周紫霞，張 斌

0引言

星狀非遺傳性特發(fā)性黃斑劈裂(stellate nonhereditary idiopathic foveomacular retinoschisis，SNIFR)是由Ober等[1]在2014年首次提出一類(lèi)新型黃斑劈裂性疾病，其眼底表現(xiàn)與X-性連鎖遺傳性視網(wǎng)膜劈裂類(lèi)似，表現(xiàn)為以黃斑中心凹為中心輪輻狀外觀(guān)，但目前未發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因異常。SNIFR屬于較罕見(jiàn)病例，自O(shè)ber命名該類(lèi)疾病后，至今僅有數(shù)篇個(gè)案報(bào)導(dǎo)，通過(guò)對(duì)該疾病相關(guān)文獻(xiàn)學(xué)習(xí)做一綜述，以便對(duì)該疾病有更深入的認(rèn)識(shí)。

1 SNIFR臨床特征

SNIFR眼底表現(xiàn)為星狀，即以黃斑中心凹為中心輪輻狀外觀(guān)，目前未發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因異常，且發(fā)病原因不明的一類(lèi)黃斑劈裂性疾病。診斷該疾病首先需排除X-性連鎖遺傳性視網(wǎng)膜劈裂以及其他遺傳性視網(wǎng)膜黃斑劈裂，同時(shí)需排除其他疾病如高度近視、玻璃體黃斑牽拉綜合征等導(dǎo)致的繼發(fā)性視網(wǎng)膜劈裂。SNIFR好發(fā)于女性，單眼多見(jiàn)，無(wú)家族遺傳性，黃斑劈裂主要累及外叢狀層，可合并內(nèi)層視網(wǎng)膜劈裂，也可伴有周邊視網(wǎng)膜劈裂。在Ober文獻(xiàn)中，17例患者均無(wú)視網(wǎng)膜劈裂相關(guān)家族史，其中16例為女性(94.1%)，10例患者單眼發(fā)病(58.8%)，8例患者進(jìn)行RS1基因檢查均為陰性， 且與目前已知可導(dǎo)致視網(wǎng)膜劈裂基因?qū)Ρ染窗l(fā)現(xiàn)異常[1]。

SNIFR病變?cè)缙?，不影響視網(wǎng)膜功能，往往視力正常，隨著病變逐漸加重，可導(dǎo)致患者視力下降，眼底檢查可見(jiàn)類(lèi)似黃斑水腫眼底改變，需進(jìn)一步完善眼底各項(xiàng)檢查，特別是眼底血管造影檢查，明確診斷。

2 SNIFR多模式影像學(xué)特征

2.1眼底照相黃斑區(qū)外叢狀層的纖維斜行放射狀排列，幾乎與外界膜平行，因而SNIFR導(dǎo)致外叢狀層劈裂腔在眼底表現(xiàn)為星狀外觀(guān)(圖1A)[1]。紅外光波長(zhǎng)較長(zhǎng)，穿透視網(wǎng)膜組織較深，紅外光下眼底成像為外叢狀層劈裂的輪輻狀外觀(guān)更明顯(圖2B)[1]。無(wú)赤光眼底也能呈現(xiàn)該類(lèi)眼底表現(xiàn)(圖2C)[1]。

2.2自發(fā)熒光SNIFR患者的黃斑區(qū)自發(fā)熒光表現(xiàn)為輕度低熒光(圖2D)[1]或正常。自發(fā)熒光主要來(lái)自于脂褐質(zhì)，是色素上皮細(xì)胞吞噬視錐視桿細(xì)胞外節(jié)膜盤(pán)內(nèi)的視黃醛后的代謝產(chǎn)物，外叢狀層為視錐視桿細(xì)胞軸突，外叢狀層功能異常對(duì)視錐視桿細(xì)胞外節(jié)及色素上皮代謝影響小，因此自發(fā)熒光可為輕度低熒光或正常。

圖1 同一SNIFR患者多模式眼底影像 A：眼底照相可見(jiàn)黃斑區(qū)以黃斑中心凹為中心的放射狀條紋；B：FFA造影晚期無(wú)熒光滲漏；C： OCT顯示外叢狀層劈裂;D：為圖C掃描切面。

