付艷偉， 王寶仁， 陳春有， 楊玉和， 陳 偉

膽囊結石為肝膽外科常見病，其中10%～20%的患者合并膽總管結石[1]。目前，膽囊結石與膽總管結石的微創(chuàng)治療技術主要是腹腔鏡膽總管探查加腹腔鏡膽囊切除術（LCBDE+LC）或內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術加腹腔鏡膽囊切除術（ERCP+LC）[2-3]。目前腹腔鏡手術的首選方式是術前ERCP+LC，但值得注意的是，ERCP可能導致Oddi括約肌的破壞，十二指腸液反流等并發(fā)癥，這些并發(fā)癥反復發(fā)作會引起膽管炎、膽道惡性腫瘤等惡性疾病[4-5]。另外一些研究表明，LCBDE+LC具有保留Oddi括約肌功能、降低整體住院時間和成本等優(yōu)點[6]。盡管LCBDE+LC似乎是治療膽囊結石合并膽總管結石的良好選擇，但該手術方式的學習周期較長，要掌握體內(nèi)縫合和打結以及膽道鏡檢查，需要外科大夫提高手術技能。因此，對于治療膽囊結石合并膽總管結石的最佳策略存在爭議。本文通過Meta分析方法對LCBDE+LC與ERCP+LC治療膽囊結石合并膽總管結石患者的療效和安全性進行客觀分析。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane library和 CNKI數(shù) 據(jù)庫中有關腹腔鏡膽總管探查與內(nèi)鏡逆行胰膽管造影聯(lián)合腹腔鏡膽囊切除術治療膽囊結石合并膽總管結石的臨床對照研究。檢索時間限定為1999年1月—2019年3月。采用主題詞與自由詞結合檢索，檢索語種為英文和中文，英文檢索詞為：[“gallstones” or “cholecystolithiasis”] and[“choledocho lithiasis” or “l(fā)aparoscopic common bile duct exploration” or “endoscopic retrograde cholangiopancreatography” and “l(fā)aparoscopic cholecystectomy”]。中文檢索詞為：[“膽結石”或“膽囊結石”]和[“腹腔鏡膽總管探查術”或“內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術”]。由兩位研究者獨立進行檢索，計算機與手工結合檢索，并核對結果，以防漏檢。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 （1）研究類型和干預措施。臨床比較LCBDE+LC和術前ERCP+LC的隨機對照研究，其年齡、性別、國籍不限；（2）病理學診斷結果為膽囊結石合并膽總管結石，并明確說明相應的適應證；包括至少20例接受LCBDE+LC或術前ERCP+LC治療的患者，以限制分析的不穩(wěn)定性；（3）結局指標，主要指標包括：膽總管結石清除率、術后膽漏發(fā)病率、術后胰腺炎發(fā)病率、術后總體發(fā)病率，次要指標為住院時間。

1.2.2 排除標準 （1）非隨機對照試驗、回顧性研究、評論文章、病例報告、摘要、會議文章、社論、非人類研究、非英語或中文研究；（2）相同數(shù)據(jù)重復發(fā)表的文獻；（3）結局指標數(shù)據(jù)不完整的文獻；（4）報告除純腹腔鏡方法以外的主要肝切除術的微創(chuàng)技術（如手助、混合技術、腹腔鏡輔助、單點切口、機器人和供體肝切除術）。所選研究的原始數(shù)據(jù)集中收集、檢查、重新分析和組合。

1.3 文獻評估及資料提取 文獻評估及資料提取由2名研究員通過獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如果遇到分歧，通過討論解決或與第三方討論解決。資料提取內(nèi)容主要包括（1）一般資料：患者年齡、人數(shù)、性別；（2）研究特征：文獻的發(fā)表時間、作者、入組病例數(shù)量和研究時間等；（3）研究指標：膽總管結石清除率、術后膽漏發(fā)生率、術后胰腺炎發(fā)生率。

1.4 文獻質量評價 按照Cochrane 5.0系統(tǒng)評價手冊中的Cochrane風險偏倚評估工具，采用觀察性研究的專用質量評價工具紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）進行文獻質量評價。根據(jù)NOS量表，從3個方面對每項研究進行評估：研究人群選擇、組間可比性和暴露因素的測量，每個條目可以給予1分；可比性方面，最多可以給予2分。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)專用軟件Review Manager 5.3統(tǒng)計學分析軟件進行計算，計量資料采用均數(shù)差（MD）為效應分析統(tǒng)計量，計數(shù)資料采用比值比（OR）為效應分析統(tǒng)計量，各效應量均給出其點估計值和95%CI。各研究間的異質性通過異質性指數(shù)I2評估，一般認為I2≤50%時不存在明顯的異質性差異，采用固定效應模型；I2＞50%存在異質性差異，采用隨機效應模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻及質量評估

2.1.1 納入文獻情況 根據(jù)檢索策略初步檢索出可能相關文獻256篇，首先排除重復文獻102篇，32篇僅有摘要，23篇動物實驗，10篇案例報告，10篇評論，1篇簡短調(diào)查，再閱讀文章內(nèi)容及摘要排除不相關文獻70篇，共248篇被排除在外，最終納入1999年至2019年期間發(fā)表的8篇文獻，見圖1，納入研究的基本特征見表1。共納入861例患者，其中LCBDE+LC組433例，術前ERCP+LC組428例。

圖1 文獻篩選流程圖

2.1.2 納入研究的質量評價 對于偏倚風險的評估，通過NOS量表進行評估，從3個方面對每項研究進行評估：研究人群選擇、組間可比性、暴露因素（或結果）的測量。其中對于研究人群選擇和暴露因素（或結果）的測量，每個條目可以給予1分；可比性方面，最多可以給予2分。所有納入研究患者的基本特征，見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 Meta分析結果

