效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

本文總結(jié)2017年至2019年就診于上海德濟(jì)醫(yī)院的3個(gè)DEPDC5基因突變家系的臨床資料，包括病史、查體、腦電圖、核磁共振、頭顱18氟-脫氧葡萄糖標(biāo)記正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(PET-CT)和基因?qū)W等結(jié)果。

A家系先證者為女性，30歲，右利手，生長(zhǎng)發(fā)育正常，本科畢業(yè)，工商管理專業(yè)。14歲首次發(fā)作，發(fā)作表現(xiàn)為先兆(恐懼，心慌)→ 心率增快 → 喉部發(fā)聲 → 右手摸索，左上肢僵硬不動(dòng)，每次發(fā)作持續(xù)20 s到1 min左右，睡眠期發(fā)作占70%，發(fā)作頻率10～12次/月。病程中只有1次繼發(fā)全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作。起病后曾服用托吡酯、卡馬西平、丙戊酸鎂、氯硝西泮等治療均無效，目前服用奧卡西平600 mg/早、晚，左乙拉西坦750 mg/早、晚治療。既往史無特殊。家族史：患者父親有癲癇病史，12歲起病，30歲至今無發(fā)作，具體表現(xiàn)不詳；患者姐姐的女兒有失神發(fā)作，患者姑姑的外孫有強(qiáng)直發(fā)作(圖1A)。神經(jīng)系統(tǒng)查體無特殊。韋氏全量表94分，韋氏記憶75分。

B家系先證者為男性，19歲，右利手，生長(zhǎng)發(fā)育輕度落后同齡兒童，語言少，有孤獨(dú)癥樣表現(xiàn)，初二輟學(xué)。3歲首次發(fā)作，發(fā)作表現(xiàn)為先兆(頭部不適，難以描述)→ 眨眼、右側(cè)凝視→ 四肢僵硬，每次持續(xù)10～20 s，清醒期發(fā)作占100%，每日發(fā)作5～7次。起病后曾服用拉莫三嗪、卡馬西平、氯硝西泮、丙戊酸鈉、唑尼沙胺等治療均無效，目前服用拉莫三嗪100 mg/早、中、晚，唑尼沙胺150 mg/早、中，300 mg/晚。17歲在外院行“左額中下回+右額中回+胼胝體前2/3切除術(shù)”，術(shù)后發(fā)作表現(xiàn)及頻率同術(shù)前。家族史：患者的舅舅有癲癇病史，36歲起病，表現(xiàn)為全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作(圖1B)。神經(jīng)系統(tǒng)查體：孤獨(dú)癥樣表現(xiàn)，眼神交流及語言表達(dá)少，其余無特殊。韋氏全量表47分，韋氏記憶<50分。

C家系先證者為女性，5歲零8個(gè)月，右利手，生長(zhǎng)發(fā)育同其他同齡兒童，幼兒園中班在讀。11月齡時(shí)首次發(fā)作，11月齡至2歲零5個(gè)月齡發(fā)作表現(xiàn)為雙眼上翻、四肢僵硬，數(shù)秒緩解，成串發(fā)作，每日1～2串，每串10余次。2歲零5個(gè)月齡后發(fā)作表現(xiàn)：眨眼、顏面潮紅、四肢僵硬，隨后抖動(dòng)數(shù)下，每日1～2次，睡眠中發(fā)作多見。起病后曾服用丙戊酸鈉、左乙拉西坦、拉莫三嗪、托吡酯等治療均無效，曾給予生酮飲食治療無效，目前服用丙戊酸鈉9 mL/早、晚，托吡酯50 mg/早、晚，拉莫三嗪12.5 mg/早治療。既往史、家族史無特殊(圖1C)。神經(jīng)系統(tǒng)查體無特殊。韋氏智力及記憶不能配合。