圖2 SNIFR患者多模式眼底影像 A、B：同一SNIFR患者眼底照相和紅外線(xiàn)眼底成像，紅外眼底成像為輪輻狀外觀(guān)較眼底照相更明顯；C：無(wú)赤光眼底照相，也可顯示眼底輪輻狀外觀(guān)；D：自發(fā)熒光，可見(jiàn)黃斑區(qū)低熒光；E：為外叢狀層層面En-face圖像，可清晰顯示低反射劈裂腔，并呈放射狀排列。

圖3 同一SNIFR患者多模式眼底影像 A：黃斑內(nèi)層OCTA成像；B：紅外線(xiàn)眼底成像；C：外叢狀層En-face圖像；D：視網(wǎng)膜外層OCTA成像，血流正常。

2.3 FFA因SNIFR是外叢狀層病變，不影響視網(wǎng)膜血管內(nèi)屏障功能及色素上皮層的外屏障功能，且無(wú)新生血管形成，F(xiàn)FA造影的早期和晚期均無(wú)熒光滲漏(圖1B)[1]。

2.4 OCTSNIFR劈裂層累及外叢狀層(圖1C)[1]，可合并內(nèi)層視網(wǎng)膜劈裂，外叢狀層的劈裂可延伸至視乳頭，但無(wú)視盤(pán)小凹改變。在劈裂層En-face OCT圖像上可清晰顯示柳葉狀低反射視網(wǎng)膜劈裂腔呈放射狀排列(圖2E、3C)[2-3]。

2.5 OCTASNIFR劈裂層位于視網(wǎng)膜外層，且不影響視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜血管功能，因此在OCTA上視網(wǎng)膜各層血流信號(hào)正常(圖3A、D)[3]。因SNIFR的劈裂層位于外叢狀層，為無(wú)血管層，劈裂層的OCTA圖像上血流信號(hào)極少(圖4A)[4]。

2.6 ERGSNIFR不影響光感受器及雙極細(xì)胞、Müller細(xì)胞，故ERG的波幅及潛伏期正常[5]，在多焦ERG可表現(xiàn)暗適應(yīng)a波和b波振幅的輕微降低[6]。

3 SNIFR診斷與鑒別診斷

SNIFR的起病隱匿，早期眼底檢查黃斑區(qū)無(wú)明顯改變，對(duì)視力無(wú)影響，且無(wú)家族遺傳性，早期發(fā)現(xiàn)及診斷較困難，需行OCT檢查才能發(fā)現(xiàn)黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)異常，因此患者往往出現(xiàn)視力下降才就診。通過(guò)患者病史、癥狀以及常規(guī)眼底檢查，臨床上常常誤診為黃斑水腫，需行FFA檢查進(jìn)行鑒別。另外，在診斷該疾病時(shí)，還需要排除其他眼底疾病所致的黃斑劈裂。

圖4 SNIFR與X-性連鎖遺傳性視網(wǎng)膜劈裂的劈裂層OCTA圖像 A：SNIFR的劈裂層OCTA圖像，劈裂層位于外叢狀層，為無(wú)血管層，血流信號(hào)極少；B：X-性連鎖遺傳性視網(wǎng)膜劈裂的劈裂層OCTA圖像，劈裂層位于內(nèi)核層，有中層及深層視網(wǎng)膜毛細(xì)血管層，血流信號(hào)豐富。

3.1 X-性連鎖遺傳性視網(wǎng)膜劈裂黃斑區(qū)呈星狀外觀(guān)是X-性連鎖遺傳性視網(wǎng)膜劈裂(X-linkedcongenital retinoschisis,XLRS)典型眼底改變，故SNIFR的診斷需首先排除X-性連鎖遺傳性視網(wǎng)膜劈裂。該病為X-性連鎖隱性遺傳性疾病，是由于X染色體Xp22.1-3基因突變，導(dǎo)致其編碼的視網(wǎng)膜劈裂蛋白R(shí)S1異常，內(nèi)層視網(wǎng)膜之間黏附功能下降，繼而出現(xiàn)內(nèi)層視網(wǎng)膜劈裂。本病好發(fā)青少年男性，且雙眼發(fā)病，其中有一半的患者合并周邊視網(wǎng)膜劈裂，通過(guò)RS1基因檢測(cè)可確診。該類(lèi)黃斑劈裂主要累及內(nèi)核層，因而ERG上表現(xiàn)為b波下降，而且內(nèi)核層有中層及深層視網(wǎng)膜毛細(xì)血管層，故劈裂層OCTA圖像上血流信號(hào)豐富(圖4B)[4]，這個(gè)影像學(xué)表現(xiàn)可將兩者鑒別。