2.2.1 膽總管結石清除率 8項研究報道了膽總管結石清除率，包括861例患者，其中LCBDE+LC組433例，術前ERCP+LC組428例，各項研究結果間無異質性（I2=0%，P=0.75），采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，LCBDE+LC組的膽總管結石清除率高于術前ERCP+LC組，差異有統(tǒng)計學意義（OR=1.83，95%CI：1.15～2.91，Z=2.55，P＜0.05），見圖 2。

圖2 膽總管結石清除率的Meta分析結果

2.2.2 術后膽漏發(fā)生率 7項研究報道了術后膽漏發(fā)生率，包括771例患者，其中LCBDE+LC組388例，術前ERCP+LC組383例，各項研究結果間無異質性（I2=41%，P=0.12），采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示， LCBDE+LC組的術后膽漏率高于術前ERCP+LC組，差異有統(tǒng)計學意 義（OR=2.92，95%CI：1.39～6.15，Z=2.82，P＜0.05），見圖 3。

圖3 術后膽漏發(fā)生率的Meta分析結果

2.2.3 術后胰腺炎發(fā)生率 7項研究報道了術后胰腺炎發(fā)生率，包括771例患者，其中LCBDE+LC組388例，術前ERCP+LC組383例，各項研究結果間無異質性（I2=0%，P=1.00），采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，LCBDE+LC組術后胰腺炎發(fā)生率低于術前ERCP+LC組，差異有統(tǒng)計學意義（OR=0.18，95%CI：0.06～0.50，Z=3.27，P＜0.05），見圖 4。

圖4 術后胰腺炎發(fā)生率的Meta分析結果

2.3 偏倚風險評估 通過漏斗圖觀察納入5項結果的偏倚風險，3組圖像左右基本對稱。8篇病例的NOS評分在6～9分之間，表明Meta分析結果具有良好的真實性，故所得結論相對可靠。見圖5。

圖5 納入研究報告的每個結果的漏斗圖

3 討論

伴有膽總管結石的膽囊結石是臨床常見的疾病之一，目前在全球大多數(shù)醫(yī)院中，術前ERCP+LC是治療膽囊結石合并膽總管結石的首選方式[15-16]。隨著腹腔鏡設備和技術的發(fā)展，LCBDE+LC已成為經(jīng)驗豐富的腹腔鏡外科醫(yī)生優(yōu)先選擇的手術方式[17-18]。本Meta分析通過對膽總管結石清除率、術后膽漏發(fā)生率、術后胰腺炎發(fā)生率分別進行分析，結果表明，與LCBDE+LC組相比，術前ERCP+LC組有較低的術后膽漏發(fā)生率、膽總管結石清除率。但術前ERCP+LC的胰腺炎發(fā)生率增加，以上結果與以往研究結果一致[2]。

對膽總管結石與膽結石治療評估的一個重要指標就是膽總管結石清除率[19]，在本研究中，LCBDE+LC組和術前ERCP+LC組的膽總管結石清除率分別為91.92%和86.68%，與以往研究結果一致[2,20]。然而，以往研究表明，術前ERCP+LC組比LCBDE+LC組總膽管結石清除率高[21-22]；另外，還有研究表明術前ERCP+LC組與LCBDE+LC組的膽總管結石清除率相同[11,13]。筆者認為出現(xiàn)這些差異的可能原因是，首先研究時期，本項Meta分析研究時間跨度較大，從1999—2019年，20多年的時間，同時隨著手術經(jīng)驗的增加和腹腔鏡設備的改進，新的手術方法越發(fā)成熟與穩(wěn)定，可以顯著提高膽總管結石清除率。此外，本研究的另一個優(yōu)勢是納入的文獻大部分是隨機對照試驗研究，結果更有說服力。

本研究表明，與LCBED+LC相比，術前ERCP+LC術后胰腺炎發(fā)生率較高，術前ERCP+LC組膽漏的發(fā)生率較低。盡管LCBED+LC組的膽漏病例數(shù)要高得多，但在大多數(shù)患者中是短暫的，并且不需要進一步的干預。筆者認為術前ERCP可用于治療嚴重膽管炎、嚴重膽源性胰腺炎和可能持續(xù)性阻塞性黃疸。對于單純膽囊結石合并膽總管結石的患者，可以使用LCBDE+LC術。尤其是在結石直徑或數(shù)量大的情況下，術前ERCP+LC并不總是可行的。本Meta分析中包括的研究包括T管引流和一期縫合，但這種異質性的存在可能會對結果產(chǎn)生影響。因此，筆者認為未來有必要對術后胰腺炎和膽漏進行更詳細和更高質量的研究，才能更好地對兩者之間的效果與安全性進行分析。

綜上所述，LCBDE+LC與術前ERCP+LC治療膽囊結石合并膽總管結石均可有效清除結石，但LCBDE+LC的清除率更高，術后胰腺炎發(fā)病率低，治療膽囊結石合并膽總管結石有一定優(yōu)勢。雖然本項研究包括最新的隨機對照試驗，但仍有一些局限性。首先，納入研究的質量是不同的，有些研究沒有明確解釋隨機對照產(chǎn)生的方法。其次，在所納入的研究中，膽總管結石的數(shù)量、大小，ERCP和LC之間時間間隔的差異可能也會影響結果。再有，對這兩種治療的長期影響仍然缺乏足夠的研究。