圖1 A家系中箭頭所示為先證者，發(fā)作表現(xiàn)為先兆(恐懼，心慌)→植物神經(jīng)癥狀→復(fù)雜運(yùn)動(dòng)→左上肢肌張力障礙，先證者的父親有癲癇病史，12歲起病，30歲至今無發(fā)作，具體表現(xiàn)不詳；先證者姐姐的女兒有失神發(fā)作；先證者姑姑的外孫子有強(qiáng)直發(fā)作。B家系中箭頭所示為先證者，發(fā)作表現(xiàn)為先兆(頭部不適)→眨眼→右側(cè)凝視→左上肢強(qiáng)直，先證者的舅舅有全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作，先證者的母親攜帶基因。C家系中箭頭所示為先證者，發(fā)作表現(xiàn)為①痙攣發(fā)作；②雙側(cè)非對(duì)稱強(qiáng)直發(fā)作，先證者的父親攜帶基因。

1.2 研究方法

1.2.1 頭皮腦電圖

對(duì)先證者進(jìn)行頭皮腦電圖檢查記錄間歇期放電及發(fā)作期癥狀學(xué)表現(xiàn)。監(jiān)測(cè)時(shí)間至少24 h，包括清醒期及睡眠期，至少記錄3次以上慣常發(fā)作。

1.2.2 頭顱核磁共振

完善頭顱核磁共振檢查，序列包括Flair成像(3 mm層厚，0間距)，T1WI成像(1 mm層厚，0間距)，了解有無腦結(jié)構(gòu)異常。

1.2.3 頭顱PET-CT

完善頭顱PET-CT(1 mm層厚，0間距)，了解有無腦功能代謝異常。

1.2.4 高通量全外顯子測(cè)序與Sanger測(cè)序驗(yàn)證

在獲得先證者及家屬的知情同意后，取其4 mL靜脈血進(jìn)行全外顯子測(cè)序。對(duì)先證者家屬取靜脈血進(jìn)行Sanger測(cè)序驗(yàn)證。

1.2.5 立體定向顱內(nèi)電極腦電圖

根據(jù)頭皮腦電圖及結(jié)構(gòu)、功能成像檢查，3個(gè)家系的先證者考慮為局灶性癲癇，因需確定致癇區(qū)范圍，征求患者家屬同意后行立體定向顱內(nèi)電極植入，并監(jiān)測(cè)間歇期及發(fā)作期放電情況確定致癇區(qū)范圍。

1.2.6 手術(shù)切除及病理

3個(gè)家系的先證者，根據(jù)立體定向顱內(nèi)電極腦電圖，結(jié)合結(jié)構(gòu)及功能成像決定致癇區(qū)范圍，并行致癇區(qū)切除術(shù)，術(shù)后標(biāo)本送病理檢查。

2 結(jié)果

2.1 頭皮腦電圖

A家系先證者頭皮腦電圖間歇期放電提示右側(cè)半球彌漫性棘慢波，以右側(cè)前頭部為著(圖2)，發(fā)作期癥狀學(xué)表現(xiàn)為先兆(恐懼，心慌)→植物神經(jīng)癥狀(心率增快60～105次/min)→復(fù)雜運(yùn)動(dòng)(右上肢重復(fù)摸被子、整理衣服、挪髖等)→左上肢肌張力障礙，腦電圖提示右側(cè)半球棘慢波。B家系先證者頭皮腦電圖間歇期提示右側(cè)額-中央?yún)^(qū)棘慢波、多棘慢波(圖3)，發(fā)作期癥狀學(xué)表現(xiàn)為先兆(頭部不適，難以描述)→眨眼→右側(cè)凝視→左上肢強(qiáng)直，腦電圖提示右側(cè)額-中央?yún)^(qū)棘慢波→棘慢波。C家系先證者頭皮腦電圖間歇期提示右側(cè)半球彌漫性棘慢波、多棘慢波，以右額區(qū)為著(圖4)，發(fā)作期癥狀學(xué)表現(xiàn)為①11月齡時(shí)記錄到痙攣發(fā)作，腦電圖提示全部性；②2歲零5個(gè)月齡后表現(xiàn)為雙側(cè)非對(duì)稱強(qiáng)直發(fā)作(左側(cè)肢體為著)→眼球震顫→強(qiáng)直陣攣(累及眼瞼、面肌、四肢)，腦電圖提示右額區(qū)棘慢波→彌漫性棘慢波和多棘慢波。