3.2黃斑囊樣水腫黃斑視網(wǎng)膜囊樣水腫是因視網(wǎng)膜血管內(nèi)屏障的破壞或色素上皮外屏障，導(dǎo)致血管內(nèi)的液體漏出血管壁在視網(wǎng)膜層間的集聚，常繼發(fā)于糖尿病視網(wǎng)膜病變、靜脈阻塞、濕性年齡相關(guān)性黃斑變性等疾病，因而在FFA上可見(jiàn)熒光滲漏導(dǎo)致高熒光。而SNIFR無(wú)視網(wǎng)膜內(nèi)外屏障的破壞，在FFA檢查上無(wú)熒光滲漏，因此通過(guò)FFA檢查可鑒別。但SNIFR可與糖尿病視網(wǎng)膜病變、濕性年齡相關(guān)性黃斑變性、黃斑毛細(xì)血管擴(kuò)張癥Ⅱ型等疾病在同一眼發(fā)病， Casalino等[7]報(bào)道了2例SNIFR合并濕性年齡相關(guān)性黃斑變性女性患者，經(jīng)玻璃體腔抗VEGF治療后，由新生血管滲漏導(dǎo)致視網(wǎng)膜下液及視網(wǎng)膜內(nèi)液完全吸收，而視網(wǎng)膜劈裂無(wú)明顯變化。Amram等[8]報(bào)道1例SNIFR合并糖尿病視網(wǎng)膜病變患者，通過(guò)FFA及OCT檢查排除糖尿病視網(wǎng)膜病變導(dǎo)致黃斑水腫及增殖膜牽拉導(dǎo)致視網(wǎng)膜劈裂后確診。Falb等[9]通過(guò)多模式眼底影像確診1例SNIFR合并毛細(xì)血管擴(kuò)張癥Ⅱ型病例。故在臨床診斷與治療時(shí)，需鑒別SNIFR與上述疾病所致的黃斑囊樣水腫，避免誤診及過(guò)度治療。

3.3繼發(fā)性視網(wǎng)膜劈裂繼發(fā)性視網(wǎng)膜劈裂通過(guò)病史、眼部專(zhuān)科查體以及眼底照相、OCT、FFA等檢查可排除視盤(pán)小凹、高度近視、黃斑前膜、玻璃體黃斑牽引綜合征、增殖性視網(wǎng)膜病變，煙酸和紫杉烷類(lèi)藥物導(dǎo)致繼發(fā)性黃斑劈裂。

3.4玻璃體-毯層-視網(wǎng)膜退行變性和增強(qiáng)藍(lán)錐細(xì)胞綜合征玻璃體-毯層-視網(wǎng)膜退行變性(Goldman-Favre綜合征)和增強(qiáng)藍(lán)錐細(xì)胞綜合征(Enhanced S-cone綜合征)均為NR2E3基因異常導(dǎo)致的少見(jiàn)常染色體隱性遺傳病，NR2E3基因編碼感光細(xì)胞特異的核受體，抑制視錐細(xì)胞特異基因在視桿細(xì)胞內(nèi)表達(dá)。該兩種疾病多為雙眼發(fā)病，廣泛的黃斑區(qū)及后極網(wǎng)膜視網(wǎng)膜劈裂，常合并視網(wǎng)膜色素變性、并發(fā)性白內(nèi)障，表現(xiàn)為嚴(yán)重視力下降伴有夜盲。Goldman-Favre綜合征 f-ERG表現(xiàn)為視桿細(xì)胞損害先于視錐細(xì)胞受損[10]，Enhanced S-cone綜合征ERG表現(xiàn)為對(duì)短波長(zhǎng)光刺激的敏感性大大增強(qiáng)[11]。玻璃體-毯層-視網(wǎng)膜退行變性和增強(qiáng)藍(lán)錐細(xì)胞綜合征導(dǎo)致眼部病變重，以及視覺(jué)電生理檢查可鑒別。