圖2 A家系先證者的腦電圖。清醒期背景可，雙側(cè)后頭部節(jié)律10～11 Hz，調(diào)節(jié)調(diào)幅可，箭頭示右側(cè)半球彌漫性棘慢波，以右側(cè)前頭部為著。

圖3 B家系先證者的腦電圖。清醒期可見雙側(cè)前頭部缺損節(jié)律，雙側(cè)后頭部節(jié)律9～10 Hz，調(diào)節(jié)調(diào)幅可，箭頭示右側(cè)額-中央?yún)^(qū)多棘慢波。

圖4 C家系先證者的腦電圖。清醒期背景可，雙側(cè)后頭部節(jié)律9～10 Hz，調(diào)節(jié)調(diào)幅可，箭頭示右側(cè)半球彌漫性棘慢波、多棘慢波，以右額區(qū)為著。

2.2 頭顱核磁共振及PET-CT

A家系先證者頭顱核磁共振未發(fā)現(xiàn)明顯腦結(jié)構(gòu)異常，PET-CT提示右側(cè)眶額區(qū)、前扣帶回、右側(cè)額葉內(nèi)側(cè)面、雙側(cè)顳極、顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)和島葉低代謝(圖5)。B家系先證者頭顱核磁共振提示右側(cè)額上回、額上溝發(fā)育異常，PET-CT提示右側(cè)額上回、額葉內(nèi)側(cè)面及額上溝低代謝(圖6)。C家系先證者頭顱核磁共振提示右側(cè)額上回、額上回旁中間溝(superior frontal para-midline sulcus，SFPS)發(fā)育畸形，PET-CT提示右側(cè)額上回、扣帶回低代謝(圖7)。

圖5 A家系先證者的頭顱核磁共振未見明顯腦結(jié)構(gòu)異常，頭顱PET-CT與核磁共振融合后(箭頭所示)提示右側(cè)眶額區(qū)、右側(cè)額葉內(nèi)側(cè)面，雙側(cè)顳極、顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)低代謝。

圖6 B家系先證者在外院的術(shù)前頭顱核磁共振(箭頭所示)提示右側(cè)額上回、額上溝發(fā)育異常，頭顱PET-CT與核磁共振融合(箭頭所示)提示右側(cè)額上回、額葉內(nèi)側(cè)面及額上溝低代謝。

圖7 C家系先證者的頭顱核磁共振(箭頭所示)提示右側(cè)額上回、旁中間溝發(fā)育畸形，頭顱PET-CT與核磁共振融合(箭頭所示)提示右側(cè)額上回、扣帶回低代謝。

2.3 高通量全外顯子測(cè)序與Sanger測(cè)序驗(yàn)證

A家系先證者22號(hào)染色體(NM_001242 896.1)區(qū)域存在缺失突變，cDNA水平c.489_491delGTT，使得所編碼的蛋白質(zhì)第164 位Phe發(fā)生缺失p.(Phe164del)，功能學(xué)研究表明該變異引起DEPDC5通路信號(hào)減弱，抑制了GATOR-1復(fù)合物形成，從而增強(qiáng)TORC1激酶活性。先證者的父親在相同位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)突變。有文獻(xiàn)報(bào)道在多個(gè)家系的家族型多變性局灶性癲癇患者中檢測(cè)到該變異，考慮該變異為病理性變異[2]。

B家系先證者22號(hào)染色體(NM_001242896.2)區(qū)域存在錯(cuò)義突變,cDNA水平c.4620C>A，該外顯子位于基因最后一個(gè)外顯子，為罕見變異，但有報(bào)道認(rèn)為該變異之前的無義突變 Gln1536為致病性變異[2]，因此考慮該變異為病理性變異。先證者的母親在相同位點(diǎn)有變異，但無臨床表現(xiàn)，考慮為不完全外顯。先證者的舅舅有癲癇發(fā)作病史，但拒絕驗(yàn)證基因位點(diǎn)，推測(cè)其舅舅可能攜帶相同基因。

C家系先證者22號(hào)染色體位置chr22:32211008存在缺失突變c.1476delA，導(dǎo)致外顯子exon21所編碼的蛋白序列p.Arg492Argfs*25發(fā)生移碼突變，在其后的25位氨基酸位置發(fā)生截?cái)嗤蛔?。患者的父親在相同位點(diǎn)有突變，但無臨床表現(xiàn)。該位點(diǎn)無既往的文獻(xiàn)報(bào)道，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及基因?qū)W特點(diǎn)，考慮為病理性變異。

2.4 立體定向顱內(nèi)電極腦電圖

根據(jù)頭皮腦電圖，結(jié)構(gòu)、功能影像學(xué)檢查，3個(gè)家系的先證者考慮為局灶性癲癇，行立體定向顱內(nèi)電極植入，并監(jiān)測(cè)間歇期及發(fā)作期放電。

A家系先證者考慮致癇區(qū)位于右側(cè)額葉，需要鑒別右側(cè)顳葉，行立體定向顱內(nèi)電極植入，植入方案如下(圖8①②)。術(shù)后監(jiān)測(cè)顱內(nèi)電極放電情況，清醒期眶額區(qū)觸點(diǎn)B′6-8持續(xù)棘慢波，伴有高頻放電；杏仁核、顳極、海馬觸點(diǎn)有少量放電。睡眠期前扣帶回觸點(diǎn)B′1-2持續(xù)多棘慢波，伴有高頻放電；眶額區(qū)觸點(diǎn)Y′1-2近持續(xù)多棘慢波；杏仁核及海馬觸點(diǎn)少量放電。發(fā)作前期眶額區(qū)觸點(diǎn)B′6-8及Y′1-6棘慢波及高頻放電。腦電圖發(fā)作起始從眶額區(qū)觸點(diǎn)B′6-8，Y′1-6起始，早期擴(kuò)散至眶額區(qū)觸點(diǎn)X′1-2?？紤]致癇區(qū)位于右側(cè)眶額區(qū)、前扣帶回、額葉內(nèi)側(cè)面(圖8)。

圖8 ①②為A家系先證者的右側(cè)半球電極植入方案；③為核磁共振軸位，顯示B′1-2觸點(diǎn)位置位于前扣帶回;④為核磁共振軸位，顯示B′電極入點(diǎn)位于后眶額區(qū)，靶點(diǎn)位于前扣帶回; ⑤為核磁共振矢狀位，顯示Y′電極入點(diǎn)位于額中回，靶點(diǎn)位于后眶額區(qū);⑥為核磁共振冠狀位，顯示X′1-2觸點(diǎn)位置位于內(nèi)眶額區(qū)。

B家系先證者考慮致癇區(qū)位于右額上溝、額上回，需要明確致癇區(qū)的范圍(后界及外側(cè)界)，行立體定向顱內(nèi)電極植入，植入方案如下(圖9①②)。術(shù)后監(jiān)測(cè)顱內(nèi)電極放電情況，清醒期額上溝觸點(diǎn)Y′5-10持續(xù)棘慢波，伴有高頻放電；前輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、中央前溝觸點(diǎn)有同步性棘慢波放電。發(fā)作前期額上溝觸點(diǎn)Y′5-8及U′5-8棘慢波、多棘慢波，伴有高頻放電。腦電圖發(fā)作起始從Y′5-8、U′5-8起始，早期擴(kuò)散至前輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)觸點(diǎn)Z′1-6、S′6-7、U′1-4、Q′1-3?？紤]致癇區(qū)位于右側(cè)額上溝、額上回(圖9)。