4 SNIFR治療

4.1藥物治療鑒于2%多佐胺滴眼液對(duì)X-性連鎖視網(wǎng)膜劈裂治療有效[12]，可使患者視網(wǎng)膜劈裂程度減輕，視力提高， Ajlan等[13]使用2%多佐胺滴眼液(每天3次)治療1例27歲SNIFR的男性患者，患者單眼發(fā)病，通過(guò)6mo的治療，患者視力從20/40提高至20/30，停藥3mo后，患者視力再次降至20/40，繼續(xù)使用2%多佐胺滴眼液治療，1a后，患者視力提高至20/20，并且復(fù)查OCT，患者內(nèi)叢狀層及外叢狀層劈裂均明顯好轉(zhuǎn)。多佐胺對(duì)多種視網(wǎng)膜劈裂治療有效，可能由于碳酸酐酶抑制劑增加了視網(wǎng)膜色素上皮的液體轉(zhuǎn)運(yùn)功能，目前具體作用機(jī)制尚不明確。

4.2手術(shù)治療有文獻(xiàn)報(bào)道玻璃體手術(shù)對(duì)X-性連鎖視網(wǎng)膜劈裂、視盤(pán)小凹、高度近視等疾病導(dǎo)致的黃斑劈裂治療有效，有學(xué)者通過(guò)玻璃體切除，術(shù)中撕除黃斑區(qū)內(nèi)界膜及填充氣體治療SNIFR[14]，發(fā)現(xiàn)大部分患者黃斑劈裂好轉(zhuǎn)，視力提高，但有出現(xiàn)黃斑裂孔風(fēng)險(xiǎn)。Haruta等[15]對(duì)6例SNIFR患者進(jìn)行玻璃體手術(shù)治療，平均黃斑厚度從術(shù)前679.5±293.5μm降至術(shù)后273.0±68.9μm，平均視力從術(shù)前20/52提高至術(shù)后20/31，其中1例患者視網(wǎng)膜劈裂消失，另外5例患者視網(wǎng)膜劈裂程度明顯好轉(zhuǎn)，其中1例出現(xiàn)黃斑板層裂孔。

綜合上述，結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道，SNIFR診斷要點(diǎn)：(1)眼底黃斑區(qū)呈星狀外觀(guān)，在紅外線(xiàn)眼底成像上更明顯；(2)OCT顯示黃斑區(qū)外叢狀層劈裂，可合并內(nèi)層視網(wǎng)膜劈裂，OCTA劈裂層血流信號(hào)極少；(3)FFA檢查黃斑區(qū)無(wú)熒光滲漏；(4)單眼發(fā)病多見(jiàn)，少數(shù)為雙眼發(fā)病，女性發(fā)病多見(jiàn)，少數(shù)為男性；(5)無(wú)家族史，或基因異常；(6)需排除其他疾病導(dǎo)致黃斑劈裂：1)根據(jù)遺傳學(xué)特征或RS基因檢測(cè)排除X-性連鎖視網(wǎng)膜劈裂；2)根據(jù)眼部其他表現(xiàn)及遺傳學(xué)特征排除NR2E3基因等其他基因異常導(dǎo)致黃斑劈裂；3)排除其他疾病如視盤(pán)小凹、高度近視、青光眼、黃斑前膜、玻璃體黃斑牽引綜合征、增殖性視網(wǎng)膜病變，煙酸和紫杉烷類(lèi)藥物性導(dǎo)致繼發(fā)性黃斑劈裂。目前SNIFR無(wú)明確治療方案，碳酸酐酶抑制劑或玻璃體手術(shù)可能提高患者視力，減輕視網(wǎng)膜劈裂程度。