圖9 ①②為B家系先證者的右側(cè)半球電極植入方案；③④為核磁共振軸位，顯示Y′6-8觸點(diǎn)位于額上溝內(nèi)側(cè)壁，Z′1-4觸點(diǎn)位于前輔助運(yùn)動(dòng)區(qū);⑤為核磁共振軸位，顯示S′電極入點(diǎn)位于中央前回，穿中央前溝到達(dá)靶點(diǎn)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū);⑥為核磁共振冠狀位，顯示U′電極入點(diǎn)位于額中回，穿額上溝到達(dá)靶點(diǎn)前輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)。

C家系先證者考慮致癇區(qū)位于右額上回、右額上回旁中間溝，需要明確致癇區(qū)的范圍(后界，內(nèi)側(cè)面的下界)，行立體定向顱內(nèi)電極植入，植入方案如下(圖10①②)。術(shù)后監(jiān)測(cè)顱內(nèi)電極放電情況，清醒期額葉旁中間溝觸點(diǎn)C′5-7、G′4-6持續(xù)性棘慢波，伴有高頻放電；前扣帶回觸點(diǎn)G′1-4、Q′1-2持續(xù)性棘慢波。發(fā)作前期額葉旁中間溝觸點(diǎn)C′5-7、G′4-6及前扣帶回觸點(diǎn)G′1-4棘慢波、多棘慢波，伴有高頻放電。腦電圖發(fā)作起始彌漫，受累電極觸點(diǎn)包括額葉旁中間溝、前扣帶回、額上回、額下回。考慮致癇區(qū)位于右額上回旁中間溝、額上回(圖10)。

圖10 ①②為C家系先證者的右側(cè)半球電極植入方案;③為核磁共振軸位，顯示C′6觸點(diǎn)位于額上回旁中間溝;④為核磁共振軸位，顯示G′6觸點(diǎn)位于額上回旁中間溝的溝底，C′1觸點(diǎn)位于中扣帶回;⑤為核磁共振軸位，顯示Q′4觸點(diǎn)位于額上回，G′2觸點(diǎn)位于前扣帶回;⑥為核磁共振矢狀位，顯示Q′1觸點(diǎn)位于前扣帶回。

2.5 手術(shù)及病理

根據(jù)立體定向顱內(nèi)電極腦電圖監(jiān)測(cè)結(jié)果，結(jié)合結(jié)構(gòu)及功能成像，3位家系先證者均行致癇區(qū)切除術(shù)。A家系先證者切除范圍包括右側(cè)直回、眶額區(qū)(內(nèi)眶額區(qū)、后眶額區(qū))、額葉內(nèi)側(cè)面及額上回、前扣帶回。B家系先證者切除范圍包括右側(cè)額上回、額上溝，外側(cè)面完整切除額上溝，內(nèi)側(cè)面后界到旁中央溝前壁。C家系先證者切除范圍包括右側(cè)額上回、額上回旁中間溝、前扣帶回、中扣帶回，內(nèi)側(cè)面后界到旁中央溝前壁。切除方案見圖11。3位家系先證者手術(shù)過程順利，術(shù)后無不適，無后遺癥表現(xiàn)。A家系先證者的病理結(jié)果提示膠質(zhì)細(xì)胞增多，B家系及C家系先證者的病理結(jié)果提示局灶性皮層發(fā)育不良(focal cortical dysplasia,FCD)IIA型。3位家系先證者術(shù)后隨訪至今均無發(fā)作。A家系先證者術(shù)后至今2年余無發(fā)作，已逐漸減藥，調(diào)整藥物為奧卡西平600 mg/早、晚，左乙拉西坦500 mg/早、晚，減藥期間無發(fā)作。B家系先證者術(shù)后至今1年余無發(fā)作，繼續(xù)按照術(shù)前藥物服藥，目前所`服藥為拉莫三嗪100 mg/早、中、晚，唑尼沙胺150 mg/早、中，300 mg/晚。C家系先證者術(shù)后至今2年余無發(fā)作，已逐漸減停托吡酯，目前服藥為丙戊酸鈉9 mL/早、晚，拉莫三嗪12.5mg/早，減藥期間無發(fā)作。

圖11 ①②分別為A家系先證者在核磁共振冠狀位及三維成像的切除方案，范圍包括右側(cè)直回、眶額區(qū)(內(nèi)眶額區(qū)、后眶額區(qū))、額葉內(nèi)側(cè)面及額上回、前扣帶回;③④分別為B家系先證者在核磁共振軸位及三維成像的切除方案，范圍包括右側(cè)額上回、額上溝，外側(cè)面完整切除額上溝，內(nèi)側(cè)面后界到旁中央溝前壁;⑤⑥分別為C家系先證者在核磁共振軸位及三維成像的切除方案，范圍包括右側(cè)額上回、額上回旁中間溝、前扣帶回、中扣帶回，內(nèi)側(cè)面后界到旁中央溝前壁。

3 討論

DEPDC5基因位于22號(hào)染色體長(zhǎng)臂22q12.2-q12.3，其編碼的1 604氨基酸與NPRL2及NPRL3共同組成GATOR1 (GTPase-activating protein activity towards rags) 復(fù)合物，抑制mTORC1(mechanistic target of the rapamycin complex 1)通路。mTORC1具有絲氨酸-蘇氨酸激酶活性，對(duì)下游網(wǎng)絡(luò)蛋白進(jìn)行磷酸化，從而調(diào)節(jié)重要的細(xì)胞功能，如蛋白合成、細(xì)胞生長(zhǎng)及遷徙和分化等。DEPDC5基因突變導(dǎo)致GATOR1復(fù)合物減少，mTORC1活性增強(qiáng)，mTOR通路激活，可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞之間的突觸聯(lián)系方式發(fā)生改變，神經(jīng)元興奮性增高，但具體如何導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)改變機(jī)制目前尚不明確。已有報(bào)道表明， NPRL2或NPRL3突變導(dǎo)致的癲癇綜合征表現(xiàn)與DEPDC5相關(guān)的癲癇綜合征類似[8,11]，提示GATOR1復(fù)合物為重要的影響因素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在DEPDC5基因純合突變的老鼠，mTORC1的活性增強(qiáng)，可導(dǎo)致嚴(yán)重的顱腦畸形等[12]。在本文的3位家系先證者中，A及B家系的先證者致病位點(diǎn)已有報(bào)道與家族性多變局灶性癲癇相關(guān)，C家系的先證者基因發(fā)生移碼突變，導(dǎo)致后續(xù)的氨基酸發(fā)生截?cái)嗤蛔?，考慮為病理性變異。

DEPDC5基因突變相關(guān)的癲癇綜合征為常染色體顯性遺傳，外顯率為60%～70%[2]，一般具有家族性發(fā)病特點(diǎn)，部分個(gè)體為新發(fā)突變[6]，具體比例不詳。其相關(guān)的癲癇綜合征包括：家族性多變局灶性癲癇綜合征(FFEVF)、家族性顳葉內(nèi)側(cè)癲癇(FMTLE)、常染色體顯性遺傳夜間額葉癲癇(ADNFLE)、常染色體顯性遺傳癲癇并聽覺障礙(ADEAF)、嬰兒痙攣和良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波(BECTS)等。在本研究中，高通量全外顯子測(cè)序?qū)?個(gè)家系中共9例進(jìn)行全外顯子檢測(cè)，其中攜帶DEPDC5基因突變者6例，有癲癇發(fā)作者4例，外顯率為67%，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

FFEVF首次在DEPDC5基因相關(guān)的癲癇綜合征中被報(bào)道，目前已發(fā)現(xiàn)超過80個(gè)DEPDC5基因位點(diǎn)突變可導(dǎo)致該綜合征，其主要特征為患者的首次發(fā)作年齡多在嬰幼兒期，癲癇發(fā)作癥狀學(xué)由致癇區(qū)部位決定，發(fā)作類型為局灶性發(fā)作，其中以額葉及顳葉最為多見。具有癲癇家族史。在同一家系中，不同的親屬其致癇區(qū)部位可以不一致，發(fā)作類型不一。因此，F(xiàn)FEVF的診斷基于家族層面，不能單從個(gè)體來診斷。在本研究中A家系具有明顯的家族聚集特點(diǎn)，其中4例親屬有癲癇病史，4例親屬的癲癇發(fā)作表現(xiàn)不一，考慮為家族性多變局灶性癲癇綜合征。在本研究中B家系中除了先證者外，先證者的舅舅也有癲癇病史，兩者的癲癇發(fā)作類型不同，結(jié)合病史及結(jié)構(gòu)功能成像，考慮為家族性多變局灶性癲癇綜合征。

DEPDC5基因突變相關(guān)的癲癇綜合征患者，以往文獻(xiàn)報(bào)道大部分智力發(fā)育正常，一部分可出現(xiàn)輕度智力落后、心理或行為異常、孤獨(dú)癥樣表現(xiàn)。在本文中，A家系及C家系先證者精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育基本正常。而B家系先證者，其智力發(fā)育稍差于同齡兒童，韋氏全量表分值低于同齡人，且合并孤獨(dú)癥樣表現(xiàn)。

既往的文獻(xiàn)報(bào)道，發(fā)現(xiàn)DEPDC5基因突變相關(guān)的癲癇綜合征常見的大腦皮層發(fā)育畸形為FCD Ⅱ型、巨腦回畸形、雙側(cè)對(duì)稱性外側(cè)裂綜合征等[13]。在本研究的B、C家系先證者，通過結(jié)構(gòu)核磁共振成像均發(fā)現(xiàn)右側(cè)額葉廣泛皮層發(fā)育畸形。在本研究的A家系先證者，通過功能成像PET-CT發(fā)現(xiàn)右側(cè)額、顳、島葉廣泛低代謝，提示致癇區(qū)范圍較大。3位家系先證者通過顱內(nèi)電極腦電圖監(jiān)測(cè)明確致癇區(qū)范圍后均行手術(shù)切除，其中B、C家系先證者病理結(jié)果提示FCD ⅡA型，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

本文通過總結(jié)3個(gè)家系的臨床及輔助檢查資料，揭示DEPDC5基因突變相關(guān)的癲癇綜合征多數(shù)具有癲癇家族史，大部分的患者精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常，其癲癇發(fā)作類型以局灶性發(fā)作多見，單藥治療效果普遍欠佳，多數(shù)患者為藥物難治性癲癇。通過結(jié)構(gòu)及功能成像往往可以發(fā)現(xiàn)存在大腦皮層發(fā)育畸形。值得一提的是，其致癇區(qū)往往范圍較大，與FCD不同，可以累及腦區(qū)或者腦葉。本研究的3位家系先證者通過立體定向顱內(nèi)電極腦電圖，結(jié)合結(jié)構(gòu)及功能成像決定致癇區(qū)范圍，發(fā)現(xiàn)致癇區(qū)并不僅僅限于腦溝或腦回。完整地切除致癇區(qū)后，3個(gè)家系的先證者術(shù)后隨訪至今均無發(fā)作，提示DEPDC5基因突變的癲癇綜合征通過手術(shù)干預(yù)可以達(dá)到良好的效果。但對(duì)于癲癇發(fā)作類型為全部性癲癇，或者雙側(cè)半球致癇、多腦區(qū)致癇的患者，可能難以通過手術(shù)達(dá)到無發(fā)作。在臨床工作中，診斷需要結(jié)合癲癇家族史、發(fā)作的癥狀學(xué)、視頻腦電圖記錄間歇期及發(fā)作期腦電圖、結(jié)構(gòu)及功能成像以及基因?qū)W檢查等，以明確為哪種類型的DEPDC5基因突變癲癇綜合征，選擇合適的治療方法。